CS231988B2

CS231988B2 - Manufacturing process of new ergoline derivatives

Info

Publication number: CS231988B2
Application number: CS815679A
Authority: CS
Inventors: Peter Gull
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1980-07-25
Filing date: 1981-07-24
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CA1182816A; GB2081262A; PT73413A; SG38387G; WO1982000463A1; AT381940B; IT8148951A0; CS567981A2; AU550151B2; US4764517A; IE51423B1; FR2487351A1; FI71736B; CH654838A5; SE8104508L; DE3127845A1; IT1171410B; CY1383A; GB2081262B; FI812253L

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů ergolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Vynález se týká zejména způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I

v němž

Ri znamená přímou alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

Rž znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Z literatury, například ze švýcarského pa2 tentního' spisu č. 605 938, je již známa široká ' skupina derivátů ergolinu s vlastnostmi projevujícími se brzděním sekrece prolaktinu a dopaminergními vlastnostmi, zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rá znamená vodík. V tomto patentním spise se uvádí, že zbytek ergolinu obsahuje v poloze 6 výhodně methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu rozvětvenou v poloze a, jako isopropylovou skupinu. V příkladech se uvádí pouze 6-methylergoliny.

V DOS č. ·2 656 344 se dále popisuje široká skupina derivátů ergolinu se shora zmíněnými vlastnostmi, zahrnující sloučeniny vzorce I, v němž Ri znamená ethylovou skupinu a R4 znamená methylovou skupinu. Uvádí se, že výhodným substituentem v poloze 6 je methylová skupina, a všechny příklady se týkají 6-methylergolinů.

V literatuře však nebyla dosud specificky uvedena nebo blíže doložena žádná sloučenina vzorce I.

Substituent Ri znamená výhodně n-propylovou skupinu. Výhodně jsou _substituenty R2 a R3 shodné a znamenají vždy methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Podle vynálezu se ke sloučeninám vzorce I a jejich solím dospěje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

kondenzují se sloučeninami obecného vzorce III

R2 /

Y—N (III) \

Re v nichž

R2 a R4 mají shora uvedený význam a

Rs znamená vodík nebo přímou alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

Re znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jeden z obou substituentů

X a Y znamená skupinu —SO2Z, ve které

Z znamená odštěpltelnou skupinu, a druhý znamená vodík, při reakční teplotě mezi —10 a 80 °C, načež se popřípadě kondenzační produkt, v němž alespoň jeden ze substituentů R2, R4, R5 a R6 znamená vodík, alkyluje a popřípadě se takto získaná volná báze převede na adiční sůl s kyselinou.

Kondenzace se výhodně provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená vodík, uvádí v reakci se sloučeninami obecného vzorce IV

R2

Z

Z-SO2-N (IV) \

Re v němž

R2, R6 a Z mají shora uvedený význam.

Tato reakce se může provádět o sobě známými metodami. Jako reaktivní, funkční derivát kyseliny vzorce IV se používá výhodně chlorid nebo bromid. Vhodnými rozpouštědly jsou například chlorované, alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo cyklické ethery nebo ethery s otevřeným řetězcem, jako dioxan. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od —10 do -Ь80°С.

Sloučenina vzorce II nebo/a III se může používat také ve formě prekursoru, například v chráněné formě. Tak může být například dusík chráněn chránící skupinou a minoskupiny a chránící skupina se po kondenzaci odštěpí.

Jestliže Rs nebo/a R6 znamená vodík, pak se musí kondenzační produkt samozřejmě ještě alkylovat. Sloučeniny vzorce I, v němž R2 nebo/a R4 znamenají vodík, se mohou rovněž alkylovat na další sloučeniny vzorce I, v němž R2 nebo/a R4 znamenají alkylovou skupinu.

Alkylace se může provádět o sobě známým způsobem. Druh a množství alkylačního činidla nebo/a reakční podmínky mohou být samozřejmě různé vždy podle toho, zda je žádoucí pouze monoalkylace v poloze 1 nebo v poloze 6 nebo také mono- nebo dialkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny.

