NO173864B - Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO173864B NO173864B NO88882957A NO882957A NO173864B NO 173864 B NO173864 B NO 173864B NO 88882957 A NO88882957 A NO 88882957A NO 882957 A NO882957 A NO 882957A NO 173864 B NO173864 B NO 173864B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- procedure
- compounds
- compound
- alkanoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 AMINOCARBOXYL ACIDS Chemical class 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZKNGPGQZDCEEDR-KFWWJZLASA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl (2s,3ar,6ar)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-1,2-dicarboxylate Chemical compound N1([C@@H]2CCC[C@@H]2C[C@H]1C(=O)OC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZKNGPGQZDCEEDR-KFWWJZLASA-N 0.000 description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical class C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- OQHKEWIEKYQINX-QYNIQEEDSA-N (2s,3ar,6ar)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@H]21 OQHKEWIEKYQINX-QYNIQEEDSA-N 0.000 description 1
- OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2NC(C(=O)O)CC21 OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHUZSZMXSLTQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclopentene Chemical compound BrC1=CCCC1 XNHUZSZMXSLTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWYECAAVJTKGA-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclopentene Chemical compound BrC1CCC=C1 GQWYECAAVJTKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IIDNACBMUWTYIV-VIFPVBQESA-N benzyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIDNACBMUWTYIV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmåten.
Acylderivater av oktahydroindol-2-karboksylsyre, av okta-hydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, hhv. av decahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-karboksylsyre er eksempelvis kjente fra EP-A-79022, EP-A-50800, EP-A-84164, EP-A-111873, EP-A-37231, US-patent 4 350 704 eller US-patent 4 587 258. Mange av disse forbindelsene viser en bemerkelsesverdig biologisk aktivitet. Eksempelvis hemmer de meget virksomt det angiotensin-omvandlende enzymet eller utmerker seg ved en nootrop virkning.
Forbindelser av formel I
hvori n = 1-3, R står for hydrogen eller en acylrest og R<1 >står for hydrogen, en forestrende gruppe eller en annen karboksylbeskyttelsesgruppe, spiller en nøkkelrolle ved syntesen av de innledningsvis nevnte acylderivatene.
Ofte er det fordelaktig når karbonatomet i posisjon 2 på det bicykliske ringsystemet i dette virksomme stoffet oppviser en bestemt absolutt konfigurasjon, fortrinnsvis S-konfigurasjon. Følgelig utgår man ved syntesen fortrinnsvis fra mellomprodukter av formel I som allerede oppviser den ønskede konfigurasjonen på C-2.
Ved noen av de kjente fremstillingsfremgangsmåtene for en forbindelse av formel I var en racematspaltning helt nødvendig dersom man ville oppnå forbindelser med en definert konfigurasjon på C-2.
Fra Tetrahedron Letters 1987 1413-1416 er en fremgangsmåte kjent med hvis hjelp man med utgangspunkt i L-asparginsyre i en syntese på totalt 12 trinn når frem til optisk enhetlige oktahydroindol-derivater med en definert konfigurasjon på C-2.
Det er nå funnet at tilsvarende substituerte serinderivater ved ringslutning kan overføres til optisk enhetlige forbindelser av formel I med den ønskede konfigurasjonen på C-2, uten at det på noe trinn i denne nye fremgangsmåten er nødvendig med en racematspaltning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I
hvori
n = 1, 2 eller 3
R er ( C^- Cfj )-alkanoyl, (C6-C10 )-aryl-( C^ C^ )-alkanoyl, (C6-Cio)-aroyl, (C^-Cf, )-alkoksykarbonyl eller ( C^- Cn )-aralkoksy-karbonyl, og
R<1> står for (C-L-C4 )-alkyl, eller ( C7- C11 )-aralkyl,
hvor hydrogenatomene ved brohodet-karbonatomene 3a og (5+n)a fortrinnsvis er cis-konfigurerte, som er kjennetegnet ved at man radikalisk ringslutter en forbindelse av formel II
hvori n, R og R<1> er som definert ovenfor, og Hal står for klor, brom eller jod, i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 0°C
og kokepunktet for reaksjonsblandingen, eventuelt i nærvær av en radikalinitiator.
Som følgende skjema viser oppnår man ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med utgangspunkt i eksempelvis 3-bromcyklopenten (V) og L-serin (III) i en syntese som totalt omfatter bare 7 trinn, de optisk enhetlige diastereomerene Ia og Ib, som er homologe med de ovenfor nevnte oktahydroindolderivatene. Når man gjennomfører fremgangsmåten over trinnet med L-serinbenzylesteren reduseres sågar dette trinnantallet med ett trinn til totalt 6 trinn. Karbonatomet i posisjon 2 i det bicykliske ringsystemet for forbindelser av formlene I og II, kan oppvise såvel R- som S-konfigurasjonen; foretrukket er S-konfigurasjonen.
Den radikaliske ringslutningen kan f.eks. gjennomføres med trialkylstannater, som f.eks. med tri-n-butyltinnhydrid i et egnet oppløsningsmiddel mellom -20"C og 120°C, fortrinnsvis mellom 0°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, spesielt ved koketemperaturen, eventuelt i nærvær av en radikalinitiator. Som oppløsningsmiddel kommer derved spesielt aprotiske oppløsningsmidler som benzen, toluen eller xylen på tale. Egnede initiatorer er eksempelvis organiske peroksyder, som tert.-butylperoksyd, substituerte azobisalkansyre-nitriler, som f.eks. 2,2'-azoisosmørsyrenitril (AIBN), merkaptaner og stannater; foretrukket er AIBN.
Videre kan den radikaliske ringslutningen gjennomføres i et egnet dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel mellom —20°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom 10 og 50"C. Egnede dipolare, aprotiske oppløsningsmidler er eksempelvis etere, som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan.
Man fremstiller forbindelsene av formel II med utgangspunkt i cykloalkenylbromider av formel XI,
hvori n = 1, 2 eller 3. Disse omsettes med serinderivater av formel IV, hvori R<1> er som definert ovenfor, som metyl eller benzyl og som er R- eller S-, fortrinnsvis S-konfigurerte, i nærvær av en base som K2CO3 i et dipolart, aprotisk opp-løsningsmiddel som acetonitril mellom CC og kokepunktet for
reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved romtemperatur, til forbindelser av formel XII
hvori n og R<1> er som angitt ovenfor.
Idet forbindelsen av formel XII kan foreligge som diastereomerblanding, kan denne adskilles i de rene diastereomerene, evnetuelt via saltdannelser og fraksjonert krystallisasjon, eller ved kromatografi. Dersom de rene diastereomerene anvendes i reaksjonsrekken så bortfaller på et senere trinn diastereomeradskillelsen, hvilket virker fordelaktig inn på det samlede utbyttet.
Forbindelser av formel XII acyleres så til forbindelser av formel XIII
hvori n, R og R-'- er som definert ovenfor. Acyleringen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel som aceton mellom —20"C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som acyleringsmiddel kommer eksempelvis kloridene av formel RC1 eller anhydridene av formel R2O på tale. Egnede baser er tertiære aminer som trietylamin og uorganiske baser som K2CO3.
Omsetningen av forbindelser av formel XIII til forbindelser av formel II, hvori n, R, R<1> og Hal er som definert ovenfor, foregår hensiktsmessig på en slik måte at man erstatter hydroksyfunksjonen for forbindelsene av formel XIII med en avspaltbar gruppe. Følgelig kan det ved kjente fremgangsmåter eksempelvis fremstilles tosylater, mesylater eller triflater, som deretter kan overføres nukleofilt til forbindelser av formel II med klorid, bromid eller jodid.
Klor kan imidlertid også innføres direkte, f.eks. ved omsetning av forbindelsene av formel XIII med PCI5, brom, f.eks. ved omsetning med PBr3- Jodforbindelsen av formel II fremstilles hensiktsmessig med trifenylfosfin og jod i nærvær av imidazol, fortrinnsvis ved romtemperatur i et aprotisk, upolart oppløsningsmiddel som f.eks. benzen eller toluen fra forbindelser av formel XIII.
Oppfinnelsen vedrører også mellomprodukter kjennetegnet ved at de omfattes av formel II
hvori
n = 1, 2 eller 3,
Hal = klor, brom eller jod,
R er ( C-l-Cé, )-alkanoyl, (C6-C10 )-aryl-(C1-C4 )-alkanoyl, (C6-Cig)-aroyl, (C^-C^, )-alkoksykarbonyl eller (C7-<C>11)-<a>ralkoksy-karbonyl, og
R<1> er ((^-04 )-alkyl, eller ( C7-C1;L )-aralkyl.
De etterfølgende eksemplene tjener til å belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
N-(2-cyklopenten-l-yl )-L-serinmetylester
Til 24,5 g L-serinmetylesterhydroklorid i 200 ml tørr acetonitril tilsettes 48 g fast K2CO3. Til denne blandingen tilsettes det 23,2 g cyklopentenylbromid i karbontetraklorid ved isavkjøling. Deretter får blandingen nå romtemperatur og det omrøres i 2 timer ved denne temperaturen. Etter avsuging av det faste stoffet inndampes filtratet og resten kromatograferes over kiselgel med CH2CI2 som elueringsmiddel.
Utbytte: 7,6 g; frysepunkt 113-126°C
Eksempel 2
N-(2-(IS)-cyklopenten-l-yl)-L-serinmetylester
Diastereomerblandingen fra eksempel 1 overføres med etanolisk HC1 i eddikester til hydrokloridet (frysepunkt 150-160°C, [a]§° = 10,9° (c = 0,96; CH3OH)) og omkrystalliseres deretter flere ganger fra tørr acetonitril. S,S-forbindelsen (94%, som ECl-salt) har en dreieverdi på [a]§° = -67,5° (c = 0,06; CH3OH); frysepunkt 180°C.
Den frie basen settes fri fra hydrokloridet med vandig K2CO3-oppløsning:
Eksempel 3
N-(2-(IR)-cyklopenten-1-yl)-L-serinmetylester
Analogt eksempel 2 oppnås (R,S)-forbindelsen som HCl-salt ved omkrystallisering av hydrokloridet i tørr acetonitril, eddikester og CH2CI2 (ca. 85%).
Frysepunkt 152-154°C; [a]J° = +82,78° (c = 0,61; CH3OH).
[a]g° for den frie basen: +38,3° (c = 0,88; CH3OH)
Eksempel 4
N-benzyloksykarbonyl-N-(2 - (1E, S)-cyklopenten-l-yl)-L-serinmetylester
10,5 g metylester fra eksempel 1 suspenderes i 164 ml mettet, vandig NaHCC^-oppløsning. For dette formålet tilsettes ved romtemperatur 11,24 ml klormaursyrebenzylester. Etter 2 timers omrøring ekstraheres med eddikester. De organiske fasene vaskes trinnvis med 2N vandig HC1, halvmettet vandig NaHCC>3-oppløsning, vann og mettet vandig NaCl-oppløsning. Etter tørking inndampes blandingen.
Resten kromatograferes over kiselgel med CEtøC^/eddikester 95:5.
Eksempel 5
2-(S)-[N-benzyloksykarbonyl-N-(2-(IR,S)-cyklopenten-l-yl-amino)]-3-jod-propionsyremetylester
0,412 g trifenylfosfin og 0,107 g imidazol blandes i 7 ml tørr benzen. For dette formålet tilsettes det dråpevis 0,346 g jod i 3 ml tørr benzen ved romtemperatur. Etter utfelling av gult bunnfall omrøres i 10 minutter. Deretter tilsettes det ved romtemperatur og under lysbeskyttelse dråpevis 0,319 g av alkoholen fra eksempel 4 i 2 ml tørr benzen. Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter helles blandingen på eter/vann. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og innroteres. Resten kromatograferes over kiselgel med cykloheksan/eddikester 9:1.
Utbytte: 0,2 g olje; Rf: 0,65 (Si02; CH2Cl2/eddikester 95:5; I2)
Eksempel 6
N-benzy loksykarbonyl-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyremetylester og N-benzyloksykarbonyl-(lR,3S,5R)-2-azabicyklo-[3.3.0]-oktan-3-karboksyl syrernetylester
3,25 g jodforbindelse fra eksempel 5, 521 mg azobisisobutyro-nitril (AIBN) og 2,31 g tri-n-butyltinnhydrid oppløses i 260 ml tørr benzen. Det kokes i 4 timer under tilbakeløp under nitrogen. Deretter inndampes og resten opptas i eter. Eteroppløsningen omrøres i 30 minutter med 10% vandig KF-oppløsning; etter filtrering tørkes eteroppløsningen og inndampes.
Resten kromatograferes over kiselgel med cykloheksan/- eddikester 4:1.
Eksempel 7 N-benzyloksykarbonyl-(IR,3S,5R)-2-azabi cyklo-[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyremetylester 1 g diastereomerblanding fra eksempel 6 oppløses i 10 ml benzylalkohol, 0,35 ml titantetraisopropylat tilsettes dråpevis og det omrøres i oljepumpevakuum i 4 timer ved 90°C. Deretter tilsettes det dråpevis ytterligere 1,6 ml titantetraisopropylat og det omrøres i 6 timer ved 90° i oljepumpevakuum. Deretter fjernes benzylalkoholen i vakuum og resten opptas i eter, eteren vaskes med 2N vandig HC1, deretter med mettet, vandig NaHC03-oppløsning og etter frasugning av bunnfallet med mettet, vandig NaCl-oppløsning. Etter tørking blir det inndampet. Resten kromatograferes over kiselgel med cykloheksan/eddikester 9:1. Det først eluerte produktet er (lR,3S,5R)-forbindelsen (cis, ekso-konfigurasjon).
Eksempel 8
N-benzyloksykarbonyl-(1R,3S,5R )-2-azabicyklo-[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyrernetylester
Det produktet som elueres etter cis,ekso-forbindelsen fra eksempel 7 er (IS,3S,5S)-forbindelsen (cis,endo-konfigurasjon).
Utbytte: 553 mg olje (fra blandingen i eksempel 7).
Eksempel 9
(IR,3S,5R)-2-azabicyklo-[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyre
400 mg av sluttproduktet fra eksempel 7 oppløses i 10 ml etanol, dertil tilsettes 50 mg Pd/C (10%) og det dehydreres i 6 timer.
Etter frasugning av katalysatoren inndampes det og resten utrøres med eddikester.
Utbytte: 90 mg; frysepunkt 220-225°C.
Eksempel 10
(IS,3S,5S)-2-azabicyklo-[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 9 omsettes 500 mg fra eksempel 8. Utbytte: 186 mg; frysepunkt 235-238°C.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I
hvori
n = 1, 2 eller 3
R er (C1-C6 )-alkanoyl, (C6-C10)-aryl-(C1-C4)-alkanoyl, (C6-C^o )-aroyl, (C^-C^, )-alkoksykarbonyl eller (C7-Cn )-aralkoksy-karbonyl, og
R<1> står for (C1-C4 )-alkyl, eller (C7-.Cn )-aralkyl hvor hydrogenatomene ved brohodet-karbonatomene 3a og (J5+n)a fortrinnsvis er cis-konfigurerte, karakterisert ved at man radikalisk ringslutter en forbindelse av formel II
hvori n, R og R<1> er som definert ovenfor, og Hal står for klor, brom eller jod, i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 0°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, eventuelt i nærvær av en radikalinitiator.
2.
Forbindelse, karakterisert ved at den omfattes av formel II,
hvori
n = 1, 2 eller 3,
Hal = klor, brom eller jod,
R er (C-l-C^, )-alkanoyl, ( C6-C10 )-aryl-( C^ C^ )-alkanoyl, (C6-Cio)-aroyl, (cl_c6)-alkoksykarbonyl eller ( C^- Cn)-aralkoksy-karbonyl, og
R<1> er (C1-C4 )-alkyl, eller ( C^- C^ )-aralkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873722007 DE3722007A1 (de) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882957D0 NO882957D0 (no) | 1988-07-01 |
| NO882957L NO882957L (no) | 1989-01-04 |
| NO173864B true NO173864B (no) | 1993-11-08 |
| NO173864C NO173864C (no) | 1994-02-16 |
Family
ID=6330839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882957A NO173864C (no) | 1987-07-03 | 1988-07-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5011940A (no) |
| EP (1) | EP0297620B1 (no) |
| JP (1) | JP2564614B2 (no) |
| KR (1) | KR960012363B1 (no) |
| AT (1) | ATE114642T1 (no) |
| AU (1) | AU617328B2 (no) |
| CA (1) | CA1332422C (no) |
| DE (2) | DE3722007A1 (no) |
| DK (1) | DK170373B1 (no) |
| ES (1) | ES2065899T3 (no) |
| FI (1) | FI92691C (no) |
| HU (1) | HU203533B (no) |
| IE (1) | IE66150B1 (no) |
| IL (1) | IL86943A0 (no) |
| NO (1) | NO173864C (no) |
| NZ (1) | NZ225253A (no) |
| PT (1) | PT87904B (no) |
| ZA (1) | ZA884727B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| US5952497A (en) * | 1996-07-10 | 1999-09-14 | University Of Georgia Research Foundation | N.sup.α -Bpoc amino acid pentafluorophenyl (Pfp) esters and 3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl (ODhbt) esters |
| WO2006050533A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0046953B1 (de) * | 1980-08-30 | 1989-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| CA1244041A (en) * | 1984-07-30 | 1988-11-01 | Elijah H. Gold | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| GB8716278D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antimicrobial agent |
| US4922083A (en) * | 1988-04-22 | 1990-05-01 | Thermon Manufacturing Company | Flexible, elongated positive temperature coefficient heating assembly and method |
-
1987
- 1987-07-03 DE DE19873722007 patent/DE3722007A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-06-30 FI FI883141A patent/FI92691C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-30 CA CA000572358A patent/CA1332422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 ZA ZA884727A patent/ZA884727B/xx unknown
- 1988-07-01 AU AU18602/88A patent/AU617328B2/en not_active Expired
- 1988-07-01 PT PT87904A patent/PT87904B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NZ NZ225253A patent/NZ225253A/en unknown
- 1988-07-01 US US07/214,457 patent/US5011940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 KR KR1019880008172A patent/KR960012363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 DK DK367488A patent/DK170373B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NO NO882957A patent/NO173864C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 HU HU883459A patent/HU203533B/hu unknown
- 1988-07-01 IE IE201988A patent/IE66150B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 JP JP63162750A patent/JP2564614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 IL IL86943A patent/IL86943A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-02 ES ES88110612T patent/ES2065899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 DE DE3852219T patent/DE3852219D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 EP EP88110612A patent/EP0297620B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 AT AT88110612T patent/ATE114642T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK367488A (da) | 1989-01-04 |
| DK170373B1 (da) | 1995-08-14 |
| JPS6434960A (en) | 1989-02-06 |
| AU1860288A (en) | 1989-01-05 |
| US5011940A (en) | 1991-04-30 |
| NZ225253A (en) | 1990-12-21 |
| IL86943A0 (en) | 1988-12-30 |
| ZA884727B (en) | 1989-03-29 |
| IE66150B1 (en) | 1995-12-13 |
| DK367488D0 (da) | 1988-07-01 |
| NO882957L (no) | 1989-01-04 |
| FI92691B (fi) | 1994-09-15 |
| HUT50120A (en) | 1989-12-28 |
| KR890001984A (ko) | 1989-04-07 |
| NO882957D0 (no) | 1988-07-01 |
| NO173864C (no) | 1994-02-16 |
| PT87904A (pt) | 1989-06-30 |
| DE3852219D1 (de) | 1995-01-12 |
| ES2065899T3 (es) | 1995-03-01 |
| EP0297620A3 (de) | 1991-06-05 |
| FI883141A0 (fi) | 1988-06-30 |
| HU203533B (en) | 1991-08-28 |
| CA1332422C (en) | 1994-10-11 |
| DE3722007A1 (de) | 1989-01-12 |
| FI883141A (fi) | 1989-01-04 |
| EP0297620B1 (de) | 1994-11-30 |
| EP0297620A2 (de) | 1989-01-04 |
| IE882019L (en) | 1989-01-03 |
| JP2564614B2 (ja) | 1996-12-18 |
| PT87904B (pt) | 1995-03-01 |
| ATE114642T1 (de) | 1994-12-15 |
| AU617328B2 (en) | 1991-11-28 |
| KR960012363B1 (ko) | 1996-09-20 |
| FI92691C (fi) | 1994-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000302B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 | |
| US4391752A (en) | Process for preparing 5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]thiazepine-1,5-diones | |
| US4234489A (en) | Pyroglutamic acid derivatives and analogs | |
| US4192945A (en) | Process for preparing proline and homoproline derivatives | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| NO165921B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. | |
| US4868307A (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids | |
| US3821188A (en) | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| US4225495A (en) | Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines | |
| NO752493L (no) | ||
| NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten | |
| NO151862B (no) | Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater | |
| US4925867A (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| HU191535B (en) | Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives | |
| US4331673A (en) | Pyridinium salts | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| WO2003045916A1 (en) | Process for the preparation of ramipril | |
| AU603418B2 (en) | Sparsomycin (sc-rs) compounds having antitumor activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing sparsomycin (sc-rs) compounds | |
| RU1804458C (ru) | Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов | |
| GB2075016A (en) | Pyridinium Salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |