NO170933B - Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling - Google Patents

Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO170933B
NO170933B NO875051A NO875051A NO170933B NO 170933 B NO170933 B NO 170933B NO 875051 A NO875051 A NO 875051A NO 875051 A NO875051 A NO 875051A NO 170933 B NO170933 B NO 170933B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mmol
acid
compound
diastereomer
Prior art date
Application number
NO875051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170933C (no
NO875051L (no
NO875051D0 (no
Inventor
Derek Barton
Pierre Potier
Yolande Herve
Josiane Thierry
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO875051D0 publication Critical patent/NO875051D0/no
Publication of NO875051L publication Critical patent/NO875051L/no
Publication of NO170933B publication Critical patent/NO170933B/no
Publication of NO170933C publication Critical patent/NO170933C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel. hvori n betyr 1-3, R betyr acyl og Bbetyr en forestr-ende gruppe eller en annen karboksylbeskyttelsesgruppe som fremgangsmåte og mellomprodukter til deres fremstilling og deres anvendelse.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører Mcykliske aminokarboksyl-syrer og fremgangsmåte for fremstilling derav.
Acylderivater av oktahydroindol-2-karboksylsyre, oktahydro-cyklopenta [b]pyrrol-2-karboksylsyre resp. decahydrocyklo-hepta [b]pyrrol-2-karboksylsyren er eksempelvis kjent fra EP-A-79022, EP-A-50800, EP-A-84164, EP-A-111873, EP-A-37231, US-PS 4 350 704 eller US-PS 4 587 258. Mange av disse forbindelser viser en bemerkelsesverdig biologisk aktivitet. De hemmer eksempelvis høyvirksomt det angiotensinkonverterende enzym eller utmerker seg ved en nootrop virkning.
Forbindelser med formel IV
hvori R<3> betyr hydrogen eller en acylrest og R<4> betyr hydrogen, en estergruppe eller en annen karboksylbeskyttelsesgruppe, spiller en nøkkelrolle ved fremstillingen av de innledningsvis nevnte acylderivater.
Ofte er det fordelaktig når karbonatomet C-2 i stilling 2 av det bicykliske ringsystem av disse virksomme stoffer har en bestemt absolutt konfigurasjon, fortrinnsvis S-konfigurasjon. Man går derfor ved deres fremstilling fortrinnsvis ut fra mellomprodukter med formel IV, som allerede har denne ønskede konfigurasjon ved C-2.
Ved de allerede kjente fremstillingsfremgangsmåter for forbindelser med formel IV, var en rasematspaltning uungåelig ville man komme til forbindelser med en definert konfigurasjon med C-2.
Det ble nå funnet at tiohydroksamsyrederivater, spesielt N-hydroksy-2-tiopyridonderivater av tilsvarende substituerte og konfigurerte asparaginsyrer med cyklisering og etterfølgende avspaltning av en 2-tiokso-2H-[1]-pyridylrest lar seg overføre i optisk enhetlige forbindelser med formel IV med den ønskede konfigurasjon ved C-2, uten at det på noen trinn av denne nye fremgangsmåte var nødvendig med en rasematspaltning. Forbindelser med formel I
er viktige mellomprodukter ved denne fremgangsmåten. Oppfinnelsen vedrører følgelig forbindelser kjennetegnet ved formel I
hvori
n betyr 1, 2 eller 3,
R betyr (C-^-C^ )-alkanoyl og benzoyl, eventuelt substituert
med et halogenatom,
R<1> betyr ( C-^- C^ )-alkyl, (C3-C7 )-cykloalkyl, (C7-C1:L )-aralkyl eller en i peptidkjemien vanlig anvendt karboksylbeskyttelsesgruppe og der hydrogenatomene ved brohodekarbon-atomene 3a og (5+n)a er cis-konfigurert.
Karbonatomet i stilling 2 av det bicykliske ringsystem kan så vel ha R- som også S-konfigurasjon, foretrukket er S-konfigurasjon.
Videre kan R<1>, hvis de ikke allerede omfattes av ovennevnte definisjoner, bety en i peptidkjemien vanlige karboksyl-beskyttelsesgrupper, eksempelvis de allerede nevnte alkyl-rester eller benzyl. Videre er det egnet modifisert benzylrester som p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, p-bromben-zyl, p-klorbenzyl og rester som 4-pikolyl eller benzoylmetyl. Med alkyl forstås i det foregående og følgende rettlinjet eller forgrenet alkyl. Tilsvarende gjelder for herav avledede rester, som f.eks. alkanoyl eller aralkyl. Laverealkyl har fortrinnsvis inntil 6 C-atomer. (Cg-Cig)-aryl er eksempelvis fenyl eller naftyl, foretrukket er fenyl. Tilsvarende gjelder for derav avledede rester, som f.eks. aroyl og aralkyl.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, i det fremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvori n, R og R<1> har den i krav 1 angitte betydning, blir fotolytisk, radikalisk dekarboksylert ved oppvarming i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. eter, mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 10 og 50°C. Man fremstiller forbindelsene med formel II i det det gås ut fra cykloalkenylbromider med formel V, hvori n betyr 1, 2 eller 3. Disse omsettes med asparagin-syrederivater med formel VI, hvori R<1> har ovennevnte betydning, fortrinnsvis betyr (C^-C^J-alkyl, som tert.-butyl og som fortrinnsvis er L-konfigurert, i nærvær av en base som K2CO3 i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, som acetonitril mellom 0"C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved værelsestemperatur til forbindelser med formel VII, hvori n og R<*> har ovennevnte betydning. Disse acyleres til forbindelser med formel VIII,
hvori n, R og R<1> har ovennevnte betydning. Acyler ingen gjennomfører man hensiktsmessig, fortrinnsvis i nærvær av en base i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som aceton mellom -20°C og reaks3onsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Som acyleringsmiddel kommer det eksempelvis på tale kloridene med formel R Cl eller anhydrid-ene med formel R2O. Egnede baser er tert.aminer som trietylamin og uorganiske baser, som K2CO3.
Forsåpningen av diesteren VII med alkali, fortrinnsvis NaOH i DMF ved værelsestemperatur gir forbindelsen med formel IX
hvori n, R og R<1> har ovennevnte betydning.
Disse aktiverer man ved -30 til CC i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran ved tilsetning av en klormaursyrelaverealkylester, fortrinnsvis klormaursyreisobutylester og en base som N-metylmorfolin, i det det danner seg intermediære forbindelser med formel X,
hvori n, R og R<1> har ovennevnte betydning.
Under bibehold av temperaturen tilsetter man nå alkalisalter, fortrinnsvis natriumsaltet av tiohydroksamsyren, fortrinnsvis av N-hydroksy-2H-pyridin-2-tion, i det det dannes forbindelser med formel II.
Ved siden av N-hydroksy-2H-pyridin-2-tion
er det eksempelvis også egnet følgende tiohydroksamsyrer:
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempeler.
Eksempel 1
N-(2-cykloheksen-l-yl)-L-asparaginsyre-(e-benzylester )-a-tert. butylester
I en 250 ml kolbe med 4,324 g (15,5 mmol) L-asparaginsyre-(p<->benzylester)-a-tert. butylester og 6,417 g (46,5 mmol) kaliumkarbonat i 75 ml vannfri acetonitril, setter man en oppløsning av 3,22 g (20 mmol) 3-bromcykloheksen i 20 ml acetonitril. Man omrører blandingen godt ved værelsestemperatur i 48 timer. K2CO3 frafiltreres og spyles med rikelig acetonitril. Oppløsningsmidlet fordampes ved nedsatt trykk og aminet renses over kiselgel (elueringsmiddel: dietyleter/heksan 1:1).
Utbytte: 5,02 g ( 89% av det teoretiske) av en svakt gulaktig olje.
[oc]r)R-T- = + 5,1° (c = 1, metanol)
IR: v = 3320; 1735; 1500; 1455 cm-<1>
<1->H-NMR: 5[ppm] =
1,49 (9H, OtBu); 1,24-1,12 (7H, m, -(CH2)3- + NH)
3,12 (1H, m, -CH-NH-); 2,63 (2H, d, J=6Hz, -CH2-C00bzl );
3,62 (1H, t, J=6Hz, -CH t); 5,09 (2H, s, -CH2-Ph);
5,6 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (5H, s, Ph).
Elementæranalyse (C21<H>29NO4 : 359):
beregnet: 4 C 70,17 H 8,13 0 17,80
funnet: * C 69,99 H 7,99 0 17,86
Massespektrum: m/Z: 360 (M<+>+l) 259 (M<+->C00tBu).
(R.T. ved den optiske dreiverdi betyr "værelsetemperatur").
Eksempel 2
N-acetyl-N-( 2-cykloheksen-l-yl )-L-asparaginsyre( e-benzyles-ter )-a-tert.butylester
Man oppløser 1,1 g (3,06 mmol) av aminet fra eksempel 1 i 12 ml aceton og tilsetter 1,1 g (3,06 mmol) kaliumkarbonat. Deretter tilsetter man 0,43 ml acetylklorid (2 ekvivalenter) oppløst i 3 ml eter og omrører blandingen kraftig i 2 dager ved værelsestemperatur. Man filtrerer fra karbonatet, spyler det med rikelig aceton og fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Det polare amid renses over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: dietyleter/heksan 1:1, deretter 2:1).
