HU186417B - Process for preparing ergolina derivatives - Google Patents

Process for preparing ergolina derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186417B
HU186417B HU812179A HU217981A HU186417B HU 186417 B HU186417 B HU 186417B HU 812179 A HU812179 A HU 812179A HU 217981 A HU217981 A HU 217981A HU 186417 B HU186417 B HU 186417B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
ergoline
preparation
Prior art date
Application number
HU812179A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Gull
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU186417B publication Critical patent/HU186417B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ergolinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint az 1 általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk
elő. Ebben a képletben
Rí egyenes szénláncú 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot,
Ra hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportol
R.i 1-3 szénatomos alkilcsoportot és
Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot je-
Iont.
A szakirodalomból, például a 605 938 számi! svájci szabadalmi leírásból prolaktin kiválasztást gátló ée dopaminerg tulajdonságú ergolin-vogyületek széles köre ismert, felölelve olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí hidrogénatom. Ebben a leírásban megemlítik, hogy az ergolinváz a 6-helyzetben előnyösen metilcsoportot, vagy «-helyzetben elágazó alkilcsoportot, igy izopropilcsoportot hordoz. A példákban csak 6-metil-ergolinokat ismertetnek.
A 2 656 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban a fenti tulajdonságú ergolin-származékok további széles csoportját ismertetik, és ez magában foglal olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí etilcsoportot és R< metilcsoportot jelent. Megadják, hogy a 6-helyzetü előnyös szubsztituens a metilcsoport, és az összes példa 6melil-ergolinokra vonatkozik.
Azonban a szakirodalomban még egyetlen egy I általános képletű vegyület előállítását sem valószínűsítették.
Az Rí helyettesítő előnyösen n-propilcsoportot képvisel. Ra és R3 előnyösen azonos és metil- vagy etilcsoporlot jelent.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy 11 általános képletű vegyületel - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, Rs hidrogénatomot vagy egyenes szénláncú 2 vagy 3 szénatoinos alkilcsoportot jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ra a fenti jelentésű és Re hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, továbbá 0 fenti két képletben X és Y egyike -SOaZ általános képletű csoport, amelyben Z lehasítható csoport, és a másik hidrogénatom - kondenzálunk.
A kondenzálást előnyösen úgy végezzük, hogy a il általános képletű vegyületet - X hidrogénatom - a TV általános képletű vegyülettel - Ra, Rr, és Z a fenti jelentésű reagáltatjuk.
A reagáltatásL önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A IV általános képletű sav reakcióképeR funkciós származékaként előnyösen kloridjdl vagy bromidját alkalmazzuk. Alkalmas oldószer például a klórozott, aliráe szénhidrogén, így melilénklorid vagy kloroform, továbbá ciklusos vagy nyíllláncü éter, így dioxán. A reakció hőmérséklete -10 és 80 °C között változhat.
A II és/vagy Π1 általános képletű vegyületet valamilyen, védeti formában is használhatjuk. így például egy nitrogénatomot aniirio- védőcsoporttal védhetünk és a védőcsoportot a kondenzáció után lehasithaljuk.
Ha Rs és/vagy R« hidrogénatomot jeleni, akkor a kondenzációs terméket természetesen még alkilezni kell. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képleteiében Ra és/vagy Rj hidrogénatomot jelent, szintén olyan 1 általános képletű vegyületekké alkilezheljük, amelyek képletében Ra és/vagy Rt alkilcsoport.
Az alkilezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Az alkilezőszer jellege és mennyisége és/vagy a reakciókörülmények természetesen attól függően változhatnak, hogy az 1- vagy 6-helyzetben kívánunk alkilezni vagy a szulfanioil-nitrogénatoinon mono- vagy dialkilezödés is kívánatos.
Az 1- vagy 6-helyzetű alkilezést például a megfelelő, az 1-, illetve 6-helyzetben szubsztituálatlan vegyületeknek Clb-Zi, illetve R1-Z1 általános képletű vegyületekkel ezekben a képletekben Rí a fenti jelentésű és Zi reakcióképes észter savmaradókát, előnyösen halogénatomot vagy szerves szulfonsavcsoportot, igy toziloxi-csoportot jeleni való reagáltatásával végezzük. A műveletet előnyösen iners szerves oldószerben körülbelül 10 és 100 °0 között bázis jelenlétében végezzük. A 6-helyzetü alkilezést reduktivan, például katalitikus hidrogénezésse] enyhe reakciókörülmények között is végrehajthatjuk.
A szulfnmoil-nitrogénutom alkilezését az aininoaikilezésre szokásos módszerekkel végezhetjük. Eközben természetesen arra kell ügyelni, hogy ha a kiindulási anyagban Ki vagy Rj hidrogénatomot jelent, az alkílezési reakcióban elsődlegesen a megfelelő nilrogénatom alkileződjön. Λ műveletet előnyösen alkilhalogeniddel acetonban vagy dimetilformamidbun vagy hidrogénhalogeniddel bázis jelenlétében végezzük. Ha a szulfamoil-nitrogénatomon mononlkilezéut - és adott esetben 1- vagy 6-helyzetű alkilezést kívánunk végezni, akkor az alkilhalogenidet célszerűen legfeljebb egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. Ha a szulfainoilnitrogénatomol dinlkilezni kívánjuk, nkkor az alkilhalogenidet célszerűen feleslegben használjuk.