Alkylace v poloze 1 nebo 6 se provádí například reakcí příslušných sloučenin, které nejsou substituovány v poloze 1 popřípadě v poloze 6, se sloučeninami vzorce СНз—Zi popřípadě Ri—Zi, přičemž Ri má shora uvedený význam a Zi znamená zbytek kyseliny reaktivního esteru, výhodně halogen nebo zbytek organické sulfokyseliny, jako tosyloxyskupinu. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle, při teplotách mezi asi 10 a 100 °C, v přítomnosti báze. Alkylace v poloze 6 se může provádět také redukčně, například katalytickou hydrogenací za mírných reakčních podmínek.

Alkylace na dusíku sulfamoylové skupiny se může provádět podle metod o sobě obvyklých к alkylaci aminoskupiny. Přitom se musí samozřejmě dbát na to, že v případě, že ve výchozích látkách Ri nebo R4 znamená vodík, se při alkylační reakci alkyluje primárně příslušný dusík. Reakce se provádí výhodně působením alkylhalogenidů, v acetonu, dimethylformamidu nebo halogenovodíku a v přítomnosti báze.

Jestliže se má dosáhnout monoalkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny (a popřípadě alkylace v poloze 1 nebo 6), používá se alkylhalogenid účelně v nejvýše ekvivaletním množství. Jestliže se má dosáhnout dialkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny, používá se alkylhalogenidů účelně v nadbytku.

Získané sloučeniny vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi a čistit o sobě zná·? mým způsobem.

Z volných bází sloučenin vzorce I se dají známým způsobem vyrábět adiční soli s kyselinami a obráceně. Vhodnými kyselinami pro tvorbu solí jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a vinná kyselina.

Sloučeniny vzorce II, v němž X znamená skupinu —SO2Z, se mohou vyrábět zavedením skupiny —SO2Z do odpovídajících sloučenin vzorce II, v němž X znamená vodík. Tak se například mohou nechat reagovat sloučeniny vzorce II, v němž X znamená vodík, se sulfurylchloridem, přičemž se může přechodně chránit atom dusíku v poloze 1 nebo 6 ergolinového zbytku, v případě, že Rd nebo Ri znamenají vodík.

Výchozí látky vzorce II, v němž X znamená vodík, jsou čásečně známé. Z těcho sloučenin jsou nové ty sloučeniny, ve kterých Rá znamená vodík nebo methylovou skupinu a Rs znamená vodík, jakož i ty, ve kterých R4 znamená methylovou skupinu a Rs znamená n-propylovou skupinu. Veškeré sloučeniny vzorce II, v němž X znamená vodík, se mohou vyrábět o sobě známými metodami, z 8a-nmiiwň-methylergolinu jako výchozí látky. 8a-Ammoskupina se může chránit, například benzyloxykarbonylovou skupinou, 6-methylová skupina se může nahradit Ri-skuplnou a do polohy 1 lze zavést methylovou skupinu.

Pokud se výroba výchozích látek nepopisuje, jsou tyto látky známé nebo je lze vyrobit o sobě známými způsoby, popřípadě analogicky podle o . sobě známých · postupů.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu, se vyznačují ve srovnání se sloučeninami známými z literatury lepšími farmakodynamickými vlastnostmi a dobrou snášitelností a mohou se tudíž používat jako léčiva.

Zejména vykazují tyto látky překvapivě silně výrazný účinek projevující se brzděním sekrece proláklinu. Tak brzdí tyto látky u oplodněné krysy nidaci oplodněného vajíčka v děložní sliznici po subkutánní aplikaci 5... den po oplodnění v rozsahu dávek 0,001 až 0,1 mg/kg s.c. [metoda: Experientia 34, 1330 (1978)].

Tyto nové látky se mohou na základě svých vlastností projevujících se brzděním sekrece prolaktinu používat k léčení endokrinologických indikací spojených s abnormální sekrecí prolaktinu, jako je například galaktorrhoe s nebo bez amenorrhoe, poruchy menstruace podmíněné prolaktinem a subfertilita, zábrana laktace, počínající zánět mléčné žlázy v šestinedělí, zbrzdění vylučování mléka po porodu, premenstruační potíže podmíněná prolaktinem, hypogonadismus u muže podmíněný prolaktinem, impotence a oligosperraie jakož i akromegalie.

Kromě toho mají tyto nové látky stimulační účinek na receptory dopaminu. Dopaminergní vlastnosti bylo možno zjišťovat na krysách, u kterých bylo vyvoláno injekcí 6-hydroxydopaminu do substantia nigra unilaterální poškození substantia nigra v nigro-neostriatální dopaminové dráze, dávkami mezi asi 0,05 až 2 mg/kg i. p. [metoda podle U. Ungerstedta, Acta physiol. scand. Suppl. 367, 69—93 (1973)]. Po aplikaci účinné látky byla zjistitelná. zřetelná aktivace tím, že krysy vykonávaly otáčivé pohyby ve směru nedenervované strany.

Uvedené nové látky se mohou používat na základě svých dopaminergních vlastností k léčení parkinsonismu.

Dálo mají nové látky antidepresivní vlastností. Tak potlačují tyto látky u krysy pto su a katalepsii, vyvolanou reserpinem, dávkami mezi asi 0,01 · a 0,1 mg/kg s.c. Na základě těchto vlastností se mohou uvedené látky používat jako antidepresiva.

Vynález se týká také farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné složky sloučeniny podle vynálezu. K jejich výrobě se mohou používat pomocné a nosné látky obvyklé ve farmacii.

Dále se vynález týká použití nových látek ve farmacii jakožto léčiv, například při terapeutické léčbě, zejména jako prostředků brzdících sekreci prolaktinu, k léčení parkinsonismu a jako .antidepresiv.

Příklad 1 se týká způsobu výroby výhodné sloučeniny.

V následujících příkladech, které vynález· blíže objasňuje, se všechny teploty udávají ve stupních Celsia a nejsou korigovány.

Příklad 1

8a- (Ν,Ν-diethylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin [nebo N,N-diethyl-N‘-(6-pr opy lergolin-8a-yl) sulfamid ]

Roztok 2,2 g (8,2 mmol] 8a-amino-6-n-propylergolinu v 50 ml chloroformu a 5 ml triethylaminu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při této teplotě se přikape roztok 2,0 ml (asi 26 mmol] chloridu diethylsulfamové kyseliny v 5 ml chloroformu. Reakční roztok se potom zahřívá 12 hodin na teplotu varu. Po přidání 10 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se . jeakční směs třikrát extrahuje směsí methylenchloridu a isopropanolu (9:1). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří, přičemž se získá titulní sloučenina. Hydrochlorid krystaluje ze směsi ethanolu a methylenchloridu (1:1). Teplota tání: 160 až 162 °C; [ab²⁰ = = — 56° [c = 0,40, ve směsi ethanolu a vody 1:1],

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

a) 8a--benzoxykarbonylammo-6-methy-ergolin

K suspenzi 18 g (74,7 mmol) 8a-amino-6-methylergolinu v 1000 ml chloroformu, 150 mililitrů isopropanolu a 37 ml 2 N hydroxidu sodného (74 mmol) se při teplotě místnosti přidá 10,5 ml (75 mmol) benzoxykarbonylchloridu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po extrakci se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Surový produkt se filtruje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9í3:1) jako elučního činidla, přičemž se ve formě pěny získá titulní sloučenina.

b) 8a-benzoxykarbonylamino-6-kyanergolin

Roztok 29,5 g (79 mmol) sloučeniny získané podle odstavce a) a 25 g (236 mmol) bromkyanu v 600 ml chloroformu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti a potom se směs odpaří na rotační odparce. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá titulní sloučenina.

c) 8a-benzoxykarbonylaminoergolin g (46,5 mmol) sloučeniny získané podle odstavce b) ve 100 ml octové kyseliny se přidá к suspenzi 40 g zinku ve 100 ml octové kyseliny. Po přidání 40 ml vody se reakční směs zahřívá 10 hodin na 100 °C. Za účelem dalšího zpracování se reakční směs zfiltruje přes „Hyflo“ (rozsivková zemina) a filtrát se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozdělí mezi roztok hydrogenuhličitanu draselného a směs methylenchloridu a isopropanolu (9:1). Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá mírně znečištěná titulní sloučenina.

d) 8a-benzoxykarbonylamino-6-n-propylergolin

Suspenze 17,5 g (asi 46 mmol) sloučeniny, která byla získána podle odstavce c), 13,5 g uhličitanu draselného a 6 ml (62 mmol) n-propyljodidu ve 300 ml dlmethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a zahuštění na rotační odparce se přidá methylenchlorid a provede se protiproudná extrakce vodou. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří, přičemž se získá surová titulní sloučenina.

e) 8a-amino-6-n-propylergólin g (30 mmol) sloučeniny získané podle odstavce d) a 1,5 g paládia na uhlí (10%) v 500 ml ethanolu se hydrogenuje až do ukončení spotřeby vodíku za normálních podmínek, potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá čistá titulní sloučenina.

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se za použití odpovídajících sloučenin vzorce II a derivátů vzorce IV získají následující sloučeniny vzorce I:

Příklad 2

6-ethyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino )ergolin

1.1. hydrochloridu: od 210 °C (rozklad); [a]_D ²⁰ — —70° [c = 0,37 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].

P ř í к 1 a d 3 l-methyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino)-6-n-propylergolin

1.1. hydrochloridu: od 220 °C (rozklad); [α]η²⁰=—60° [c = 0,445 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].

Příklad 4

6-ethyl-8a- (Ν,Ν-dlethylsulf amoy lamino) ergolin

1.1. hydrochloridu: od 180 °C (rozklad); [a]_D ²⁰=—61° [c~0,45 ve směsi ethanolu a vody (1: 1)].

Příklad 5

8a- (Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin

1.1. hydrochloridu: od 220 °C (rozklad); [a]_D ²⁰ = —63° [c = 0,430 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].

Příklad 6

6-ethyl-8a- (Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino) -1-methylergolin

1.1. hydrochloridu: od 230 °C (rozklad); (a]_D ²⁰ = —75° [c = 0,440 ve směsi ethanolu a vody (1: 1)].

Příklad 7 a- (Ν,Ν-diethylsulfamoylamino) -1-methyl-6-n-propylergolin

1.1. hydrochloridu: od 180 °C (rozklad);

[a]o²⁰ = —31,5° (c = 0,96 v pyridinu).

Příklad 8

8a- (N-methylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin

1.1.: 103 až 107 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů ergolinu obecného vzorce I v němž

Rv znamená přímou aikyiovou skupinu oe
2 nebo· . 3 atomy uhlíku,

R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu o 1 až 3 atomy uhiíku,

R3 znamená aikyiovou skupinu o 1 až · 3 atomy uhiíku a

R4 znamená vodík nebo meůhyiovou skupinu, ve formě voiné báze nebo ve formě adiční soii s kyseiinou, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny obecného vzooce II se sioučeninami obecného vzorce III

R2 /

Y—N \

Re (III) přičemž

R2 a Rd mají shora uvedené významy,

Rs znamená vodík nebo přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku,

R6 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, a jeden z obou substituents X a Y znamená skupinu · -SO2P, ve které

P znamená ' odštěpiteinou skupinu a druhý z těchto substitutů znamená vodík, při reakční tepiotě mezi .—10 a 80 °C, a popřípadě se kondenzační . produkt, ' v němž aiespoň jeden . ze substituens R2, R4, R5 a R6 znamená vodík, aikyiuje .a popřípadě se získaná voiná báze převede . na adiční ssi s kyseiinou.

2. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny obecného vzorce II, v němž R4 a X znamenají vodík a Rs znamená . přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku, se sioučeninami obecného vzorce III, v němž R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, R6 znamená . aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku a Y znamená skupinu -SO2OH.
3. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny -obecného vzorce II, v němž R4 znamená vodík, Rs znamená přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku a X znamená methyiovou skupinu se sioučeninami obecného vzorce III, v němž R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, R6 znamená aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku a Y znamená skupinu -SO2OH.
4. Způsob podie bodu . 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorců II, v němž R4 a X . znamená vodík a Rs znamená ethyiovou skupinu se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a R6 znamenají ethyiovou skupinu . a Y znamená skupinu -SO2OH.
5. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorce II, v němž R4 a X znamenají vodík a Rs znamená n-propyiovou skupinu se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a . R6 . znamenají methyiovou skupinu a Y znamená skupinu -SO2OH.
6. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorce II, v němž R4 znamená methyiovou skupinu, Rs znamená ethyiovou skupinu a X znamená vodík se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a R6 znamenají methyiovou skupinu a Y znamená skupinu -SO2OH.
7. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí iátky použijí odpovídající sioučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku 8a-N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyierooiinu ve formě voiné báze nebo ve formě adiční soii s kyseiinou.
8. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí iátky použijí odpovídající sioučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku 6-ethyi-8a- (N^N-dimethy isuifamoy iamino) ergoimu ve formě voiné báze nebo adiční soii s kyseiinou.