DE3127845A1 - Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung - Google Patents
Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlungInfo
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Description
·. ψ β
5 - - 100-5440
Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ergolinderivate,
Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Ergolinderivate
enthalten, sowie die Anwendung dieser Ergolinderivate bei der therapeutischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Forme L I,
NU-SO-
worin
R, eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
eine Alkylgruppe mil
atomen bedeutet und
atomen bedeutet und
R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
- 6 - - 100-5440
R. für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Säureadditionssalze. ■
Es ist bereits aus der Literatur, z.B. aus der Schweizer Patentschrift Nr. 605938, eine breite
■ Klasse von Ergolin-Verbindungen mit prolaktinsekretionshemmenden und dopaminergen Eigenschaften
bekannt, umfassend die Verbindungen-der Formel I, worin R. für Wasserstoff steht- In dieser Anmeldung
wird erwähnt, dass das Ergolingerüst in 6-Stellung
vorzugsweise eine Methyl- oder in α verzweigte Alkylgruppe wie Isopropyl trägt. In den Beispielen
sind lediglich 6-Methyl-Ergoline aufgeführt.
In der DOS Nr. 2656344 ist ferner eine breite Klasse von Ergolin-Verbindungen mit den oben erwähnten
Eigenschaften beschrieben, umfassend die Verbindungen der Formel I,■worin R, Aethyl und R. Methyl bedeutet.
Es wird angegeben, dass der bevorzugte Substituent in 6-Stellung die Methylgruppe ist, und alle Beispiele
betreffen 6-Methyl-Ergoline»
Es wurde aber bisher in der Literatur keine Verbindung der .Formel I spezifisch genannt oder nahegelegt.
Der Substituent R steht vorzugsweise für n-Propyl.
Bevorzugt sind R„ und R_ identisch und bedeuten je
Methyl oder Aethyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen .der
Formel II oder deren Prekursoren
100-5440
„NH-X
N-Rr
II
mit Verbindungen der Formel III oder deren Prekursoren kondensiert,
y-n:
III
worin R„ und R. obige Bedeutung besitzen und R5
Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe mit oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rc für Wasserstoff
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und einer der beiden Substituenten X und
Y für -SO,. 2 steht, worin Z eine abspaltbare Gruppe
bedeutet, und der andere Wasserstoff bedeutet.
Die Kondensation wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel II, worin X für
Wasserstoff steht, mit Verbindungen der Formel IV,
IV
worin R„, R, und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
- 8 - 100-5440
Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Als reaktionsfähiges,
funktionelles Derivat der Säure der Formel IV verwendet man vorzugsweise das Chlorid oder das Bromid.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
oder Chloroform, oder cyclische oder offenkettige Aether wie Dioxan. Die Reaktionstemperatur kann
zwischen - 10 bis 800C variieren. '
Die Verbindung der Formel II und/oder III kann auch in Form eines Prekursors verwendet werden, z.B. in
geschützter Form. So kann zum Beispiel ein Stickstoff durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sein und die
Schutzgruppe nach der Kondensation abgespalten "werden.
Falls R1. und/oder R, Wasserstoff bedeuten, dann muss
das Kondensationsprodukt selbstverständlich noch alkyliert werden. Die Verbindungen der Formel I,
worin R~ und/oder R, für Wasserstoff stehen, können .ebenfalls zu weiteren Verbindungen der Formel I,
worin R.
werden.
werden.
worin R„ und/oder R. Alkyl bedeuten, alkyliert
Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise er^
folgen. Art und Menge des.Alkylierungsmittels
und/oder die Reaktionsbedingungen können selbstver-. ständlich verschieden sein je nach dem, ob nur eine
Alkylierung in Stellung'1 oder 6 oder auch eine Mono- oder umalkylierung auf dem Sulfamoylstickstoff
erwünscht ist.
«■»a
·>
ο a
- 9 - 100-5440
Die Alkylierung in Stellung 1 oder 6 wird beispielsweise durchgeführt durch Umsetzung der entspre- ;
chenden, in Stellung 1 bzw. 6 unsubstituierten Verbindungen,
mit Verbindungen der Formel CH3-Z1 bzw.
R -Z , worin R1 obige Eedeutung besitzt und Z,
für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise Halogen oder einen organischen SuIfonsäurerest
wie Tosyloxy steht. Die. Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
bai Temperaturen zwischen ca. 10 und 100 ° C,
in Gegenwart einer Base. Die Alkylierung in Stellung h kann auch reduktiv, beispielsweise durch
katalytische Hydrierung unter milden Reaktionsbe- .
dingungen durchgeführt werden.
Die Alkylierung auf dem SuIfamoylstickstoff .kann
nach an sich zur Aminoalkylierung üblichen Methoden erfolgen.' Hierbei muss selbstverständlich darauf
geachtet werden, dass falls in den Ausgangsprodukten R1 oder R " Wasserstoff bedeutet, in einer Alkylierungsreaktion
primär der entsprechende Stickstoff . alkyliert wird'. Die Reaktion wird vorzugsweise
mittels Alkylhalogenide, in Aceton, Dimethylformamid oder einem Halogenwasserstoff und in Gegenwart einer
Base durchgeführt. Falls eine Monoalkylierung am Sulfamoylstxckstoff (und gegebenenfalls eine
Alkylierung in Stellung 1 oder 6) erzielt v/erden soll, wird das Alkylhalogenid zweckmässigerweise in
höchstens.äquivalenten Mengen eingesetzt. Falls eine
Dialkylierung am SuIfamoylstickstoff erzielt werden
soll, wild das Alkylhalogenid zweckmässigerweise im Ueberschuss verwendet.
- 10 - 100-5440
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch
isoliert und gereinigt werden.
Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Saureadditxonssalze
herstellen und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure -
Verbindungen der Formel II, worin X für -SO Z steht,
können hergestellt werden durch Einführung der Gruppe -SO_Z in die entsprechenden Verbindungen der
Formel II, worin X für Wasserstoff steht. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II, worin
X für Wasserstoff steht, mit Sulfurylchlorid umgesetzt werden, wobei ein Stickstoffatom in Stellung 1
oder 6 des Ergolingerüstes, falls R. oder R, Viasserstoff
.bedeuten, vorübergehend geschützt werden kann.
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, sind teilweise' bekannt. Unter
diesen Verbindungen sind diejenigen, worin R. für Wasserstoff oder Methyl steht und R1- Wasserstoff
bedeutet, sowie diejenigen, worin R. für Methyl und R1- für n-Propyl stehen, neu. Sämtliche Verbindungen
der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden,
ausgehend von 8a-Amino-6-methylergolin. Die 8oc-Aminogruppe
kann z.B. durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden, die 6-Methylgruppe kann durch eine
R -Gruppe ersetzt werden und in'Stellung 1 kann eine
Methylgruppe eingeführt werden.
Ο«
100-5440
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an .
sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Gemäss der vorliegenden Erfindung zeichnen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze im Vergleich zu den obigen aus der Literatur bekannten Verbindungen
durch überlegene pharmakodynamische Eigenschaften und
gute Verträglichkeit aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
• Insbesondere zeigen diese Substanzen eine überraschend
stark ausgeprägte prolaktinsekretionshemmende Wirkung. So hemmen sie bei der inseminierten
Ratte die Nidation der befruchteten Eier in der UterusSchleimhaut nach subkutanen Applikation am
Tag 5 nach Insemination, von Dosen zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg s.c.[Methode: Experientia 34, 1330 (1978)].
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer prolaktinsekretionshemmenden
Eigenschaften zur Behandlung von endökrinologischen Indikationen die mit einer,
abnormen Prolaktinsekretion verknüpft sind wie z.B. Galaktorrhoe mit oder ohne Amenorrhoe, prolaktinbedingte
Menstruationstörungen und Subfertilität, Laktationshemmung, beginnende puerperale Mastitis,
postpartaie Milchstauung, prolaktinbedingte, prämenstruelle Beschwerden, prolaktinbedingter
Hypogonadismus beim Mann, Impotenz und Oligospermie sowie Akxomegalie.
C * *■ β. 0 ·
- 12 - 100-5440
Ausserdem besitzen die neuen Substanzen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende
Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine
6-Hydroxydopamin-Injektion in die, subs tan tia nigra
eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa
0,05 bis 2 mg/kg i.p. festgestellt werden [Methode nach ü. Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 367, 69 93
(1973)]. Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass
die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite Drehbewegungen ausführten.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus .·
. Anwendung finden.
Ferner besitzen die neuen Substanzen antidepressive Eigenschaften. So hemmen sie bei der Ratte die durch
Reserpin ausgelöste Ptosis und Katalepsie, mit Dosen zwischen ca. 0,01 und 0,1 mg/kg s.c. Aufgrpnd. dieser Eigenschäften
können sie als Antidepressiva verwendet
.werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfxndungsgemassen Verbindungen
enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe
verwendet werden.
Ferner betrifft die Erfindung "die Anwendung der
neuen Substanzen als Pharmazeutika/ beispielsweise bei der therapeutischen Behandlung, insbesondere als
Prolaktinsekretionshemmer, zur Behandlung des Parkinsonismus und als Antidepressiva.
- 13 - " 100-5440
Das Beispiel 1 betrifft die bevorzugte Verbindung.
In den nachfolgenden Beispielen/ die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsxusgraden und sind unkorrigiert.
T < # # tr * Il W + ~ t '
;·\.: : .·'.:·■■ '\ 312784b
- 14 - 100-5440
Beispiel 1: 8α-(N,N-Diäthylsulfaroylamino)-6-n-propylergolin [oder Ν,Κ-Diäthyl-N'- (6-propylergolin-8oc-yl)sulfamid]
Eine Lösung von 2,2 g (8,2 mM) Sa-Amino-6-n-propylergolin
in 50 ml Chloroform und 5 ml Triäthylamin wird auf Rückflusstamperatur erhitzt. Bei dieser Temperatur
wird eine Lösung von 2,0 ml (ca.26 mM) Diäthylsulfaminsäurechlorid
in 5 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird anschliessend 12 Stunden auf
Siedetemperatur erhitzt. Nach Zugabe von 10 ml
2 N Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur wird 1 Stunde. bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird
3 mal mit Methylenchlorid/Isopropanol (9:1) . '
extrahiert; die vereinigten organischen Phasen v/erden mit Natriumsulfat getrocknet·, filtriert und eingedampft,
wobei die Titelverbindung erhalten wird. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aethanol/Methylenchlorid
(1:1). Smp.: 160 - 162 °; [oc]£u = - 56 ° [c = 0,40
in Aethanol/Wasser (1:1)].
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden:
Eine Suspension von 18 g (74,7 mM) 8cc-Amino-6-methyl-ergolin
in 1000 ml Chloroform, 150 ml Iso-. propanol und 37 ml 2 N Natriumhydroxid (74 mM)
wer'den bei Zimmertemperatur mit 10,5 ml (75 mM) Carbobenzoxychlorid versetzt und 2 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Ausschütteln wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Silicagel mit Methylenchlorid/Mothanol
(99 : 1) filtriert, wobei die TLtelverbindung als Schaum anfällt.
- 15 - 100-5440 '
b)
Eine Lösung von 29,5 g (79 ml·!)· der unter a)· erhaltenen Verbindung und 25 g ('236 mM) Bromcyan in
600 ml Chloroform wird 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend am Rotationsverdampfer
eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum wird die Titelverbindung erhalten.
18 g (46,5 m>i) der unter b) erhaltenen Verbindung
in 100 ml Essigsäure werden zu einer Suspension von 40 g Zink in 100 ml Essigsäure gegeben. Nach .Zugabe
von 40 ml Wasser wird 10 Stunden auf 100 ° erwärmt. Zur Aufarbeitung wird durch HyfIo filtriert und am
Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Kaliumbicarbonat-Lösung und Methylenchlorid/
Xsopropanol (9 : 1) verteilt. Die organischen Phasen'
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und . eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum wird die
leicht verunreinigte Titelverbindung erhalten.
d)
Eine Suspension von 17,5 g (ca. 46 mM) der unter c) erhaltenen Verbindung, 13,5 g Kaliumcarbonat und 6 ml
(62 mM) n-Propyljodid in 300 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach
Filtration und Einengen am Rotationsverdampfer wird mit Methylenchlorid versetzt und gegen Kasser ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft
, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wird.
- 16 - ■ 100-5440
e) 8a-Amino-'6-n-propyl-ergolin
12 g (30 mM) der unter d) erhaltenen Verbindung und 1,5g Palladium auf Kohle-(10 %ig) in 500 ml
Aethanol werden bis zur Beendiguig der Wasserstoff-Aufnähme
unter Normalbedinjungen hydriert, filtriert und eingedampft. Nach Kristallisation
aus Methanol wird die reine TiteLverbindung ■ erhalten.
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formel II und
Derivaten der Formel IV folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel 2: 6-Aethy 1-8Ce- (NrN-dimethylsulf amoylamino)
ergolin
?0 Smp. des Hydrochloride: ab 210. ° Zers.; [<*■]* = - 70
[c = 0,37 in Aethanol/Wasser (1 :·])].
Beispiel 3 : 1-Methyl—8a- (N,N—dim.ethy-lsulfamoylarrd.no) -6-n-propy1-ergolin
20
Smp. des Hydrochlorids: ab 220 ° Zers.; EO0 = - 60
[c = 0,445 .in Aethanol/Wasser (1 : 1) ] .
Beispiel 4: 6-Aethyl-8a-(Ν,Ν-diätI ylsulfamoylamino)
ergolin . .
20
Smp. des Hydrochlorids: ab 180 ° Zers. ; [cx]D = - 61
[c = 0,45 in Aethanol/Wasser (1 : i)].
31-27045
- 17 - - ■ 100-5440
Beispiel b__: 8α- (N,N~Dimethylsulfamoylamino) -6-n
propyl-ergolin
20
Smp. des Kydrochlorids: ab 220 ° Zers. ; faID =
- 63 ° [c = 0,430 in Aethanol/Wasser (1 : D].
Beispiel 6: 6-Aethy3-8α-(N,N-d!methylsulfamoy1amino)
l-methyl-ergolin
20 Smp. des- Hydrochlorids: ab 230 ° Zers.; [^]0 =
- 75 ° [c =.0,440 in Aethanol/Wasser (1:1)].
Beispiel 7: 8α-(N,N-Diäthylsulfamoylamino)-1-methyl-6-n-propy!-ergolin
20
Smp. des Hydrochlorids: ab 180 °- Zers.; ta1D ^
- 31,5 ° (c = 0,96 in Pyridin).
Beispiel
i_^_
8a- (N-Methy lsulf amoylamino) -6-n-propylergolin
Smp.: 103 - 107 °.
Claims (1)
- SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 LörrachCase 100-5440Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen BehandlungPatentansprüche:1. Eine Verbindung der Formel I,wori ηR, eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,R„ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,R_ eine Alkylgruppe mit. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und100-5440R. für Wasserstoff oder Methyl s.teht, in Form der freien Base oder eines Saureadditionssalzes .Eine'Verbindung gemäss Anspruch.1, worin R, n-Propyl bedeutet und R. für Methyl steht.Das 8a-(Ν,Ν-DiäthylsulfamoylamLno)-6-n-Propyiergolin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.Das 6-Aethyl-8a-(N,N-dimethylsulfamoylamino) ergolin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II oder deren PrekursorenNH-XN-R5 ■IImit Verbindungen der Formel III oder deren Prekursoren kondensiert,y-n:III- 3 - 100-5440worin R- und R. wie im Anspruch 1 definiert
sind, R. Wasserstoff oder eine geradkettige
Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R,- für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3' Kohlenstoffatomen steht und · einer der beiden Substituenten X und Y für
-SG-Z. steht, worin Z eine abspaltbare Gruppe
bedeutet, und der andere Wasserstoff bedeutet.6„ Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsprodukt zwischen Verbindungen der Formeln II und III, worin
wenigstens einer der Substituenten R-, R., B.-
und R, Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel .1 alkyliert wird.7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis' 4 zusammen mit pharmakologisch indifferenten
Stoffen.'· .8. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis - 4 zur Anwendung als Pharmazeutikum.9. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prolaktinsekretionshemmung.10. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 .bis 4 zu:: Anwendung als Antiparkinsonikum. .11. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zu: Anwendung als Antidepressivum.a f ·· ι- 4 - ' 100-544012. Eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 5, worin X Wasserstoff bedeutet und entweder R. für Wasserstoff oder Methyl steht und R^ Wasserstoff bedeutet oder R. für Methyl steht und R5 n-Propyl bedeutet.
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