A kapott 1 általános képletű vegyülelct a reakcióelegyből ismert módon elkülönithel jük és tisztíthatjuk.
Az I általános képletű vegyületek szabad bázisaiból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő és fordítva. A sóképzéshez alkalmas sav például a sósav, kérisav, maleinsav, fumársav és borkösav.
Azok az 11 általános képletű vegyületek, amelyek képletében X -SOaZ általános képletű
-2186417 csoport, előállíthatók az -SOsZ csoport bevitelével olyan II általános képletü vegyületbe, amelyben X hidrogénatom. Például a II általános képletü vegyületet - X hidrogénulom szulfurilkloriddal reagáltathatjuk, és így az 1- vagy 6-helyzclben lévő nitrogénatom az ergolinvázban, ha Rí vagy Rs hidrogénatom, ideiglenesen megvédheLő.
A II általános képletü kiindulási vegyületek, amelyek képletében X hidrogénatom, részben ismertek. Ezek közül azok a vegyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Rs hidrogénatomot jelent, valamint azok, amelyek képletében Rí nietilcsoporlot és Rs n-propilcsoportot jelent, újak. Az összes olyan II általános képletü vegyület, amelynek képletében X hidrogénatom, ismeri módszerekkel előállítható 8ocamino-6-melil-ergolinból. A 8oc-a ni inoc söpör tót például benzil-oxikarbonil-csoportlal megvédhetjük, a 6-metil-csoporlol Rí csoporttal helyettesíthetjük és az 1-helyzetbe metilcsoportot vihetünk be.
Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
A találmány szerint előállított I általános képletü vegyületek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós eóik a korábban említett irodalomból ismert vegyületeket farmakodinamikai tulajdonságaikban és elviselhetőségükben felülmúlják, ennélfogva gyógyszerekként alkalmazhatók.
Ezek a vegyületek elsősorban meglepően erősen kiemelkedő prolaklin elválasztást gátló hatást fejtenek ki. így megtermékenyített patkányoknál a megtermékenyített petének a méh nyálkahártyájába való beágyazódását a megtermékenyítés utáni 5. napon 0,00 ΙΟ,1 m/kg szubkután adagban meggátolják I módszer: Experientia 34, 1330 (1978) J.
Prolaktin kiválasztást gátló tulajdonságaik alapján az új vegyületeket abnormális prolaklin kiválasztáshoz kapcsolódó endokrinológiai javallatok, például havivérzéssel járó vagy anélküli tejcsurgás, prolaktintól függő menstruációs zavarok és szubfertilitás, laktációgállás, kezdődő gyermekágyi emlőbántalmak, szülés utáni tejpangás, prolaktintól függő, premenstruális bániaknak, férfiaknál prolaktintól függő csökkent nemi működés, impotencia, oligospermia, valamint akromcgália kezelésére használhatjuk.
Az új vegyületeknek dopaniin-receptort ingerlő hatásuk is van. A dopaminerg tulajdonságokat a fekete-állományba 6-hidroxidopamin injekcióval a nigro-neosztriatális dopaminpálya egyoldali megsértésével kezelt patkányokon körülbelül 0,05-2 mg/kg i.p. adaggal határoztuk meg.
III. Ungerstedt módszere, Acta physiol. scand. Suppl., 367, 69-93 (1973)1. A hatóanyag beadása után a jelentős aktivizálódást arról ismertük fel, hogy a patkányok a nein-idegtelenílell oldalra forgómozgást végeztek.
Dopaminerg tulajdonságaik alapján a vegyületeket parkinzonizmus kezelésére használhatjuk.
Az új vegyületeknek depresszió ellenes tulajdonságaik vannak. Patkányokon a rezerpinnel kiváltott ptózist és kalalopsziát körülbelül 0,01-0,1 m/kg szubkután adagban gátolják. Ezen tulajdonságok alapján depresszió ellenes szerként is alkalmazhatók.
A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületek tartalmazzák. Ezeket a készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyagokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti l általános képietű vegyületek kővetkező képviselőivel végeztünk összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat.