Utbytte: 1,19 g (974 av det teoretiske) av en fargeløs olje.
[c<]d<R,T*> = -44,4° (c=l, metanol)
IR: v = 1740; 1730; 1675; 1650; 1500 cm-<1>
1-H-NMR: S[ppm] =
1,41 (9H, s, OtBu); 1,85 (6H, m)
2,06 (3H, s, C0CH3); 3,62 (2H, m, -CH2-C00bzl);
4,19 (1H, dd, J1 = 9Hz, J2=3Hz, CE2)
4,35 (1H, m, -CH-N); 5,1 (2H, s, -CH2-Ph);
5,82 (2H, m, -CH=CH-); 7,3 (5H, s, -Ph).
Elementæranalyse (C^HsiOsN: 401)
Beregnet: 4 C 68,80 H 7,78 0 19,93
Funnet: 4 C 68,71 H 7,85 0 19,95
Massespektrum
m/z = 401 (M<+>); 358 (M<+> - C0CH3)
Eksempel 3
N-acetyl-N-(2-cykloheksen-l-yl)-L-asparaginsyre-a-tert.butylester
1,3 g (3,24 mmol) av amidet fra eksempel 2, oppløses i 5 ml DMF og forsåpes med 2 ml (1,2 ekvivalenter) av en 2N natronlut i løpet av 2,5 dag ved værelsestemperatur* Oppløsnings-midlet fordampes og resten oppløser man i 2 ml vann. Man bør forsikre seg at pH-verdien er alkalisk. Denne vandige fase vaskes med eter for å fjerne benzylalkoholen og innstilles deretter med fast sitronsyre surt inntil en pH-verdi på 4. Deretter ekstraherer man med etylacetat. Den organiske fase vasker man med mettet vandig NaCl-oppløsning, tørker den over Na2S04, filtrerer og innroterer. Den således dannede syre renser man over en kiselgelsøyle (40 g Si02 60-200 pm; elueringsmiddel C^C^/metanol 98:2).
Utbytte: 910 mg (904 av det teoretiske) av et skum.
[o^DR.T. = -108,9" (c=l,94; metanol)
IR: v = 3350; 1740; 1700 cm-<1>
<1->H-NMR: S [ppm] =
1,42 (9H, s, OtBu); 1,92 (6H, m);
2,12 (3H, s, -C0CH3); 3,56 (2H, m, -CE2-);
4,16 (1H, dd, J!=9Hz, J2=3Hz, -CH2);
4,35 (1H, m, -CH-N-); 5,51-5,86 (2H, m, -CH=CH-)
Massespektrum
m/z: 311 (M<+>); 212 (M<+> - COOtBu); 268 (M<+> - 43)
Eksempel 4
N- ( p-brombenzoyl ) -N- ( 2-cykloheksen-l-yl )-L-asparaginsyre( p-benzylester )-a-tert-butylester
Man blander en suspensjon av 3,86 g (28 mmol) kaliumkarbonat i 32 ml aceton med 2,5 g (6,9 mmol) L-asparaginsyre( e-benzylester )-a-tert.butylester og tilsetter en oppløsning av 2,26 g (10,3 mmol) p-brombenzosyreklorid i 10 ml eter. Deretter omrører man blandingen kraftig i 2 dager ved værelsestemperatur, frafUtrerer karbonatet, etterspyler med rikelig aceton og fordamper oppløsningsmidlet ved nedsatt trykk. Den gjenblivende olje renser man over en kiselgel-søyle (elueringsmiddel: dietyleter/heksan 1:3).
Utbytte: 3,046 g (814 av det teoretiske); smeltepunkt 100-101°C (fra dietyleter/heksan); [a]D<R*T-> = -49,8° (c=l,8; metanol).
IR (Nujol): v = 1730, 1635, 1590, 1420 cm"<1>
<1->H-NMR (200 MEz): S [ppm] =
1,45 (9H, s, OtBu); 1,32-2.15 (6H, m, -CH2-); 0
2,47 (1H, dt, J1=3Hz; J2=12Hz; -CH2); -C-R
3,73 (1H, m, 1H von, CH2); 4,23 (2H, m, -CH-N-CH);
5,13 (2H, m, -CH2-Ph); 5,7 (2H, m, -CH=CH-);
7,28 (9H, m, Ar).
Elementæranalyse (C2g E^ 2 NO5 Br : 542)
Beregnet: C 61,99 H 5,94 N 2,59 0 14,74 Funnet: 4 C 61,87 H 5,78 N 2,46 0 14,47
Eksempel 5
N-(p-brombenzoyl )-N-( 2-cykloheksen-l-yl )-L-asparaginsyre-a-tert.butylester
Man forsåper 1 g (1,8 mmol) av amidet fra eksempel 4 ved tilsetning av 2 ml (1,1 ekvivalenter) IN natronlut, omrører blandingen 1 dag ved værelsestemperatur og fordamper deretter dioksanet. Den vandige fase vasker man med eter, innstiller dens pH-verdi med fast sitronsyre på 4 og ekstraherer deretter med etylacetat.
Den således dannede syre renser man over en kiselgelsøyle
(30 g Si02 70-200 pm; elueringsmiddel (CH2Cl2/metanol 98:2). Utbytte 685 mg (844 av det teoretiske) av et skum.
IR: v = 3450; 1730; 1680; 1585 cm-<1>
<1->H-NMR: S[ppm] =
1,47 (9H, s, OtBu); 1,3-2,62 (6H, m);
3,65 (2H, m, -CH2-C00H); 4,22 (2H, m, -CE-N-CH-);
5,84 (2H, m, -CH=CH-); 7,16 (2H, d, J=8Hz);
7,47 (2E, d, J=8Hz, Ar); 8,1 (1H, s, -COOH).
Mikroanalyse foregikk med dicykloheksylaminsaltet, videre ble det bestemt smeltepunkt og dreieevnen av dicykloheksylamin-sal tet .
Elementæranalyse: (C33H49<N>2O5 Br : 633)
Beregnet: % C 62,55 H 7,79 N 4,42 0 12,62 Funnet: 4 C 62,32 H 7,68 N 4,25 0 12,47
[a]DR-T- = -9,1° (c=0,76; metanol)
Smeltepunkt: 156-157"C [fra etylacetat/petroleter].
Eksempel 6
l-acetyl-4-(2'-pyridyl )-merkapto-perhydro-indol-2-L-karbok-sylsyre-tert.butylester
Man blander en oppløsning av 777 mg (2,5 mmol) av syren fra eksempel 3 i 13 ml THF under omrøring og argon ved -15°C med 0,28 ml (2,5 mmol) N-metylmorf ol In og 0,36 ml (2,5 mmol) klormaursyreisobutylester. Etter 5 minutters aktiveringstid tilsetter man 484 mg (1,3 ekvivalenter) av natriumsaltet av N-hydroksy-2H-pyridin-2-tion og omrører blandingen 1,5 time ved -15"C under argon og lysutelukkelse. Deretter fortynner man med 20 ml THF og lar det stå i 2 timer ved værelsestemperatur. THF fordamper man ved nedsatt trykk og resten renser man over kiselgel (elueringsmiddel: dietyleter/heksan 2:1, 3:1, deretter 4:1, og så snart første diastereoisomere er adskilt, må man benytte dietyleter som elueringsmiddel).
Diastereomer 1 Diastereomer 2
(Py = 2'-pyridyl; Ac = acetyl; tBu = tert-butyl)
De 160 mg av ovennevnte diastereomerblanding ble spaltet ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (Si02; elueringsmiddel: dietyleter/heksan 1:1), i det det ble dannet ytterligere 17 mg diastereomer 1 og 125 mg diastereomer 2.
Diastereomer 1
Svak gulaktig olje; [a]D<E->T<-> = -67,9° (c=0,6; metanol)
IR: v = 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm-<1>
<*>H-NMR (200 MHz): S[ppm] =
1,53 (9H, s, OtBu); 2,18 (3H, s, -COCH);
1,43-2,35 7H, m, -CH2-); 2,5 (1H, m, HD eller HE),
2,72 (1H, m, Hc); 4,15 (1H, m, HB); 4,45 (1H, t, J=10Ez, HF); 4,58 (1H, m, HA); 7,23-7,93 (3H, m, -S-Py);
8,8 (1H, m, -s-Py)
Massespektrum:
m/z - 376 (M<+>), 320 (M<+> - ), 276 (M<+->C00tBu)
265 (M<+> -S-Py)
Diastereomer 2:
Smeltepunkt: 163-165°C (fra dietyleter/heksan);
[a]DR-T- = +19,3°C (c=0,7; metanol)
%-NMR (400 MHz): S[ppm] =
1,5 (9H, s, OtBu); 2,12 (3H, s, -COCH3);
1,16-2,29 (7H, m); 2,39 (1H, m, ED eller HE);
2,63 (1E, m, HC); 3,97 (1E, m, EB);
4,26 (1H, t, J=9Ez, Ep); 4,36 (1E, m, HA);
6,88-7,58 (3E, m, S-Py); 8,38 (1E, m).
IR: v = 1740, 1720, 1640, 1585, 1560 cm-<1>
Massespektrum:
m/z = 376 (M<+>), 320 (M<+-> ), 276 (M<+->C00tBu), 265 (M<+->S-Py)
Eksempel 7
1-(p-br ombenzoyl)-4-[(2'-pyridyl)-merkapto]-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-tert.butylester
I det det gås ut fra 600 mg (1,3 mmol) av syren fra eksempel 5 ble det fremstilt tittelforbindelsen på analog måte til eksempel 6.
Den søylekromatografiske spaltning (SiC>2, elueringsmiddel dietyleter/heksan 1:2, senere 1:1) førte til en oppdeling av de diastereomere.
Diastereomer 1' Diastereomer 2°
(Py = 2'-pyridyl; BrBz = p-brombenzoyl, tBu = tert.butyl)
Diastereomer 1':
Smeltepunkt 164-165°C [fra etanol];
[a]D = -170,0° (c=l,09, metanol)
IR: v = 1740, 1640, 1600, 1580, 1560, 1450 cm-<1>
<1->H-NMR (200 MHz): S [ppm] =
1,48 (9H, m); 1,1-2,33 (7H, m, -CH2);
2,48 (2H, m, Hc + HD eller (HE)); 3,76 (1H, m, Hg);
4,31 (1H, m, (Hp); 4,45 (1H, m, (HA));
6,86-7,68 (8H, Ar); 8,36 (1H, m).
Elementæranalyse (C25H29<N>2O3 Br : 517)
Beregnet: % C 58,01 H 5,64 N 5,44 0 9,27 Funnet: % C 57,88 H 5,48 N 5,49 0 9,08
Diastereomer 2':
Skum; [a]DR-T-=+63,9° (c=0,8; metanol)
^H-NMR (400 MHz): S [ppm] =
1,44 (9H, s, -OtBu); 0,8-1,91 (6H, m, -(CH2)3);
2,09 (1H, dd, JEA=<0,><J>eD<=>13Hz> JEC=7Hz• HE)
2,36 (1H, dt, <J>DE=JDC=13Hz, JDA=10Hz, HD),
2,83 (1H, m, Hc); 4,03 (1H, m, HB);
4,27 (1H, m, Hp); 4,6 (1H, d, JDA=<1>0Hz, HA);
6,90-7,68 (7H, m); 8,32 (1H, m).
Massespektrum:
m/z: 515, 517, 518 (M<+>), 461 (M<+->< )
317 (M<+->C00tBu), 406 (M<+->S-Py).
Eksempel 8
cis, ekso-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-tert.-butylester
150 mg (0,29 mmol) diastereomer 1' fra eksempel 7 oppløses i 2 ml absolutt etanol og reduseres ved værelsestemperatur natten over med Raney-nikkel ("Prolabo", 504-ig i vann). Deretter frafUtrerer man, etterspyler katalysatoren med rikelig etanol-vannblanding og avroterer oppløsningsmidlet.
Utbytte: 100 mg av råproduktet.
Eksempel 9
cis, ekso-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre
Råproduktet fra eksempel 8 hydrolyseres i en blanding av 0,2 ml trifluoreddiksyre og 0,2 ml CH2CI2 i en time ved værelsestemperatur. Deretter inndamper og den oljeaktige rest (87 mg) vaskes med pentan.
Eksempel 10
cis, ekso-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-etylester
Man oppløser syren fra eksempel 9 i 1,2 ml DMF og nøytralise-rer den med 52 mg (0,6 mmol) NaHC03. Nå tilsetter man en oppløsning av 0,1 mg (1,25 mmol) etylbromid i 1,2 ml DMF og omrører i 24 timer ved værelsestemperatur. DMF avdampes ved nedsatt trykk og resten opptas i 1,5 ml av en 104-ig vandig sitronsyreoppløsning. Tittelforbindelsen ekstraheres med etylacetat og renses deretter kromatografisk (preparativ DC, Si02' elueringsmiddel: dietyleter/heksan 1:1).
Utbytte: 57 mg (654 av det teoretiske) av en fargeløs olje;
[o<]d = -41,1° (c=0,48, metanol).
IR: v =1750, 1640, 1600, 1570 cm-<1>.
1-H-NMR (400 MHz): 5 [ppm] =
1.30 (3H, m, -CO-CH2-CH3); 0,85-1,94 (8H, m, -(CH2)4);
2,07 (1H, dt, <J>ED=JEC=13Hz, JEA=8Hz, HE);
2,23 (1H, m, HD); 2,38 (1H, m, Hc);
3,57 (1H, m, Hg); 4,24 (2H, m, -C0-CH2-CH3);
4,62 (1H, dd, JAE=8Hz, <J>AD=6Hz, HA);
7.31 (2, 5H, Ar); 5,87 (2,5 H, Ar).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomere 1' og 2']
Massespektrum:
m/z = 301 (M<+>), 237 (M<+->C00Et), 196 (M<+->C0-Ph).
Eksempel 11
cis, endo-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyreetylester
Man går frem som ovenfor under eksemplene 8-10 under anvendelse av 120 mg (0,23 mmol) av diastereomer 2' fra eksempel 7.
Utbytte: 46 mg (664 av det teoretiske) hvite krystaller. Smeltepunkt: 111-112°C (fra dietyleter/pentan);
[o0d<R*T*> = -91,9° (c=0,47; metanol).
IR: v = 1750, 1640, 1600, 1570 cm-<1>
^H-NMR (400 MHz): S [ppm] =
1,3 (3H, t, J=7Hz, CH3-)<;> 0,83-1,78 (8H, m, -(CH2-)4);
1,87 (1H, dd, JEA=0, <J>EB<=>13Hz, JEC=6,5Hz, HE);
2,23 (1H, dt, JDA=10Hz, JDE<=J>DC=13Hz, HD);
2,67 (1H, m, Hc); 3,26 (1H, m, Hg);
4,22 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3);
4,69 (1H, d, JAD<=1>0Hz, HA);
7,37 (1.5H, m, Ar); 7,48 (2,5H, m, Ar).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomere 1' og 2']
Massespektrum:
m/z = 301 (M<+>), 237 (M<+->C00Et),
196 (M<+->C0Ph).
Eksempel 12
cis, ekso-N-acetyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-tert.-butylester
150 mg (0,4 mmol) diastereomer 1 fra eksempel 6 oppløses i 3 ml etanol og reduseres natten over under omrøring ved værelsestemperatur med Raney-nikkel. Man frafUtrerer nikkel, etterspyler med vann-etanolblanding og inndamper i vakuum.
Råutbytte: 130 mg
Eksempel 13
cis, ekso-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-hydroklorid
Råproduktet fra eksempel 12 kokes med 4 ml 6N saltsyre i 1 time under tilbakeløp. Etter inndamping i vakuum blir det tilbake hydroklorid i form av en olje.
Eksempel 14
cis, ekso-perhydroindol-2-L-karboksylsyreetylester-hydroklorid
I en oppløsning av hydroklor idet fra eksempel 13 i 3 ml absolutt etanol innføres ved værelsestemperatur i 5 minutter og ved 0°C i 10 minutter klorhydrogen. Etter avdamping av etanolen blir det tilbake som rest hydroklorid av etyleste-ren (100 mg).
Eksempel 15
els, ekso-N-(p-brombenzoyl)-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-etylester
Man oppløser esterhydrokloridet fra eksempel 14 i en blanding av 3 ml THF og 1 ml CH2C12 og tilsetter ved 0°C 0,07 ml (0,5 mmol) trietylamin. Deretter tilsetter man 1 rekkefølge ved 0°C 151 mg (0,75 mmol) p-brombenzosyre, 115 mg (0,75 mmol) hydroksybenzotriazol og 155 mg (0,75 mmol) dicykloheksylkar-bodiimid og omrører blandingen kraftig i 24 timer ved værelsestemperatur. Man frafUtrerer fra dicykloheksyl et urinstoff, spyler med THF og fordamper oppløsningsmidlet.
Man oppløser resten i 5 ml etylacetat, vasker den organiske fase i rekkefølge med 0,1 N vandig NaHC03-oppløsning, vann, 0,5 N saltsyre, igjen vann og en mettet vandig NaCl-oppløs-ning. Deretter tørker man over Na2S04, filtrerer og inndamper i vakuum. Det således dannede derivat renses nå ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (Si02; elueringsmiddel dietyleter/heksan 1:1).
Utbytte: 62 mg (414 av det teoretiske) av en fargeløs olje; [a]DR-T- = -39,1° (c=0,6; etanol).
IR: v = 1745, 1635, 1595, 1490 cm-<1>.
1H-NMR (200 MHz): S [ppm] =
1,3 (3H, m, CH3); 0,83-1,95 (8H, m, -(CH2)4);
2,17 (1H, m, HE); 2,37 (1H, dt, <J>DC<=J>DA=8Hz, JDE=16Hz, HD) 2,71 (1H, m, Hc); 3,6 (1H, m, HB);
4,27 (2H, m, -C00CH2-CH3); 4,67 (1H, m, HÅ);
7,37 (2H, d, J=9Hz); 7,6 (2H, d, J=9Hz).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomerene 1 og 2]
Massespektrum:
m/z = 320 (M<+>), 307 (M<+->C00Et), 196 (M<+->C0Ar).
Eksempel 16
c i s-endo-N- (p-brombenzoyl )-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-etylester
I det det gås ut fra 120 mg (0,32 mmol) diastereomer 2 fra eksempel 6 får man analogt eksemplene 12-15 55 mg (454 av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av en olje.
[a]DE-T- = -54,4° (c=l,l; etanol)
IR: v = 1745, 1635, 1595, 1495 crn-1
1H<->NMR (200 MHz); S[ppm] =
1,32 (3H, t, J=7Hz, -CH3)<;> 0,83-1,8 (8H, m, -(CH2)4);
1,88 (1H, dd, JED=13Hz, JEC=<6,>5Hz, HE);
2,37 (1H, dt, <J>DE=JDC=13Hz;JDA=9Hz, HD); 2,6 (1H, m, Hc); 3,87 (1H, ddd (JBH1 = 16Hz, JBH2 = 10 ,5Hz, JBC=5Hz)HB);
4,2 (2H, q, J=7Hz, -0-CH2-CH3);
4,68 (1H, d, J=9Hz, HA); 7,38 (2H, d, J=9Hz);
7,55 (2H, d, J=9Hz).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomerene 1 og 2]
Massespektrum
m/z = 380 (M<+>), 307 (M<+->C00Et); 196 (M<+->C0Ar).
Eksempel 17
cis, ekso-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-tert.-butylester
Man får tittelforbindelsen i det det gås ut fra diastereomer 1<*> fra eksempel 7 ved behandling med Raney-nikkel i etanol. Rensingen foregår ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (Si02), elueringsmiddel dietyleter/heksan 1:1).
Smeltepunkt: 114-115°C [fra etanol];
[a]DR-T- = -44,2° (c=0,9; metanol).
IR: v = 1740, 1640, 1600, 1420 cm-<1>
1-E-NMR (200 MHz): S [ppm] =
1,58 (9H, m, OtBu); 0,96-1,96 (8H, m, -(CH2-)4);
2,18 (2H, m, HD, HE); 2,43 (1H, m, Hc);
3,73 (1H, m, H8); 4,7 (1H, m, HA);
7,7 (5H, m, Ar).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomere 1' og 2']
Massespektrum:
m/z = 329 (M<+>), 229 (M<+->C00tBu), 224 (M<+->C0-Ph).
Eksempel 18
cis, endo-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-karboksylsyre-tert.-butylester
Man får tittelforbindelsen i det det gås ut fra diastereomer 2' fra eksempel 7 ved behandling med Raney-nikkel i etanol. Rensingen foregår ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (S102; elueringsmiddel dietyleter/heksan 1:1).
Smeltepunkt: 111-112"C (fra etanol);
[cx]d<R->t<-> = -96,6" (c-1,05; metanol)
IR: v = 1740, 1640, 1600, 1420 cm"<1>
^H-NMR (400 MHz): S[ppm] =
1,5 (9H, s, OtBu); 0,82-1,7 (8H, m, -(CH2)4;
1,84 (1H, dd, JEA=<0,><J>eD<=>13Hz- Jec=6>5Hz- hE) >
2,31 (1H, dt, <J>DA<=>10Hz, JDE<=J>DC<=>13Hz, HD);
2,67 (1H, m, Hc); 3,86 (1H, m, HB);
4,56 (1H, d, J=10Hz, HA); 7,42 (5H, m, Ar).
[Nummerering av H-atomene som ved diastereomere 1' og 2'].
Elementæranalyse (C2gH2yN03):
Beregnet: 4 C 72,91 H 8,26 0 14,57
Funnet: % C 72,83 H 8,38 0 14,81

Claims (3)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori n betyr 1, 2 eller 3, R betyr (C^-C^, )-alkanoyl og benzoyl, eventuelt substituert med et halogenatom, R<1> betyr ( C±- Cb)-alkyl, (C3-C7 )-cykloalkyl, ( C7- C11)-aralkyl eller en i peptidkjemien vanlig anvendt karboksylbeskyttelsesgruppe og der hydrogenatomene ved brohodekarbon-atomene 3a og (5+n)a er cis-konfigurert.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 , karakterisert ved at karbonatomet i stilling 2 har S-konfigurasjon.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvori n, R og R<1> har den i krav 1 angitte betydning, blir fotolytisk, radikalisk dekarboksylert ved oppvarming i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. eter, mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 10 og 50°C.
NO875051A 1986-12-04 1987-12-03 Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling NO170933C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863641451 DE3641451A1 (de) 1986-12-04 1986-12-04 Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875051D0 NO875051D0 (no) 1987-12-03
NO875051L NO875051L (no) 1988-06-06
NO170933B true NO170933B (no) 1992-09-21
NO170933C NO170933C (no) 1992-12-30

Family

ID=6315467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875051A NO170933C (no) 1986-12-04 1987-12-03 Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4868307A (no)
EP (1) EP0270982B1 (no)
JP (2) JP2550369B2 (no)
KR (1) KR960000851B1 (no)
AR (1) AR243882A1 (no)
AT (1) ATE104295T1 (no)
AU (1) AU641498B2 (no)
CA (1) CA1317960C (no)
DE (2) DE3641451A1 (no)
DK (1) DK173877B1 (no)
EG (1) EG18416A (no)
ES (1) ES2053511T3 (no)
FI (1) FI90773C (no)
IE (1) IE63322B1 (no)
IL (1) IL84678A (no)
MA (1) MA21122A1 (no)
MX (1) MX172782B (no)
NO (1) NO170933C (no)
NZ (1) NZ222771A (no)
PH (1) PH26415A (no)
PT (1) PT86281B (no)
TN (1) TNSN87135A1 (no)
ZA (1) ZA879079B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
JP2005519098A (ja) * 2002-03-01 2005-06-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 変形性関節症の治療方法
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
EP1536017B1 (en) * 2003-10-30 2007-04-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2510112A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2550369B2 (ja) 1996-11-06
JP2675992B2 (ja) 1997-11-12
PH26415A (en) 1992-07-15
DE3641451A1 (de) 1988-06-16
JPH08283240A (ja) 1996-10-29
NO170933C (no) 1992-12-30
DK635887D0 (da) 1987-12-03
CA1317960C (en) 1993-05-18
JPS63145278A (ja) 1988-06-17
PT86281A (de) 1988-01-01
AU7621091A (en) 1991-08-01
DK635887A (da) 1988-06-05
MX172782B (es) 1994-01-13
ATE104295T1 (de) 1994-04-15
MA21122A1 (fr) 1988-07-01
FI90773C (fi) 1994-03-25
EG18416A (en) 1992-12-30
KR880007518A (ko) 1988-08-27
AR243882A1 (es) 1993-09-30
US4868307A (en) 1989-09-19
AU8209487A (en) 1988-06-09
PT86281B (pt) 1990-11-07
AU609754B2 (en) 1991-05-09
NO875051L (no) 1988-06-06
ZA879079B (en) 1988-06-01
AU641498B2 (en) 1993-09-23
EP0270982A2 (de) 1988-06-15
EP0270982B1 (de) 1994-04-13
FI875319A (fi) 1988-06-05
MX9606A (es) 1993-07-01
IL84678A (en) 1993-03-15
KR960000851B1 (ko) 1996-01-13
TNSN87135A1 (fr) 1990-01-01
NZ222771A (en) 1991-01-29
EP0270982A3 (en) 1989-08-09
IL84678A0 (en) 1988-05-31
NO875051D0 (no) 1987-12-03
DE3789609D1 (de) 1994-05-19
IE63322B1 (en) 1995-04-05
IE873288L (en) 1988-06-04
FI875319A0 (fi) 1987-12-02
DK173877B1 (da) 2002-01-21
FI90773B (fi) 1993-12-15
ES2053511T3 (es) 1994-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4578480A (en) Process for preparing 1-(3-bromo-2-alkylpropanoyl)-L-proline derivatives
DK170021B1 (da) Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater
NO170933B (no) Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling
IL112712A (en) Piperazino-and morpholino-amidines
JPH0694443B2 (ja) アミノ酸誘導体
EP0045161B1 (en) Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives
NO165921B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater.
DK174386B1 (da) Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ......
KR20000029559A (ko) 3-피롤린-2-카르복실산유도체의제조방법
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
NO173864B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten
US4217284A (en) Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol
CZ280148B6 (cs) Anelované deriváty azepinonu a azocinonu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující
US5959141A (en) 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives
KR100225459B1 (ko) 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법
NO179072B (no) Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav
KR20090007610A (ko) Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도
SE453496B (sv) Nya 4-oxo-2-azetidinyl-ettiksyra-derivat till anvendning som mellanprodukt till thienamyciner
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
CS231956B2 (en) Manufacturing process of oktahydrooxazolo(3,2-a)porrolo(2,1-c)pyrazine derivatives
NO171976B (no) Optisk aktive bicykliske imino-alfa-karboksylsyreestere ogsalter derav
NO162382B (no) Nye bicykliske aminosyrer.
HU227111B1 (en) Process for production of perindopril and intermediates applied in the process
HUT73189A (en) Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired