NO752493L

NO752493L -

Info

Publication number: NO752493L
Application number: NO752493A
Authority: NO
Inventors: P Stuetz; T Fehr; P Stadler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1974-07-19
Filing date: 1975-07-11
Publication date: 1976-01-20
Also published as: FI61188B; CA1073452A; ES439548A1; GB1517972A; IE41426B1; MY8100215A; IE41426L; FR2282889A1; HK56880A; DK298980A; DE2530577C2; DE2530577A1; PH16594A; GB1517973A; DK143902B; AU505314B2; DK313175A; DK145542B; JPS5134199A; AU8316275A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av nye ergolinforbindelser med formel I

hvori

X betyr hydrogen, klor eller brom,

R., betyr metyl eller etyl, og

R2står for CH2~CN eller en gruppe NR^R^/hvori

R^betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og

R4betyr formyl, alkanoyl med 2 til 5 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, mono- til tri-halogenalkoksykarbonyl med 3 til 5 karbonatomer, hvis alkoksyrest ikke er substituert i a-stillingen til oksygenet, eller betyr resten S02R5, hvori R5betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, mono- til tri;rhalogenalkyl

med 1-4 karbonatomer, fenyl, pyridyl, med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer monosubstituert fenyl eller en gruppe NR^Ry,

hvori

R6og R7 hver betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller

R6og R7sammen utgjor en av gruppene (CH2)neller (CH2)2-A-(CH2)2,

idet

n er et tall fra 3 til 7 og

A.betyr oksygen, svovel eller med alkyl med 1-4 karbonatomer eller

fenyl substituert nitrogen

i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter med syrer.

X betyr spesielt hydrogen.

R1står spesielt for metyl.

R 3 står spesielt for hydrogen, metyl eller etyl, foretrukket

for hydrogen.

Bærer resten R^ eller R^en halogensubstituent betyr denne fluor, klor eller brom. Er resten R^eller R5 di- eller trihalogenert,

er halogensubstituentene av disse rester foretrukket identiske.

Foretrukne rester R4er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, (2,2,2-tri-halogenalkoksy)karbonyl eller gruppen SC^R^.

Mulig forekommende halogensubstituenter i resten R^betyr spesielt fluor eller klor.

Står R5for alkyl med 1-4 karbonatomer eller f-or mono- til tri-halogenalkyl med 1-4 karbonatomer, inneholder den foretrukket 1 eller 2 karbonatomer.

Står Rc- for med alkoksy med 1-4 karbonatomer mono substituert fenyl, har alkoksysubstituenten spesielt 1 eller 2, foretrukket 1 karbonatom.

R5betyr foretrukket metyl, fenyl, pyridyl eller en gruppe NR^R-y.

Står Rg og R^ begge for alkyl med 1 til 4 karbonatomer inneholder de foretrukket hver 1 eller 2 karbonatomer.

A.betyr foretrukket oksygen eller med metyl eller fenyl substituert nitrogen..

NRgRy betyr foretrukket amino, dimetylamino, dietylamino eller 4-metyl-l-piperazinylgruppen.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I er at

a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia

hvori X og har den ovennevnte betydning, utbyttes resten Z

i forbindelser med formel II

hvori Z betyr en ved en nukleofil substitusjonsreaksjon utbyttbar rest og X og R^har den ovennevnte betydning, mot en cyanogruppe, eller

b) for fremstilling av forbindelser med formel lb

hvori X, R^, R^og R^har.den ovennevnte betydning, acyleres forbindelser med formel III hvori X, R^og R^har den ovennevnte betydning, med et reaksjons-dyktig funksjonellt derivat av en syre R^OH, hvori R^har den ovennevnte betydning. Omsetningen av forbindelsene med formel II til forbindelsene med . formel Ia (fremgangsmåten a) såvel som av forbindelsene med formel III til forbindelsene med formel Ib (fremgangsmåten b) kan skje analogt med kjente metoder.

Fremgangsmåten a kan gjennombores f.eks. som beskrevet i det belgiske patentskrift 712.054.

Resten Z står i forbindelsene med formel II f.eks. for halogen som klor eller brom, eller for en alifatisk eller aromatisk sulfonyloksyrest, foretrukket mesyloksy- eller p-tosyloksyresten. Man går f.eks. frem på den måte at forbindelsene med formel II omsettes med en cyanogruppe-donor, f.eks. et alkalimetallcyanid som natrium- eller kaliumcyanid.

Omsetningen gjennomfores foretrukket i losningj Man anvender hensiktsmessig aprotiske losningsmidler som dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller acetonitril og om nbdvendig,

i blanding med en liten andel vann.

Det arbeidés fordelaktig under oppvarming, f.eks. ved 50 til 100°C.

Fremgangsmåten b er en N-acyleringsfremgangsmåte. F.eks. kan fdlgende reaksjonsdyktige, funskjonelle derivater av R^OH anvendes for innfbringen av resten R^i forbindelse med formel III: for innfbring av formylresten anvendes det blandede anhydrid av maursyre med eddiksyre, for innfbring av de bvrige rester R^anvendes et halogenid av den tilsvarende syre, f.eks. syrekloridet eller syrebromidet, og for innfbring av en alkanoylrest anvendes likeledes de tilsvarende anhydrider /Talkanoyl) ^ 7»

Fremgangsmåten b gjennomfores hensiktsmessig i lbsning. Egnede, losningsmidler er f.eks. metylenklorid eller dioksan. Ved anvendelse av et anhydrid som acyleringsmiddel kan også overskudd av anhydrid anvendes som lbsningsmiddel.

Sjenerellt arbeider man med fordel ved den reaksjonstemperatur

som ligger mellom -10°C og omtrent romtemperaturen. N-formyleringen ved hjelp av det blandede anhydrid av eddiksyre og maursyre gjennomfores dog hensiktsmessig ved svakt forhbyet temperatur, f .eks. ved ca. 40 til 60°C.

Fremgangsmåten b gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av en tertiær base som trietylamin, eller fordelaktig i nærvær av pyridin eller homologe derav.

De ved fremgangsmåtene a og b fremstillbare forbindelser kan foreligge i form av base eller i form av deres syreaddisjonssalter med syrer. Fra de fri baser lar syreaddisjonssalter seg på kjent

måte fremstille og omvendt.

Utgangsproduktené er enten kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i eksemplene.

Forbindelsene med formel I i fri form eller i form av deres fysiologisk tålbare addisjonssalter med syrer (de ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser) utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper. Dekkan anvendes som legemiddel.

Således kan forbindelsene på grunn av deres dopaminerge egenskaper finne anvendelse ved behandling av Morbus Parkinson. Forbindelsene med formel I hvori R2står for CH2-CN fremviser spesielt utpregede dopaminerge egenskaper.

Forbindelsene har likeledes en prolaktin-sekresjonshemmende virkning. Prolaktin-sekresjonshemmende forbindelser kan finne anvendélse f.eks. for profylakse og terapi av fysiologisk 1aktasjon og

galaktorhoe.

Forbindelsene med formel I, hvori R2står for NH-COOCH^/NH-COOC2H5,. NH-S02N(CH3) 2 eller NH-S02-N(C2H5) 2 har spesielt utpreget prolaktinsekresjonshemmende virkning.

Forbindelsene med formel I kan anvendes i fri form eller i forme.-. av deres fysiologisk tålbare addisjonssalter med syrer. Disse legemidler, f.eks. en lbsriihg eller en tablett, kan fremstilles etter kjente metoder under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærerstoffer.

De etterfolgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I betegnes heri som 8a-ergolin 1-forbindelser. 8a-cyanometyl-ergolin I-forbindelsene med formel Ia kan også betegnes som (5R, 8R, 10R) -8-cyanometyl-ergolin I-forbindelser, 8oc-amino-ergolin I-forbindelsene med formel Ib kan betegnes som (5R,8S,10R)-8-amino-ergolin I-forbindelser. Temperaturangivelsene er i grader celsius.

Eksempel 1: 6- metyl- 8g- cyanometylerqolin I

3,35 g (10; mrnol) 6-metyl-8a-mesyloksymetylergolin I loses i 20 ml dimetylf ormamid og tilsettes en losning av 3,25 g kaliumcyanid (50 mrnol) i 4 ml vann. Etter 48 timer ved 80°C uthelles blandingen i overskudd av 2N sodalosning og bunnfallet frafiltreres og etter torring i luften kromatograferes det på

150 g aluminiumoksyd med aktivitet II-III. Den i overskriften nevnte forbindelse elueres med 0,2% metanol i metylenklorid og utkrystalliseres fra metanol (smp. 160 til 162°C, / a7 ffi = -96°)

(c =0,3 i dimetylformamid).

Det som utgangsmaterial anvendte 6-metyl-8a-mesyloksymetylergolin

I fremstilles på fblgende måte:

a) Under oppvarming loses 100 g A7' -lysergsyremetylester i 900 ml dimetylformamid, fortynnes med 1,5 1 iseddik og det

hydrogeneres etter tilsetning av 10 g platinaoksyd ved 40 - 50°c/ normaltrykk til det ikke lenger opptas mer hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet hydrogeneres etter tilsetning av 5 g platinaoksyd videre ved de ovennevnte betingelser. For opparbeidelse foretatt filtrering og filtratet inndampes til torrhet. Den tilbakeblivende harpiks loses i 1,5 1 metylenklorid som inneholder 5% metylalkohol, omrores godt med 20 g aktivkull, filtreres, overhelles etter god avkjoling langsomt med 1 1 2N natriumkarbonat-lbsning og rystes forsiktig. Den vandige fase etterekstraheres to ganger med 500 ml metylenklorid. Etter torring av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping til ca. 1/5 av det opprinnelige volum"fortynnes med ca. 500 ml eter og det foretas en gnidning. Etter 2 timers henstand ved 0°C krystalliserer 9,10-dihydroisolysergsyremetylester I. Opparbeidelse av inndampingsresten etter kjente metoder gir ytterligere 9,10-dihydroisolysergsyremetylester I. Esteren har etter omkrystallisering fra metylenklorid/etylacetat eller etanol et smp. på 178 til 180°C, /a/D° = -82° (c 1 i pyridin).

b) Under nitrogen suspenderes 38 g litiumaluminiumhydrid i 2,5 1

abs. tetrahydrofuran, det avkjbles til 0°C og underturbulent

omrbring tildryppes i lbpet av 15 min. en losning av 200 g 9,10-

dihydroisolysergsyremetylester I i 2,5 1 abs. tetrahydrofuran. Reaksjonsproduktet fortynnes deretter med 2,5 1 abs. tetrahydrofuran og omrbres ennå i 30 min. For opparbeidelse tildryppes forsiktig i rekkefolge 100 ml etylacétat, 100 ml metanol og 50 ml vann. Deretter fortynnes med 2 1 30% metanol i metylenklorid og filtreres. Resten utkokes ennå 4 ganger med hver gang 1 1

30% metanol i metylenklorid. De forenede filtrater gir etter inndamping og krystallisering fra metanol 9,10-dihydroisolysergol I med smeltepunkt 189 til 193°C. Fra moderluten kan 9;10-dihydroisolysergol I ytterligere isoleres ved kromatografering.

c) 100 g 9,10-dihydroisolysergol I suspenderes i 500 ml abs.

pyridin og 1,1 1 abs. acetonitril og tilsettes ved 1 0 • oC under

omrbring dråpevis en losning av 80 ml metansulfoklorid i 200 ml abs. acetonitril. Etter fjernelse av kjblebadet omrbres ennå

i en time ved romtemperatur hvorved det dannes et gulaktig bunnfall. For opparbeidelse avkjbles på nytt til 0°C og tilsettes 2N ammoniakklbsning til alkalisk reaksjon. Etter gnidning '".^ krystalliserer 6-metyl-8cx-metansulfonyloksymetylergolin I

(smp. 139 - 141 °C; l<x7d° = -54/6°) (c =%i:jdimetylformamid) .

Man går frem analogt med fremgangsmåten a og erholder under anvendelse av de tilsvarende forbindelser med formel II (Z = mesyloksy) fblgende forbindelser med::formel Ia

Eksempel 4: 6- metyl- 8q- N, N- dimetylsulfamylaminoerqolin I

2,41 g (10 mrnol) 6-metyl-8a-aminoergolin I loses i en blanding av 200 ml metylenklorid og 25 ml absolutt pyridin og ved romtemperatur tilsettes under omrbring dråpevis en losning av 3,58 g (25 mrnol) dimetylsulfamylklorid. Etter 12 timers omrbring opparbeides som i eksempel I. Den orangerbde råbase kromatograferes på den

50-dobbelte mengde kiselgel, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse elueres med 2% metanol i metylenklorid.

Smp. 223 - 226°C fra etanol; gulaktige nåler.

/ a7 £° = -51,6° (c = 0,5 i pyridin).

Ved å gå frem analogt med eksempel 4 erholdes ved acylering av de tilsvarende forbindelser med formel III med syrekloridet fblgende forbindelser med formel Ib

Eksempel 13: 6- metyl- 8oc- formylaminoerqolin I

2,41 g (10 mrnol) 6-metyl-8oc-aminoergolin loses. i 5 ml maursyre og ved 50 - 60°C tilsettes under omrbring dråpevis 5 ml eddiksyre-anhydrid. Etter 1 times omrbring er gassutviklingen avsluttet. Deretter avkjbles til 0°C og reaksjonsblåndingen nbytraliseres forsiktig med 4N pottaskelbsning og ekstraheres med metanolholdig kloroform. Etter torring og inndamping av den organiske fase krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelser fra etanol

og erholdes ren etter omkrystallisering fra metylenklorid/etanol. Smp. ukarakteristisk (fra 250°C spalting).

Z57 p~= +23° (c 0,3 i pyridin).

Eksempel 14; 6- metyl- 8oc- pivaloylaminoerqolin I

Det gås frem analogt med eksempel 4 (7) men anvendes pivalinsyre-anhydrid i stedet for pivalinsyreklorid som acyleringsmiddel og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes med et smeltepunkt 199 til 200°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvori X betyr hydrogen, klor eller brom, R.^betyr metyl eller etyl, og R2står for CH2~CN eller en gruppe NR3R4, hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og R^betyr formyl, alkanoyl med 2 til 5 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, mono- til tri-halogenoksykarbonyl med 3 til 5 karbonatomer, hvis alkoksyrest ikke er substituert i a-stillingen til oksygen, eller betyr resten S02R^hvori R5betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, mono- til tri-halogenalkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl, pyridyl, med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer monosubstituert fenyl eller en gruppe NR^Ry, hvori R6og R7hver betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller Rg og R^sammen utgjor gruppene (CH2)nelle*" (CH2^ 2-A~^CH2^ 2' idet n betyr et tall fra 3 til 7 og A betyr oksygen,,svovel eller med alkyl med 1 - 4 karbonatomer eller fenyl substituert nitrogen, og deres syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) for fremstilling av forbindelse med formel Ia hvori X og R^har den ovennevnte betydning, utbyttes resten Z i forbindelser med formel II hvori Z betyr en ved en nukleofil substitusjonsreaksjon utbyttbar rest og X og R^har den ovennevnte betydning, med en cyanogruppe eller b) for fremstilling av forbindelser med formel Ib hvori X, R^, R_ og R^har den ovennevnte betydning, acyleres forbindelser med formel III hvori X, R^og R^har den ovennevnte betydning, med et reaksjons-dyktig funksjonelt derivat av en syre R4OH hvori R^har den ovennevnte betydning, og de således erholdte forbindelser med formel I utvinnes i form av basene eller av syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte' som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 6-metyl-8a-cyanometylergolin I.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 6-metyl-8a-(N,N-dimetylsulfamylamino)-ergolin I.