A 8oc-(N,N-dietil-szulfamoil-amino)-6-n-propil-ergolin- hidroklorid (1. példa; Rí n-propilcsoport, Rs és Rs etilcsoport, Rí hidrogénatom),
B 8oc-(N,N-dietil-ezulfaiiioil-amino)-l-metil-6-n-propil- ergolin-hidroklorid (7. példa; Rí n-propilcsoport, Rs és Rs etilcsoport, Rí metilcsoport),
C 6-etil-8«:-(N,N-dimetil-szulfamoil-amirio)-ergolin- hidroklorid (2. példa; Rí etilcsoport, Rs és 1Ϊ3 metilcsoport, Rí hidrogénatom),
D 8oc-(N,N-dimetil-szu]famoil-ainino)-6-n-propil-ergolin (5. példa; Rí n-propilcsoport, R2 és Rs metilcsoport, Rí hidrogénatom). Összehasonlításul a következő ismert vegyületeket alkalmaztuk.
a 8cc-(N,N-dieti]-Rzulfamoil-amino)-6-metil-ergolin (Rí me.Élcsoportot, Rs és Rs etilcsoport, Rí hidrogénatom) (26 57 770 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahoz.atali irat 1. példajn);
b 8oc-(N,N-dietil-szulfamoil-aniino)-l ,6—Hi— inetil-ergolin (Rí metilcsoport, Rs és Rs elilcsoport, Rí metilcsoport) (26 56 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat 2. példája);
c 8oc-(N,N-dimetil-szulfanioil-amino)-6-metil-ergolin (Rí, Rs és Rs metilcsoport, Rí hidrogénatom) (25 30 577 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat, ilieLve 605 938 számú svájci szabadalmi leírás 4. példája, illetve 2. példája).
Parkinzonizmus elleni hatás
A vegyületek parkinzonizmus elleni hatását központi dopaminerg ingerlő hatásuk mérésével határoztuk meg. Ezt a hatást a nigrosztriatális pályákon 6-hidroxidopaminnal féloldalasán megsértett és így n dopaminerg receptorokon túlérzékennyé tett patkányokon kiváltott ellenoldali forgások jelzik. A mód-37 szer U. Ungerstedt ós munkatársai módszerén |Acla physiol. scand. 387, suppl. 66-93 (1971)] alapul, és lényegében azonos J. M. Vigourel és munkatársai módszerével I Pharmacology 16, (Suppl. 1) 156-173. (1978)|.
Pentobarbitallal (Nembutal) érzéstelenített 140—160 g-os hím OFA patkányokat DavidKopf-féle aztereotaxikus keretre helyeztünk. A bőrón nyílalakú vágást ejtettünk, és az alatta lévő szövetet eltávolítva a koponyáiétól szabaddá tettük. A koponyatelőról előírói 4,2 mm-re oldalról (jobbra) 1 mni-re 2 mmes nyílást fúrtunk, és a kemény agyburoktól
7,5 mm mélységben 0,3 mm belső átmérőjű kanült (2R2 3. számú szivtű) helyeztünk. A feketeállományba 2 perc alatt 4 /ul 6-hidroxidopamin-hidroklorid oldatot (2 mg/ml-es 6OIIDA oldat nátriumkloridban 0,2 mg/ml aszkorbinsav antioxidánssal) fecskendeztünk Hamilton-féle fecskendővel „Agln’'-fé]e mikroméleree adagoló segítségével. Ezután a kanült eltávolitotluk, óh a sebet csipeszekkel lezártuk. Egy hét múlva az állatokat 0,25 mg/kg szubkután apomorfinnal ingerltük, és a fői— gások teljes számát mértük. A sérülés oldalával ellenkező irányba forgómozgást mutató állatokat választottuk ki a további vizsgálatokhoz. A különböző vegyületek közötti és a különböző állatcsoportok közötti összehasonlítás megkönnyítésére mindegyik állatnál a forgások számát helyesbítettük egy tényezővel, amelyet 0,25 mg/kg apomorfinnal
i.p. kezelt 40 patkány alapján állatonként 560 teljes forgás átlagértékéből kaptunk. Az állatokat a sebesítée után legalább 4 héttel használtuk fel és ezt kővetően hetente csak egy kezelést kaptak. A forgások számát megfigyeléssel és kézi számolással határoztuk meg. Minden esetben feljegyeztük a forgások irányát íb.
A forgások össz számát, a hatás időtartamát és percenként a maximális intenzitást határoztuk meg. Legalább három állatból álló csoportokat vizsgáltunk.
A következő eredményeket kaptuk.
Vegyület Adag (mg/kg) FórgŐBok száma Hatás időtartama (óra) Maximális intenzitás percenként
A 0.01 i.p. 522±177 4 6.114.1
a 0.01 i.p. 5231332 4 9.515.7
A 0.1 i.p. 15691439 6.5 10.4+3.7
a A 0.1 i.p. 1.0 i.p. 1250±96 állatok 2/3-a elpusztult 4 12.5+2.5
a 1.0 i.p. 36881357 7 12.9±J.9
A 0.3 p.o. 20631566 7 10.212.2
A 1.0 p.o. 15081107 6 9.812.1
a 1.0 p.o. 2162« 7 13.5«
B 1.0 i.p. 2195+601 7 8.410.4
b 1.0 i.p. 10« 7 -
* a kísérleti hibát nem határoztuk meg.
A találmány szerint vegyületek elsődleges jelentősége a purkinzonizmus kezelésében van. Λ legfontosabb vizsgált paraméter u hatás erőssége, amit a forgások száma mutat, majd ezt követi a hatás időtartama. Mértékadó a percenkénti maximális intenzitás is.
Az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület az a vegyülettel nagyjából azonos hatásúnak bizonyult. Az A vegyület toxicitása a vizsgált legnagyobb adagban (1 mg/kg
i.p.) az 6-OHDA-val való megsértés következtében kialakult túlérzékenységnek tulajdonítható.
Λ B vegyület meglepetésszerűen közel 200-8zor szignifikánsan hatékonyabb, mint a b vegyület.
Központi dopaminerg hatás
A dipaininerg hatás szelektivitását patkányokon a viselkedési sztereotipiák jelentkezésének mérésével szokásos módon határoztuk meg. 180-250 g-οκ hím OFA patkányokat drótrács aljazatú, 23 cm átmérőjű plexiüveg hengerbe helyeztünk. 30 perceB szoktatás utón az állatoknak a vizsgálati vegyületek 30 mg/kg i.p. adagját adtuk szubkután injekcióban, majd 2 óra hosszal 30 perces időszakokban és összesen 7 óra hosszal 60 perceB időszakokban megfigyeltük az állatokat. Mindegyik adagol hat-hat patkányon · vizsgáltunk. A viselkedési sztereotípiát pontozási rendszer alapján határoztuk meg Coslalt és munkatársai módszere szerint |Eur. .1. Pharmacol. 18, 83 (1972)]. A pontozás feltételei a következők voltak:
1. mérsékelt intenzitású időszakos szimn60 tolás;
2. állandó szimatolás, esetenként nyalogatás;
3. kifejezett nyalogatás, esetenként mérsékelt harapás;
4. erőteljes és állandó harapás.
Λ nagy pontszám a vegyületek központi hatását jelöli. A kapott eredmények a kővetkezők.
Vegyü- let Adag (mg/kg) Teljes aktivitás (0-7 óra)
A 1 i.p. 14.3
a 1 i.p. 3.5
A 3 i.p. 15.0
a 3 i.p. 5.8
A 30 i.p. 12.0
a 30 i.p. 13.6
B 30 i.p. 12.0
b 30 i.p. 8.5
Maximális aktivitás ílkányorikónt Időtar tűin (óra)
2.3 6
1.7 1.5
2.8 6
1.9 4
3.0 6
2.0 7
3.0 6
3.0 6
Az A vegyület kis, 1 ée 3 mg/kg i.p. adagban szignifikánsan körülbelül háromszor 20 hatásosabb, mint az a vegyület. Az A vegyüld hatásának időtartama is szignifikánsan hosszabb, mint az a vegyületé. Az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület szelektívebb központi dopaminerg hatása révén 25 kis adagokban lényegesen hatásosabb parkinzonizmus elleni szer, mint az a vegyület.
Az egyetlen vizsgált adagban a B vegyület szignifikánsan hatásosabb, mint a b vegyüld. 30
Prolaktin kiválasztást gátló hatás
A vegyület prolaktin kiválasztást gátló hatását szokásos módszerrel határoztuk meg 35 patkányokon a vegyületek szubkután beadása esetén a beágyazódást megakadályozó képességük alapján és perorális beadással a tejelválasztás gátlása alapján.
Mindkét módszert E. Fiückiger és munka- 40 társai írják le [Experientia 34, 1330-1332 (1978)1.
A beágyazódás gátlása
Ivarzás elölt lévő felnőtt patkányokat (Ivanovas törzs) bizonyítottan termékeny! tőképee hím patkányokkal pároztattunk. A következő nap reggelén (1. nap) a sperma-pozitív nőstényeket véletlenszerűen különböző csoportokra osztottuk fel (csoportonként 10 állat). Az 5. napon az állatok a vizsgált vegyületből egyetlen szubkután adagol kaplak.
A 12. napon az állatokat elpusztítottuk és felboncoltuk. Méhükben megvizsgáltuk a magzatokat vagy a megtermékenyített peték beágyazódás! helyeit. Ha egyet sem találtunk, ügy értékeltük, hogy a petebeágyazódás gátolt. igy az eredmények „minden vagy semmi” értékelésen alapulnak. Azt az adagol számítottuk ki, amely az állatok 50%-ánál a beágyazódást megakadályozta (EDso).
A tejelválasztás gátlása
5-6 szoptató nősténypalkányból (Ivanovas törzs) álló csoportoknak szülés után 5-től 8. napig naponta perorálisan a vizsgált vegyületet vagy vehikulumot adtunk, ós a patkányfiókák napi súlynövekedését a tejhozain alapjául véve kiszámítottuk a fiókák növekedési arányából a regressziós tényezőt. A tejelválasztás 50%-os csökkenését előidéző adagol számítoltuk ki a kontrolihoz viszonyítva (IDso).
Az eredményeket a kővetkezőkben ismertetjük.
Vegyület Beágyazódás gátlása EDso (mg/kg s.c.) Tejelválasztás gátlása IDm (mg/kg p.o.)
A 0.007 0.01
a 0.028 0.13
H 0.022 0.02
b 0.055 n.v.
C 0.002 0.003
D 0.002 0.002
c 0.012 0.026
-5υ
n.v. ; nem vizsgáltuk.
Az A vegyület hatása szignifikánsan felülmúljn az ismert a vegyület hatását, a beágyazódás gátlásában négyszeresen, a tejel választás gátlásában I 3-szoresan.
Λ II vegyület a beágyazódás gátlásában 2,5-szőr hatásosabb, mint az ismert b vegyület.
A C, illetve D vegyület a beágyazódás gátlásában hatszor hatásosabb, mint az ismert c vegyület, a tejelválasztás gátlásában pedig közel kilencszer, illetve 13-szor hatásosabbak.
Depresszió ellenes hatás
A vegyületek depresszióellenes hatását ismert módon, a vegyületeknek rezerpinnel kivállott akinéziát és ptózist gátló hatása alapján egereken határoztuk meg. A módszer lényegében megegyezett J. M. Vjgouret és munkatársai módszerével J Pharmacology 26, (Suppl. 1) 156-173 (1978)1.
10-10 darab 18-25 g-os hím MNRI egerekből álló csoportoknak i.p. injekcióban 5 mg/kg rezerpint adtunk, majd 17 óra elteltével a vizsgált vegyületeket szubkután injekcióban kapták (a rezerpinnel kiválasztott akinézia és ptózis időtartama 24 óra). Az akinéziás és ptózisos jelenségeket a vizsgált anyag beadása után 0,5, 1, 2, 3 és 5 órával értékeltük. Feljegyeztük azoknak az egereknek a számát, amelyek az akinéziára antagoniata módon viselkedtek, azaz képesek voltak a zsinórral bevont függőleges rúdon koordinált mozgással mászni. Mindegyik adaghoz és mindegyik időpontban kiszámítottuk az akinéziát aritagonizáló százalékos hatást a kontroll csoport (rezerpinnel kezelt) és a kísérleti csoport (rezerpinnel és vizsgált vegyüleLlel kezelt) eredményeinek összehasonlítása alapján.
A ptózist szintén ismert módon a szemhéjak lezárásának időtartama alapján pontozásos módszerrel értékeltük ki. Az EDso értékét mindegyik időpontban egy vegyület legalább három adagjának hatása alapján határoztuk meg.
A kapott eredmények a következők:
Vegyüld EDso mg/kg s.c. Injekció után eltelt idő (óra)
Akinézia
0.5 1 2 3 5
A 0.01 0.01 0.01 0.03 0.11
a 0.3 0.04 0.04 0.05 1.0
8 2.63 0.13 0.04 0.06 0.17
b n.v. n.v. n.v. n.v. n.v.
Ptózis
A 0.11 0.08 0.056 0.14 0.14
a 10 10 10 10 10
n.v. = nem vizsgáltuk.
Az A vegyület akinéziát csökkentő hatása minden időpontban szignifikánsan sokkal nagyobb, mini az. ismert a vegyiddé. 3(10 perc elteltével is hatása 9-szer nagyobb, mint az a vegvülolé. Λζ. Λ vegyületnek különösen a ptózist csökkentő hatása kiemelkedő. Az. Λ vegyüld antidepresszáriskéril lehűl meglepő Siódon hatásosabb és hosszabb halásideje van, mit. az ismert a vegyületnek. A fi vegyüld szintén rendkivül hatásosnak bizonyult.
Telrabenazinnal kiváltott akinézia és tózis gátlása
A vizsgálatot az előzővel megegyező módon végeztük azzal az eltéréssel, hogy 10-10 patkányból álló csoportok 10 mg lelrabenazint kaplak és a halasi lelrabenazin injekció után 40 perccel értékeltük.
A következő eredményeket kaptuk.
Vegyület EDso (mg/kg i.P·)
Akinézia 1 ’tózis
A 0.12 > 1»
a 0.13 > 10*
’ a ptózis kevesebb, mint 50%-os gátlása volt tapasztalható a megadott adagban.
Az A vegyület némileg hatásosabban gátolta az akinéziát, mint az a vegyület.
A kísérleti eredmények alapján megállapítható, hogy az A vegyidet parkinzonizmus elleni hatása, a prolaktin kiválasztást gátló hatása, valuniint depresszióellenes hatása meglepő) módon szignifikánsan felülmúlja az ismert, a vegyidet hatását.
A H vegyidet parkinzonizmus elleni hatása és prolaktin kiválasztást gátló hatása szignifikánsan felülmúlja az ismert b vegyület hutását.
A C és 1) vegyületek prolaktin kiválasztást gátlő) hatása jelentősen és szignifikánsan felülmúlja az ismert c vegyület hatását.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények elsősorban prolaktin kiválasztás gátlására, parkinzonizmus kezelésére és depresszió ellenes szerként alkalmazhatók.
Az 1. példa az előnyös vegyületre vonatkozik.
A kővetkező példák részletesen szemléltetik a találmány szerinti eljárást; n hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg és kor rigó la liánok.
I. pődda
8cc-(N,N-l)ietil-8zulfainoil-amino)-6-n-propil-ergolin vagy N,N-dietil-N’-(6-propÍl-ergolin-Bcc-ilJ-szulfainid
-613
2,2 g (8,2 minői) 8oc-amino-6-n-propil-ergolin 50 ml kloroformmal készült oldatát és 5 ml trietilamint visszafolyatás közben forralunk. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepeglnljük 2,0 ml (kb. 26 mmól) dietil-szulfaminsavklorid 5 ml kloroformmal készült oldalát. Ezután a reakció oldatot 12 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletűn hozzáadunk 10 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot, majd 1 óra hosszal szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozáshoz 3 ízben 9:1 arányú melilén-klorid és izopropanol eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidroklorid 1:J arányú etanol és metilénklorid elegyből kristályosodik. Olvadáspontja 160-162°. [cflíen = -56° fc = 0,40, 1:1 arányú vlz-elanol elegyben 1.
A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő.
a) 8o:-Benziloxi-kur bonil-umino-6-metil-ergolin g (74,7 mmól) 8cc-amino-6-metil-argolin 1000 ml kloroformmal készült szuszpenzióját, 150 ml izopropanolt és 37 inl 2 n nátriumhidroxid oldatot (74 mmól) szobahőmérsékleten 10,5 ml (75 minól) benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Kirázás után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Λ nyers terméket kovasavgélen 99:1 arányú metilénklorid és metanol eleggyel szűrjük, igy a cim szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk.
b) 8oc-Benziloxi-karbonil-amíno-6-ciano-ergolin
29,5 g (79 mmól) a) pontban kapott vegyület és 25 g (236 mmól) brómcián 600 ml kloroformmal készült oldatát 65 óra hosszal szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk. Nagyvákuumban való szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) ftx-Benziloxi-karbonil-amÍno-ergolin g (46,5 mmól) b) pontban kapott vegyületet 100 ml ecetsavban hozzáadunk 40 g cink 100 ml ecetsavval készüli szuszpenziójához. 40 ml víz hozzáadása után 10 óra hosszat 100’-on melegítjük. Feldolgozáshoz Hyflo-n szűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot kálium-hidrogén-karbonál-olal és 9:1 arányú inetilón-klorid óh izopropanol elegy között megosztjuk. A szerves fázisokul vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Nagyvákuumban való szárítás után az enyhén szennyezett cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) 8a-Benziloxi-karbonil-amino-6-n-propil-ergolin
17,5 g (kb. 46 minél) c) pontban kapott vegyület, 13,5 g kálium-karbonát és 6 ml (62 inmól) n-propil-jodid 300 ml dimetilformamiddal készüli Rzuszpenziöját 18 óru hosszal szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és rotációs bepárlón való bepárlás után a maradékhoz metilén-kloridot adunk és vízzel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárolva a cim szerinti nyers vegyületet kapjuk.
e) 8<£-Ainino-6-n-propil-ergolin g (30 mmól) d) pontban kapott vegyületet 1,5 g 10 s% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében 500 ml etanolban a hidrogénfelvétel befejeződéséig normál körülmények között hidrogénezünk, majd szűrjük és bepároljuk. Metanolból kristályosítva a cim szerinti tiszta vegyületet kapjuk.
Az 1. példával analóg módon eljárva a megfelelő 11 általános képletű vegyületek és IV általános képletű származékok reagáltatásával kapjuk a kővetkező 1 általános képletű vegyületeket.
2. példa
6-Etil-8<í-(N,N-dimetil-Rzulfainoi]-amino)-ergolin
A hidroklorid olvadáspontja 210”-tól bomlik; f<tlí0D = -70° fc = 0,37, 1:1 arányú etanol-víz elegyben].
3. példa l-Meti]-8cc-(N,N~dimetil-ezulfamoil-amino)-6-n-propil-ergolin
A hidroklorid olvadáspontja 220®-tól bomlik; ía-lD20 = -60° |c - 0,445, 1:1 arányú metanol-víz elegyben].
4. példa
6-Etil-8«-(N,N-dietil-BZulfamoi]-aniino)-ergoliri
A hidroklorid olvadáspontja 180°-tói bomlik; [tr|’°d - -61° (c - 0,45, 1:1 arányú etariol-viz elegyben 1.
-715
186117
5. példa
8cr-(N,N-DimetÍl-szulfainoil-amino)-6-n-propil-ergoín
A hidroklorid olvadáspontja 220°-ΙόΙ bomlik; !tc|20D - -63° |c - 0,430, 1:1 arányú etanol-víz elegybenJ.
6. példa
6-Etil-&c-(N,N-dinietil-BZulfanioil-aiiiino)-l-melil-ergolin
A hidroklorid olvadáspontja 230°-tól bomlik; foclIO0 = -75° [c = 0,440, 1:1 arányú etanol-viz elegyben).
7. példa
8<í-(N,N-Dietil-szulfamoÍl-amino)-l-nietil-6n-propil-ergolin
A hidroklorid olvadáspontja 180°-Lói bomlik; Ioc1íod = -31,5° fc = 0,96, piridinben].
8. példa
8cc-(N-Metil-szulfamoil-ainino)-6-n-propil-orgolin
Olvadáspontja 103-107°.

Claims (12)

Szabadalmi igénypontok
1. Ejárás az I általános képletü ergolinszHrmaz.ékok és savaddiciós sóik előállítására
- ebben a képletben Rí egyenes szénláncú 2 alkilcsoportot, vagy 3 szénatomos Hí hidrogénatomot vagy kilcsoportot, 1-3 szénatomos al- Rí 1-3 szénatomos alkilcsoportot és Rí hidrogénatomot vagy lent - metilcsoportot je-
azzal jellemezve, hogy egy II általános képletü vegyületet - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű és Rs hidrogénatomot vagy egyenes szénláncú 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy 111 általános képiéin vegyülettel - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, He hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és a fenti kél képletben X és Y egyike -SO2Z általános képletü csoport, amelyben Z lohasitható csoport és a másik hidrogénatom - kondenzálunk, majd egy olyan kapott vegyületet, nmelynek képletében Rs és/vagy R« hidrogénalom, illetve kívánt esetben olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj ÓH/vagy Rs hidrogénatom, alkiieJ6 zünk, majd kívánt esetben egy kapott I általános képletü vegyületet savaddiciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981. Vll. 24.)
2. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan 1 általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Rí npropilcsoport, és Rí metilcsoport, Rj és 1Í3 az l. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan 11 általános képletü vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Rí metilcsoport, Rs hidrogénatom vagy n-propilcsoport, X az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1981. VII. 24.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8cc-(N,N-diolil-szulfamoiI-amino)-6-n-propil-ergolin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatom és Rs hidrogénatom vagy n-propilcsoport, X az 1. igénypontban megadott, olyan III általános képletü vegyülettel reagáltalunk, amelynek képletében Rj etilcsoport és Re hidrogénatom vagy etilcsoporl, Y az I. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1981. VII. 24.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-elil-8rf-(N,N-dimetil-szulfanioil-amino)-ergolin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy olyan 11 általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatom és Rs hidrogénatom vagy etilcsoporl, X az 1. igénypontban megadott, olyan 1J1 általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Ra metilcsoport és Re hidrogénatom vagy metilcsoport, Y az 1. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1981. VJJ. 24.)
5. Az igénypont szerinti eljárás olyan 1 általános képletü ergolinszdrmazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Rí hidrogénatom, Rí, Ka és R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan 11 általános képletü vegyületet, amelynek képletében X és Hí hidrogénatom, és lis azonos Rj jelentésével, a 111 általános képletü vegyület rcakcióképes, funkciós származékával reagáltatunk, amelynek képletében Y -SO2OH őr Re azonos Ka jelentésével. (Elsőbbsége: 1980. VII. 25.) fi.
Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan J általános képletü ergolinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Rí metilcsoport, Rí, Rí és Rj az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében X hidrogénatom, Rí melilcsoport és lin jelentése azonos Ki jelentésével, a III általános képletü vegyülni reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk, amelynek képletében Y -KOjOll és Rt. jelentési: azonos Rí jelentésével. (Elsőbbsége: 1980. VIJ. 25.)
7. Λζ I. igénypont szerinti eljárás fi-elil-Krt-(N,N-dietil-szulfamoil-aiiiirio)-ergolin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy G-clil-Btr-amino-crgolinl n díet ilszulfa-817 minsav reakcióképee, funkciós származékával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. X. 02.)
8. Az l. igénypont szerinti eljárás 8<r-(N,N-dÍirieti]-szuJfamoil-amino)-C-n-propil-ergolin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 8«-aiiiino-6-n-propil-ergolint a dinielilszulfainitisav reakcióképes, funkciós származékával roagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. X. 02.)
9. Az J. igénypont szerinti eljárás 6-etil8a'-(N,N-dinietil-szulfamoil-amino)-l-nietil-ergolin és savaddíciós sói ellőállitására azzal jellemzve, hogy 6-etil-8«c-amíno-l-metíl-ergolinl a diiiielilszulfaniinsav reakcióképes, funkciós származékával reagáltatunk. (El- 15 sőbbsége: 1980. X. 02.)
10 igénypont szerinti eljárással előállított 1 általános képletű ergolinszarmazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját készítjük ki. (Elsőbbsége: 1980. VII. 25.)
10. Ejárás hatóanyagként I általános képletű ergolin-szarmazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - Hí, R2, Rj és
E« az 1. igénypontban megadott - tartalmazó 20 gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészitéshen szokásos hordo5 ZÓ-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógy szer készítménnyé kikészítjük. (1981. VII. 24.)
11. 10. igénypont szerinti eljárás nzzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5. vagy 6.
12. 10. igénypont szerinti eljáráe azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletű ergolinszarmazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját készítjük ki. (Elsőbbsége: 1980. X. 02.)
HU812179A 1980-07-25 1981-07-24 Process for preparing ergolina derivatives HU186417B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH572480 1980-07-25
CH572380 1980-07-25
CH735880 1980-10-02
CH736080 1980-10-02
CH735980 1980-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186417B true HU186417B (en) 1985-07-29

Family

ID=27509257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812179A HU186417B (en) 1980-07-25 1981-07-24 Process for preparing ergolina derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4764517A (hu)
AT (1) AT381940B (hu)
AU (1) AU550151B2 (hu)
CA (1) CA1182816A (hu)
CH (1) CH654838A5 (hu)
CS (1) CS231988B2 (hu)
CY (1) CY1383A (hu)
DE (1) DE3127845A1 (hu)
DK (1) DK148883C (hu)
FI (1) FI71736C (hu)
FR (1) FR2487351B1 (hu)
GB (1) GB2081262B (hu)
GR (1) GR74310B (hu)
HK (1) HK83887A (hu)
HU (1) HU186417B (hu)
IE (1) IE51423B1 (hu)
IT (1) IT1171410B (hu)
KE (1) KE3727A (hu)
MY (1) MY8500686A (hu)
PH (1) PH20160A (hu)
PT (1) PT73413B (hu)
SE (1) SE442869B (hu)
SG (1) SG38387G (hu)
WO (1) WO1982000463A1 (hu)
YU (1) YU182381A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NL8400333A (nl) * 1983-02-16 1984-09-17 Sandoz Ag Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing.
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1517973A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i
GB1573621A (en) * 1976-01-02 1980-08-28 Sandoz Ltd Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds
CH605938A5 (en) * 1974-08-13 1978-10-13 Sandoz Ag 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
US4202279A (en) * 1977-09-12 1980-05-13 The Unites States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Sticky foam
US4180582A (en) * 1978-02-08 1979-12-25 Eli Lilly And Company 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome
DE3063869D1 (en) * 1979-06-13 1983-07-28 Schering Ag (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GB2081262B (en) 1984-05-02
FR2487351B1 (hu) 1984-12-14
CS231988B2 (en) 1985-01-16
MY8500686A (en) 1985-12-31
YU182381A (en) 1984-02-29
DK329781A (da) 1982-01-26
AU7318281A (en) 1982-01-28
IE51423B1 (en) 1986-12-24
FI812253L (fi) 1982-01-26
DK148883B (da) 1985-11-04
FR2487351A1 (hu) 1982-01-29
SE442869B (sv) 1986-02-03
CH654838A5 (fr) 1986-03-14
GR74310B (hu) 1984-06-22
PT73413B (en) 1983-01-13
CS567981A2 (en) 1984-01-16
CY1383A (en) 1987-12-18
GB2081262A (en) 1982-02-17
PH20160A (en) 1986-10-09
AU550151B2 (en) 1986-03-06
IE811665L (en) 1982-01-25
KE3727A (en) 1987-05-29
ATA326881A (de) 1986-05-15
WO1982000463A1 (en) 1982-02-18
HK83887A (en) 1987-11-20
SG38387G (en) 1987-07-24
FI71736C (fi) 1987-02-09
PT73413A (en) 1981-08-01
CA1182816A (en) 1985-02-19
DE3127845A1 (de) 1982-04-22
IT1171410B (it) 1987-06-10
SE8104508L (sv) 1982-01-26
FI71736B (fi) 1986-10-31
DK148883C (da) 1986-04-14
AT381940B (de) 1986-12-10
US4764517A (en) 1988-08-16
IT8148951A0 (it) 1981-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65396A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0046666B1 (en) 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them
JPH0112755B2 (hu)
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
US20020022616A1 (en) Azepino[4,5-b]pyrano[3,2-e]indoles
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
HU186417B (en) Process for preparing ergolina derivatives
JPS6259112B2 (hu)
HU179758B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances
EP0105053A1 (en) Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
US4822778A (en) Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
PT1480970E (pt) Derivados de quinolina
JPH0243752B2 (hu)
HU208077B (en) Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives
FI80034B (fi) Mjoeldryga-alkaloider, deras framstaellning och anvaendning.
KR880001454B1 (ko) 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체
EP0207695A2 (en) 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
DK155004B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz-(cd,f)indolderivater
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
GB2129423A (en) A hypotensively active 5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(and 2h)pyrazolo]3,4-gquinoline isome
JPS61140584A (ja) エルゴリン誘導体
CA1276153C (en) Therapeutically active, membrane stablizing compounds
GB1587378A (en) Antitussic or anti-thrombotic pharmaceutical compositions and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee