PT86281B

PT86281B - Processo para a preparacao de derivados de acidos aminocarboxilicos biciclicos e dos respectivos intermediarios

Info

Publication number: PT86281B
Application number: PT86281A
Authority: PT
Inventors: Yolande Herve; Josiane Thierry; Pierre Potier; Derek Barton
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-12-04
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1990-11-07
Also published as: AR243882A1; FI875319A7; EP0270982B1; DE3789609D1; KR880007518A; CA1317960C; US4868307A; AU7621091A; IE873288L; NO875051D0; IL84678A0; NO170933B; DK635887A; ZA879079B; TNSN87135A1; EP0270982A3; AU641498B2; NO875051L; NO170933C; NZ222771A

Description

Os acilderivados do ácido octahidreindole-2-carboxílico, do ácido octahidrociclopenta [_ \ij pirrolo-2-car boxílico eu do ácido decahidrociclohepta ^~b7pirrolo-2-carboxili ce são conhecidos, por exemplos da EP-A-79O22, ΕΡ-Α-5θθΟθ» EP-A-84164, EP-A-111873, EP-A-37231, patente US-435O7O4 ou patente US- 4 587 258. Muitos destes compostos apresentam uma notável actividade biológiea. São, por exemplo, poderosos inibidores da enzima conversora da angiotensina ou distinguem-se por um elevado efeito nootrópico.

Os compostos de fórmula IV

(IV) «

em que _f λ significa hidrogénio ou um grupo acilo e

R significa hidrogénio, um grupo éster ou um outro grupo protector de carboxilo, desempenham um papel chave na síntese dos derivados acilados aci ma mencionados.

έ muitas vezes vantajoso, que o átomo de car bono C-2 na posição 2 do sistema de anéis bicíclico destes compostos, possua uma determinada configuração absoluta, de preferência a configuração S. Por isso, na sua síntese, parte-se de preferência de produtos intermediários de fórmula IV, que já possuem esta configuração desejada em C-2.

Nos processos de preparação de compostos de fórmula IV já conhecidos era imprescindível uma separação do raeemato, no caso de se querer obter compostos com uma determinada configuração em C-2,

Descobriu-se então que os derivados de ácidos tiohidroxâmicos, em especial os derivados N-hidro-2-tiopiridona dos ácidos asparagínicos adequadamente substituídos e de configuração desejada, se podem transformar nos compostos opticamente puros de fórmula IV, com a configuração desejada em C-2, por meio de ciclização seguida da remoção de um grupo 2-tioxo-2H-/”17-piridilo, sem que seja necessário em qualquer dos passos deste novo processo proceder a uma separação racémica. Os compostos de fórmula I,

R

• são produtos intermediários importantes deste processo.

= 2 *

A invenção refere-se por isso a compostos de fórmula I, na qual n « 1, 2 ou 3,

R significa acilo-(C^-C^₂) e

átomos de hidrogénio nos átomo de carbono testa de ponte 3a e (5+h)a possuem de preferência a configuração cis.

átomo de carbono na posição 2 do sistema de anéis bicíclico pode possuir quer a configuração R quer a configuração S; preferindo-se a configuração S.

Rede preferência alcanoile-(C^-C^), aril— íf!- — Ci 1-a! ínnn-i 1 a—ÍC! —Π. arní 1 A— (Π alCOXÍCarbonílo-

eanoilo-ÍC^-C^), como acetilo ou propionilo, ou benzoilo ou ben· zoilo substituído.

Além disso o grupo R pode ser, caso não esteja ainda contemplado pelas definições anteriores, um grupo ami no-protector usual em química de peptídeos, do tipo uretano (vide por exemplo Hubbuch, Kontakte Merck 3/79« 14-22), Grupos protectores do tipo uretano são por exemplo Pyoc, Fmoc, Toboc, Z, ) Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Haln), Dobz, Iboc, Adpoc, Mboc e 1,4-dimetilpiridiloxicarbonilo.

R·^ é de preferência alquilo-(c^-C^), como

> 1

Além disso, o grupo R pode ser, caso não esteja ainda contemplado pelas definições anteriores, um grupo protector de carboxilo usual na química de pepíteos (vide por exemplo o artigo de Hubbuch anteriormente mencionado), grupos protectores de carboxilo, por exemplo os grupos alquilo ou benzilo já mencionados. São ainda apropriados grupos benzilo modificados, como p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, p-bromobenzilo, p-clorobenzilo e grupos como 4—picolilo ou benzoilmetilo* Por = 3 = alquilo entende-se, no que se referiu atrás e no que se referirá a seguir, grupos alquilo lineares ou ramificados. 0 mesmo se aplica aos grupos deles derivados como por exemplo alcanoilo ou arilalquilo. Um grupo alquilo de cadeia pequena tem, de preferência, até 6 átomos de carbono. Arilo-CCg-C.^) é por exemplo, fenilo ou naftilo; de preferência fenilo. 0 mesmo se aplica para os grupos deles derivados, como por exemplo aroilo e arilalquilo .

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, que se caracteriza por se descarboxilar por via radicolar um composto de fórmula II

(II) na qual, n, R e r! se definem como anteriormente.

A descarboxilação radicolar pode efectuar-se por exemplo por aquecimento a ^0-190°C, de preferência a 8O-13O°C, num solvente apropriado ou ainda sem solvente, conforme o caso na presença de um iniciador de radicais. Como solventes referem-se em particular solventes apróticos como benzeno, tolueno ou xileno. Iniciadores apropriados são por exemplo peróxidos orgânicos como peróxido de ter-butilo. azoacetonitrilo substituído·

Além disso, a descqrboxilação radicolar pode efectuar-se por via fotolítica ou radiolítica num solvente aprótico dipolar apropriado, entre -20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência entre 10 e 50°C. Prefere-se a descarboxilação fotolítica. Solventes apróticos dipolares apropriados são, por exemplo, éteres como éter dietílico, tetra hidrofurano e dioxano.

partir de brometos de cicloalcenile

Preparam-se os compostos de fórmula II, a de fórmula V,

(V) na qual é igual a 1,2 ou 3

Estes fazem-se reagir com derivados fórmula VI, do ácido asparagínico de (VI) na qual r! se define como anteriormente, de lo-fC^-Cg) como ter-butilo e que, de preferência, possuem figuração-L, na presença de uma base como KgCO^, num solvente lar como acetonitrilo, entre 0°C e a temperatura mistura reaccional, de preferência à temperatura obter compostos de fórmula VII, em que n e R anteriormente.

preferência significa alquia conse mo aprótico de ebulição da ambiente, para se definem codipo-

(VII)

Procede-se à acilação destes, para se obter compostos de fórmula VIII (VIII)

	CO₂Bzl
	θ^Η2
	\ ’ 1 N-CH-C0₂R

em que n, R e R^ se definem como anteriormente. É conveniente efectuar a acilação, de preferência na presença de uma base, num solvente aprótico dipolar como acetona, entre -20°C e o ponto de ebu liçSo da mistura reaccional, de preferência à temperatura ambiente. Como agentes de acilação referem-se por exemplo os clor£ tos de fórmula RC1 ou os anidridos de fórmula RgO. Bases apropriadas são aminas terciárias como trietilamina e bases inorgânicas como KgCO^.

A saponificação do diéster VII com bases, de preferência com NaOH em DMF, à temperatura ambiente, leva à formação do composto de fórmula IX

na qual n, R e r! se definem como anteriormente.

Estes podem ser activados a -30 a 0°C, num solvente aprótico dipolar como tetrahidrofurano, por adição de um éster alquilico de cadeia curta do ácido clorofórmico, de preferência de ester isobutílico do ácido clorofórmico e de uma base como N-metilmorfolina, formando-se compostos intermediários de fórmula IX = 6 -

na qual n, R e R¹ possuem os significados acima mencionados.

Mantendo a temperatura constante, adiciona -se então o sal alcalino, de preferência o sal de sódio, de áci dos tiohidroxamicos, de preferência da N-hidroxi-2H-piridina-2-tiona, formando-se o composto de fórmula II.

Para além da N-hidroxi-2H-piridina-2-tiona

OH

São, por exemplo, ainda apropriados, os ácidos tiohidroxâmicos seguintes:

= 7 =

fórmula III

(m) na qual n, R e R se definem como anteriormente e

R^ representa em especial 2-tioxo-2H-^~17piridilo ou alcooxicarbonile-(C₂-C₆), que são produtos intermediários do processo acima referido.

A invenção refere-se além disso à utilização de compostos de fórmula I num processo para a preparação de um composto de fórmula IV, na qual

R^J significa hidrogénio ou se define como R e z 1

R significa hidrogénio ou se define como R , tratando-se um composto de fórmula I com níquel-Raney num solven te apropriado, de preferência um álcool de eadeia pequena, água ou dioxano, em que se procede em seguida à substituição por hi3 4 drogénio, conforme o caso, de um ou dois dos grupos R e/ou R , que não signifiquem hidrogénio, por meio de ácidos ou bases e/ou por via hidrogenolítica e em que se transforma, conforme o caso, um composto de fórmula TV por esterificação ou transesterificação num éster de fórmula IV, em que R^ se define como R. Os subs tituinies bromo em R = aroilo são substituídos por hidrogénio, nesse caso. Por um álcool de cadeia pequena entendem-se álcoois alifáticos com 1 a 4 átomos de carbono, preferindo-se o etanol. A reacção efectua-se de preferência entre -20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, em particular entre 10 e 4O⁰C* Para além do níquel Raney podem também empregar-se agentes de dessulforização, como por exemplo boreto de níquel.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilus trar a invenção sem contudo a limitarem.

Exemplo 1

Éster ( &-benzílico) - -ter-butílico do ácido N-(2-ciclohexene

-l-il)-L-asparagínico

Num balão de 250 ml com 4,324 g (15,5 mMol) de éster (-benzílico)- <X -ter-butílico do ácido L-aspara gínico e 6,417 g (46,5 mMol) de carbonato de potássio em 65 ml de acetonitrilo anidro, coloca-se uma solução de 3,22 g (20 mMol) de 3-bromociclohexeno em 20 ml de acetonitrilo. Agita-se vigorosamente a mistura, á temperatura ambiente, durante 48 horas. Filtra-se o KgCO^ e lava-se abundantemente com acetonitrilo. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se a gel (eluente: éter dietílico (hexano 1:1).

sílica amina sobre

Rendimento:

5,02 g (89$ do teórico) de um óleo levemente amarelado

R.T.

Z*7_d * + 5,1° (c*»l, metanol)

IV« 3320 j 1735? 15001 1455 cm' ¹H-NMR: ^/ppnj/»

1,49 (9H, S, OtBu): 1,24 - 2,12 (7H, m, -(CH₂)₃- + NH)

3,12 (1H, m, -CH-NH-); 2,63 (2H, d, J«6Hz, -CHg-COObzl)?

3,62 (1H, t, J»6Hz, -CH t); 5,09 (2H, s, -CH₂-Ph)j

5,6 (2H, m, -CH=CH-)j 7,28 (5H, s, Ph).

Análise elementar (C^H^NO^ í 359) 1

Calculado: % C 70,17 H 8,13 0 17,80

Encontrado: % C 69,99 H 7,99 0 17,86

Espectro de massa: m/Z: 360 (M⁺+l) 259 (M⁺-C00tBu).

(R.T. na rotação óptica significa ‘'Temperatura ambiente?') · = 9 ⁸

Exemplo 2 éster ( β-benzílico)-0(-ter-butílico do ácido N-acetil-N-(2-ciclohexeno-l-.il )-L-asparagínico

Dissolvem-se 1,1 g (3,06 mMol) da amina do exemplo 1 em 12 ml de acetona e adicionam-se 1,1 g (3,06 mMol) de carbonato de potássio. Acrescentam-se então 0,43 ml de clore to de acetilo (2 equivalentes) dissolvidos em 3 ml de éter e agita-se vigorosamente a mistura durante 2 dias, à temperatura ambiente. Filtra-se o carbonato, lava-se abundantemente com ace tona e evapora-se o solvente sob pressãe reduzida. Purifica-se a amina polar numa coluna de sílica gel (eluente: éter dietílico/hexano 1:1 e depois 2:1),

Rendimento: 1,19 g (97$ do teórico) de um óleo incolor.

R.T.

» -44,4° (c«l, metanol)

IV: 9« 1740? 1730? 1675? 1650? 1500 cm^-1 ¹H-NMR: S«

1,41 (9H, s, OtBu)? 1,85 (óH, m)

2,06 (3H, s, COCH₃); 3,62 (2H, m, -Cg₂-C00bzl)?

4,19 (1H, dd, J_x« 9Hz, J₂=3Hz, CH₂)

4,35 (1H, m, -CH-N)? 5,1 (2H, s, -CH₂-Ph)?

5,82 (2H, m, -CH^CH-)? 7,3 (5H, s, -Ph).

Análise elementar (Cg^H^O^N: 401)

Calculado : $ C 68,80 H 7,78 0 19,93 encontrado: $ C 68,71 H 7,®5 0 19,95 espectro de massa m/z « 4θ1 (M⁺)? 358 (M⁺ — COCHo)

Exemplo 3

Éster c( - ter-butílico do ácido N-acetil-N-(2-ciclohexeno-l-il)-L-asparagínico

Dissolvem-se 1,3 g (3,24 mMol) da DMF e saponifica-se com 2 ml (1,2 de hidróxido de sódio 2N, durante ambiente. Evapora-se o solvente e de água. Deve verificar-se se o valor de Lava-se a fase aquosa com éter para remover amida do equiva2 dias dissolve o álde pH orgâsobre exemplo 2, em 5 ml de lente) de uma solução e meio, à temperatura -se o resíduo em 2 ml pH é alcalino cool benzílico e acidifica-se com ácido cítrico a um valor de 4. Extrai-se então com acetato de etilo. Lava-se a fase nica com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca-se esta NagSOjp filtra-se e evapora-se num evaporador rotativo. 0 ácido assim obtido purifica-se numa coluna de sílica gel (40 g de Si0₂de 60-200jum; eluente CHgClg/metanol 9θί2).

910 mg (90$ do teórieo) de uma espuma.

Rendimento:

R.T

ζ^_«Λ =	-108,9°	(•=1,94; metanol)
IV _t		3350; 1740; 1700 cm*¹
	<TZppm7
1,42	(9H, s,	OtBu); 1,	,92 (6H, m);
2,12	(3H, »,	-COÇH₃);	3,56 (2H, m, -CH₂-)
4,16	(1H, dd	, J₁«s9Hz,	J₂-3Hz, -çh₂);
4,35	(1H, m,	-ÇH-N-);	5,51-5,86 (2H, m,

t espectro de massa m/z: 311 (M⁺); 212 (M⁺- COOtBu); 268 (M⁺ - 43) = 11 =

Exemplo 4

Éster ( 0 -benzilico)--ter-butíl ico do ácido N-(p-bromobenzoil)-N-(2-ciclohexeno-l-il)-L-asparagínico

Mistura-se uma suspensão de 3,86 g (28 mMol) de carbonato de potássio em 32 ml de acetona com 2,5 g (6,9 mMol) de éster (β -benzilico)- Ct -ter-butílico do ácido L-as; paragínico e adiciona-se uma solução de 2,26 g (10,3 mMol) de cloreto do ácido p-bromobenzóico em 10 ml de éter. Agita-se então vigorosamente a mistura reaccional durante 2 dias, à tempera tura ambiente, filtra-se o carbonato, lava-se abundantemente com acetona e evapora-se o solvente a pressão reduzida. Purifica-se o óleo residual numa coluna de sílica gel (eluente: éter dietíli co/hexano 1:3).

Rendimento: 3,046 g (81$ do teórico), p. de fusão 100-101°C (de éter dietílico/hexano).

R.T.

» -49,8° (ca 1,8; metanol)

IV (Nujol):^a 1730; 1635? 1590; 1420 cm”¹ ¹H-NMR (200 MHz): <f/~ppm7 -

1,45	(9H,	s,	OtBu); 1,32-2,15 (6H, m, -CH„-); 0 II
2,47	(1H,	dt	, J^Hz; J₂al2Hz; -CH,,-) ; -C-R
3,73	(1H,	m,	1H von, CH₂); 4,23 (2H, m, -CH-N-CH);
5,13	(2H,	m,	-CHg-Ph); 5,7 (2H, m, -CH=CH-);
7,28	(9H,	m,	Ar).

Análise elementar (C^H^NO^ ^Br * 542)

Calculado : $ C 61,99 H 5,94 N 2,59 0 14,74 encontrado : $ C 61,87 H 5,78 N 2,46 0 14,47 a 12 a

Exemplo 5

Éster d-ter-butílico do ácido N-(p-bromobenzoil)-N-(2-ciclohexeno-l-il)-L-asparagínico

Saponifica-se 1 g (1,8 mMol) da amida do exemplo 4, por adição de 2 ml (1,1 equivalente) de hidróxido de sódio IN, agita-se a mistura durante 1 dia, à temperatura ambiente, e evapora-se depois o dioxano. Lava-se a fase aquosa com éter, ajusta-se o valor de pH a 4 com ácido cítrico sólido e extrai-se depois com acetato de etilo.

ácido assim obtido purifica-se numa coluna de sílica gel (30 g de SiOg de 70-200 jimj eluente: CHgClg/ /metanol, 98j2).

Rendimento: 685 mg (84% do teórico) de uma espuma.

IV: 3450} 1730? 1680} 1585 cm¹ bi-NMR: <T/”ppm7 =

1.47 (9H, s, OtBu)} 1,3-2,62 (6H, m)}

3,65 (2H, m, -CH₂-C00H)} 4,22 (2H, m, -CH-N-CH-);

5,84 (2H, m, -CH=CH-); 7,16 (2H, d, J-8Hz)}

7.47 (2H, d, J=8Hz, Ar)} 8,1 (1H, s, -COOH).

A microanálise efectuou-se com o sal de di. ciclohexilamina, determinando-se também o ponto de fusão e o poder rotatório do mesmo.

Análise elementar: (C^H^N/O^ Br : 633)

Calculado : % C 62,55 H 7,79 N 4,42 0 12,62 encontrado : % C 62,32 H 7,68 N 4,25 0 12,47 „ ^R’^T· / ^e “9,1° (c-0,76} metanol)

p.f.: 156-157°C £^de acetato de etilo/éter de petróleo7« = 13 =

Exemplo 6 éster ter-butílico do ácido l-acetil-4-(2'-piridil)-mercaptoperhidroindolo-2-L-carboxílico

Mistura-se uma solução de 777 mg (2,5 mMoj( do ácido do exemplo 3 ^em 13 ml de THF, sob agitação em atmosfera de argon a -15°C, com 0,28 ml (2,5 mMol) de N-metilmorfolina e 0,36 ml (2,5 mMol) de éster isobutílico do ácido clorofórmico. Após de cinco minutos de tempo de activação adicionam-se 484 mg (1,3 equivalente) do sal de sódio de N-hidroxi-2H-piridino-2-tiona e agita-se a mistura durante 1,5 hora a -15°C, sob argon e ao abrigo da luz. Dilui-se então com 20 ml de THF e deixa-se em repouso durante 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o THF sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo sobre sílica gel (eluentex éter dietílico/hexano 2x1, 3x1 e 4x1; assim que o primeiro diastereómero estiver separado deve utilizar-se apenas éter dietílico como eluente).

Balançox	Diastereómero 1	263 mg
	Mistura dos diastereômeros 1 e 2	16o mg
	Diastereómero 2	151 mg

Rendimento total	574 mg (56^
	do tec
	rico)

t Bu diastereómero 1 (Py = 2’-piridilo; Ac = acetilo;

diastereómero 2 tBu - ter-nutilo) = 14 —

Separaram-se os 160 mg da mistura de diastereómeros anterior por meio de cromatografia em camada fina pre parativa (SiOgj eluente» éter dietílico/hexano 1:1), obtendo-se mais 17 mg do diastereómero 1 e 125 mg do diastereómero 2.

Diastereómero 1

R.T.

óleo levemente amarelado; / °C7j) - -67,9° (c=sO,6; Metanol)

IV: = 1740; 1720; 164o; 1585; 1560 cm¹ ¹H-NMR (200 MHz) » ó/”ppm7 1,53 (9H, s, OtBu); 2,18 (3H, s, -COCH₃);

1,43-2,35 (7H, m, -CHg-); 2,5 (1H, m, ou Hg,

2,72 (1H, m, Ηθ); 4,15 (1H, m, Η_β) ; 4,45 (1H, t, J=10Hz, H_p);

4,58 (1H, m, Hj; 7,23-7,93 (3H, m, -S-Py);

8,8 (1H, m, —S-Py) espectro de massa m/z » 376 (M⁺), 320 (M⁺- < ), 276 (M⁺-C00tBu)

265 (M⁺-S-Py)

Diastereómero 2»

P,F.: 163-165°C /de éter dietílico/hexano/;

R.T.

/-<7_d = +19,3° (c=0,7; Metanol)

¹H-NMR (400 MHz):	/ PPH17 =
1,5 (9H, _S	3, OtBu);	2,12	(3H,		-COCH^);
1,16-2,29	(7H, m);	2,39	(1H,	m,	Ηβ ou Hg),
2,63 (1H,	m, H_c);	3,97	(1H,	m,	H_B)i
4,26 (1H,	t, J=»9H^z	, H_p); 4,36	(1H,	m,	^h _a);
6,88-7,58	(3H, m,	S-Py); 8,38	(1H,	m) ,	•

IV» 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm¹ = 15 =

espectro de massa:

m/z= 376 (M⁺), 320 (M⁺- < ), 276 (M*-C00tBu),

265 (M⁺-S-Py)

Exemplo 7

Éster ter-butílico do ácido l-(p-bromobenzoil)-4-./~(2‘-piridil)-mercapto7-perhidroindolo-2-L-carboxílico

Partindo de 600 mg (1,3 mMol) do ácido do exemplo 5, preparou-se o composto do título de modo análogo ao do exemplo 6.

A separação por cromatografia em coluna (SiOg, eluente: éter dietílico/hexano 1:2, depoès 1:1) levou a uma separação dos diastereómeros.

Balanço: Diastereómero 1’

205 mg

Mistura dos diastereómeros 1* e 2’ 135 mg

Diastereómero 2*

Rendimento total

125 mg

465 mg (69% do teórico)

Py - S diastereómero 1* diastereómero 2* = 16 =

Diastereómero 1*:

P.f.: 164-165°C /de etanol/;

Z«7_D- -170,0° (c»l,09j metanol)

IV: « 1740j 1640; 1600; 1580; 1560; 1450 cm”¹ ^XH-NMR (200 MHz): ó/”ppm7 ®

1.48 (9H, m); 1,1-2,33 (7«, m, -CH,,);

2.48 (2H, m, Ηθ + Η_β ou (Hg)); 3,76 (1H, m, Hg);

4,31 (1H, m, Hp)); 4,45 (1H, m, Hj);

6,86-7,68 (8H, Ar); 8,36 (1H, m).

Análise elementar (^£5^Β29^2θ3 ®^r * 517)

Calculado : $ C 58,01 H 5,64 N 5,44 0 9,27 encontrado : $ C 57,88 H 5,48 N 5,49 09,08 diastereómero 2»;

R.T.

espuma; ^e +63,9 (c=O,8; metanol) ¹H-NMR (400 MHz): £/”ppm7 »

1,44 (9H, s, -OtBu); 0,8-1,91 (6H, m, -.(CHg)^-);

2,09 (1H, dd, J_EA=0, J_ed=13Hz, J_ec=7Hz, Hg);

2,36 (1H, dt, J_de=J_dc=13Hz, J_da=10Hz, HD);

2,83 (1H, m, Ηθ); 4,03 (1H, m, Hg);

4,27 (1H, m, Hp); 4,6 (1H, d, J^-lOHz, Hj;

6,90-7,68 (7H, m); 8,32 (1H, m).

espectro de massa:

m/z: 515, 517, 518 (M⁺), 461 (M⁺- < )

317 (M⁺-C00tBu), 4θ6 (M⁺-S-Py).

Exemplo 8

Éster ter-butílico do ácido cis_t exo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Dissolvem-se 150 mg (0,29 mMol) do diastereómero 1’ do exemplo 7 em 2 ml de etanol absoluto e reduz-se à temperatura ambiente, durante a noite, com níquel-Raney Prolabo, 50$ em água). Filtra-se em seguida, lava-se abundantemente o catalisador com uma mistura de etanol-água e evapora-se o solvente num evaporador rotativo.

Rendimento: 100 mg de produto bruto

Exemplo 9 ácido cis, exo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Hidrolisa-se o produto bruto do exemplo 8 numa mistura de 0,2 ml do ácido trifluoroacético e 0,2 ml de CHgClg, durante uma hora à temperatura ambiente. Concentra-se em seguida e lava-se o resíduo oleoso (87 mg) com pentano.

Exemplo 10

Éster etílico do ácido cis, exo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Dissolve-se o ácido do exemplo 9 em 1,'2 ml de DMF e neutraliza-se com 52 mg (0,6 mMol) de NaHCO^. Adiciona-se então uma solução de 0,1 ml (1,25 mMol) de brometo de etilo em 1,2 ml de DMF e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Evapora-se a DMF sob pressão reduzida e toma-se o resíduo em 1,5 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10$. Extrai-se o composto do título com acetato de etilo e purifica-se depois por cromatografia (placa preparativa, SiOgj eluente: éter dietílico/hexano 1:1).

Rendimento: 57 mg (65$ do teórico) de um óleo incolorj

ZV_D- -41,1° (cssO,48, metanol).

• 18 =

IV: >/= 1750} 1640? 1600} 1570 cm^{* 1} ¹H-NMR (400 MHz): ^/“ppm/ -

1.30 (3H, m, -C0-CH₂-ÇH₃); 0,85-1,94 (8H, m, -(CH₂)₄);

2,07 (1H, dt, J_ed=J_ec=13Hz, J_ea=8Hz, Hg)}

2,23 (1H, m, Hjj) } 2,38 (1H, m, H_c)}

3,57 (1H, m, H_b)} 4,24 (2H, m, -CO-CH₂-CH₃)}

4,62 (1H, dd, σ^βΗζ, J^ÓHz, H_a) }

7.31 (2,5H, Ar)} 5,87 (2,5 H, Ar).

meração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros 1’ e 2_»7 espectro de massa:

m/z » 301 (M⁺), 237 (M⁺-C00Et), I96 (M⁺-CO-Ph).

Exemplo 11

Éster etílico do ácido cis. endo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Procede-se como anteriormente se indicou nos exemplos 8 a 10 utilizando 120 mg (o,23 mMol) do diastereóme^ ro 2* do exemplo 7.

Rendimento: 46 mg (66% do teórico) de cristais brancos}

P.f.: 111-112° C £à.e éter dietílico/pentano/} « -91,9° (c=O,47; metanol)

IV: >)= 1750} 1640} 1600} 1570 cm¹.

¹H-NMR (400 MHz): <TZ”ppm7 1,3 (3H, t, J=7Hz, CH₃-)} 0,83-1,78 (8H, m, -(CH₂-)₄)}

1,87 (1H, dd, J_EA=0, J_EB=13Hz, Jg_C=6,5Hz, Hg)·,

2,23 (1H, dt, J_da=10Hz, J_de=J_dc=13Hz, H_d)}

2,67 (1H, m, Ηθ)} 3,26 (1H, m, Hg)}

4,22 (2H, q, Js7Hz, -CH₂-CH₃)} • 4,69 (1H, d, J^lOHz, H_a)}

- 7,37 (2,5H, m, Ar)} 7,48 (2,5H, m, Ar).

/Numeração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros 1* e 2J7 espectro de massa:

m/z » 301 (M⁺), 237 (M⁺-COOEt),

196 (M⁺-C0Ph).

Exemplo 12

Éster ter-butílico do ácido cis. eox-N-acetilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Dissolvem-se 150 mg (0,4 mMol) do diastereó mero 1 do exemplo 6 em 3 ml de etanol e reduz-se com nxquel-Raney, durante a noite, com agitação à temperatura ambiente. Remove-se o níquel por filtração, lava-se com uma mistura de água-etanol e concentra-se em vácuo.

Rendimento bruto: 130 mg

Exemplo 13

Cloridrato do ácido cis, exo-perhidroindolo-2-L-carboxílico

Aquece-se a refluxo o produto bruto do exem pio 12 com 4 ml de ácido clorídrico 6N, durante uma hora. Após concentrar em vácuo obtém-se o cloridrato na forma de um óleo.

Exemplo 14

Cloridrato do éster etílico do ácido cis. eox-perhxdroindolo-2-L-carboxílico

Numa solução do cloridrato do exemplo 13 em 3 ml de etanolaabsoluto faz-se passar uma corrente de cloreto de hidrogénio, durante 5 minutos à temperatura ambiente e a 0°C durante 10 minutos. Após evaporar o etanol obtém-se como resíduo o cloridrato do éster etílico (100 mg).

= 20 =

Exemplo 15

Éster etílico do ácido cis. exo-N-(p-bromobenzoil)-perhidroindo- ^{* **·} lo-2-L-carboxílico

Dissolve-se o cloridrato de éster do exemplo 14 numa mistura de 3 ml de THF e 1 ml de CHgClg e adiciona-se, a 0°C, 0,07 ml (θ,5 mMol) de trietilamina. Adiciona-se então sucessivamente, a 0°C, 151 mg (0,75 mMol) de ácido p-bromobenzóico, 115 mg (0,75 mMol) de hidroxibenzotriazole e 155 mg (O,75 mMol) de diciclohexilcarbodiimida e agita-se vigorosamente a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Remove-se a diciclohexilureia por filtração, lava-se com THF e evapora-se o solvente.

Dissolve-se o resíduo em 5 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de NaHCO^ 0,1 N, água, uma solução de ácido clorídrico 0,5 N, de novo com água e uma solução aquosa concentrada de NaCl,

Seca-se então com NagSO^, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 derivado assim obtido purifica-se então por cromatografia em camada fina preparativa (Si0₂; eluente: éter dietílico/hexano 1:1)>

Rendimento: 62 mg (41$ do teórico) de um óleo incolor;

**· · ·*. · ⁼ “39,1° (c»0,6; etanol).

IV: V- 1745? 1635? 1595? 1^90 cm¹.

^XH-NMR (200 MHz): <T/~ppm7

1,3 (3H, m, CH₃)j 0,83-1,95 (8H, m, -(CH,,)^-);

2,17 (1H, ^m, Hg) ; 2,37 (1H, Jgg=Jg_A=8Hz, Jjj^elóHz, H^)

2,71 (1H, m, H_c)j 3,6 (1H, m, Hg);

4,27 (2H, m, -COOCH₂-CH₃); 4,67 (1H, m, H_A) ;

7,37 (2H, d, J»9Hz); 7,6 (2H, d, J=9Hz).

^Numeração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros 1 e 2 J espectro de massa:

m/z= 320 (M⁺), 307 (M⁺-C00Et), 196 (M⁺-C0Ar).

= 21 =

Exemplo 16 éster etílico do ácido eis, endo-N-(p-bromobenzoil)-perhidroindolo-2-L-carboxílico

A partir de 120 mg (0,32 mMol) do diastereómero 2 do exemplo 6, de modo análogo ao dos exemplos 12 a 15 obtiveram-se 55 mg (45$ do teórico) do composto do título, na forma de um óleo.

R T ® “54,4° (c=l,l; etanol).

IV: 17^5? 1635J 1595: 1495 cm’¹.

¹H-NMR (200 MHz): /ppm?

1,32 (3H, t, J=7Hz, -Ch₃); 0,83-1,8 (8H, m, -(CHg)^-):

1,88 (1H, dd, J_ed«13Hz, J_ec=6,5Hz, ;

2,37 (ÍH, dt, J_DjB«J_DC«13Hzj J_DA=9Hz, l·^); 2,6 (1H, m, Ηθρ

3,87 (1H, ddd (J_bh1=16Hz, J_bh2«1O,5Hz, J^wSHzjHg) j

4,2 (2H, q, J*7Hz, -0-CH₂-CH₃);

4,68 (ÍH, d, J=9Hz, H_a)j 7,38 (2H, d, J=9Hz);

7,55 (2H, d, J=9Hz).

/Numeração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros e /7 espectro de massa:

m/z= 380 (M⁺), 307 (M⁺-COOEt), 196 (M⁺-C0Ar).

Exemplo 17 éster ter-butílico do ácido eis. exo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Obtém-se o composto do título a partir do diastereómero 1* do exemplo 7, por tratamento com níquel-Raney em etanol. A purificação efectua-se por cromatografia em camada fina preparativa (SiO₂J eluentes éter dietílico/hexano 1:1).

P.f.: 114-115° C /_ de etanol/;

- -7 ^R*^T· o /et_/g = -44,2 (c=0,9; metanol).

IV: v « 1740 j 164o·, 16oo·, 1420 cm^{* 1} ¹H-NMR (200MHz): <f/”ppm7 =

1,58 (9H, m, OtBu); 0,96-1,96 (8H, m, -(CHg-)^)»

2,18 (2H, m, H_d, Hgh 2,43 (1H, m, Ηθ) ;

3,73 (1H, m, H_g); 4,7 (1H, m, Hj ;

7,7 (5H, m, Ar).

| / Numeração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros

1. e 2^7 espectro de massa m/z « 329 (M⁺), 229 (M⁺-C00tBu), 224 (M⁺-CO-Ph).

Exemplo 18

Éster ter-butílico do ácido cis. endo-N-benzoilperhidroindolo-2-L-carboxílico

Obtém-se o composto do título a partir do diastereómero 2* do exemplo 7, P^or tratamento com níquel-Raney em etanol. A purificação efectua-se por cromatografia em camada fina preparativa (Si0₂; eluente: éter dietílico/hexano 1:1).

P.f.: 111-112° C £~de etanol/;

R.T.

Zc7_d β -.96,6⁰ (c=l,05; metanol).

IV: 9* 1740; 1640; 1600; 1420 cm¹.

¹H-NMR (400 MHz): ^/ppm/ =

1,5 (9H, s, OtBu); 0,82-1,7 (8H, m, -(CH₂)₄;

1,84 (1H, dd, J_EA=0, J_ed=13Hz, J_ec=;6,5Hz, ^) ;

2,31 (1H, dt, J_DÀ=10Hz, J_de=J_dc=13Hz, H_d);

2,67 (1H, m, H_c); 3,86 (1H, m, Hg);

. 4,56 (1H, d, JsslOHz, H_a); 7,42 (5H, m, Ar).

= 23 « / Numeração dos átomos de hidrogénio como nos diastereómeros 1’ e 22.7

Calculado % C 72,91 H 8,26 encontrado : % C 72,83 H 8,38 0 14,81

Claims

Processo para a preparação de um composto de fórmula I (1) na qual

3,

R significa R¹ acilo-ÍC^C^) e significa alquilo-(C^-Cg), cicloalquilo-(C^-C^), arilalquilo-(C -C^) ou um outro grupo protector de carboxilo, caracterizado por se descarboxilar por via radicolar um composto de fórmula II s 24 = (II) na qual n, R e R¹ se definem como anteriormente,

- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I na qual os átomos de hidrogénio ligados aos carbonos testa de ponte 3a e (5+n)a possuem a configuração cis.

- 3- -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto de fórmu la I na qual o átomo de carbono na posição 2 possui a configuração S.

- 4» -

Processo para a preparação de um composto de fórmula IV na qual

R^ significa hidrogénio ou se define como R na reivindicação 1 e

• R^ significa hidrogénio ou se define como R¹ na reivindicação 1,

- 25 = caracterizado por se tratar um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, com níquel-Raney num solvente apropriado, procedendo-se em seguida, conforme o caso, à substituição por hidrogénio de um ou dois dos grupos R^J e/ou R , que não significam hidrogénio, e por meio de ácidos e/ou bases e/ou por via hidrogenolítica, e procedendo-se conforme o caso, a transformação de um composto de fórmula IV, num ester de formula TV, em que R se define como R na reivindicação 1, por meio de esterificação ou de transesterificação.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 4 de Dezembro de 1Ç86, sob o n?. P 36 41 451.4.