CS231988B2 - Manufacturing process of new ergoline derivatives - Google Patents
Manufacturing process of new ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS231988B2 CS231988B2 CS815679A CS567981A CS231988B2 CS 231988 B2 CS231988 B2 CS 231988B2 CS 815679 A CS815679 A CS 815679A CS 567981 A CS567981 A CS 567981A CS 231988 B2 CS231988 B2 CS 231988B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compounds
- group
- alkyl group
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 4
- -1 N-diethylsulfamoylamino Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 6
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBOABAOQWBSIV-UHFFFAOYSA-N [N]S(N)(=O)=O Chemical group [N]S(N)(=O)=O OXBOABAOQWBSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- NNDATQSUZGLGQT-BXUZGUMPSA-N 6-methylergoline Chemical class C1=CC([C@H]2CCCN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 NNDATQSUZGLGQT-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMOCUGFUPAXWOO-HNVBAWDGSA-N (6aR,10aR)-9-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-amine Chemical compound CC1(CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)N FMOCUGFUPAXWOO-HNVBAWDGSA-N 0.000 description 1
- KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 1
- UVGVFTPVUAOTJN-YSVLISHTSA-N (6ar,9s,10ar)-n-(methylsulfamoyl)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NS(=O)(=O)NC)=C3C2=CNC3=C1 UVGVFTPVUAOTJN-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- NDYAAZRKZRTLQC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylsulfamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)S(Cl)(=O)=O NDYAAZRKZRTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů ergolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Vynález se týká zejména způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I
v němž
Ri znamená přímou alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
Rž znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.
Z literatury, například ze švýcarského pa2 tentního' spisu č. 605 938, je již známa široká ' skupina derivátů ergolinu s vlastnostmi projevujícími se brzděním sekrece prolaktinu a dopaminergními vlastnostmi, zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rá znamená vodík. V tomto patentním spise se uvádí, že zbytek ergolinu obsahuje v poloze 6 výhodně methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu rozvětvenou v poloze a, jako isopropylovou skupinu. V příkladech se uvádí pouze 6-methylergoliny.
V DOS č. ·2 656 344 se dále popisuje široká skupina derivátů ergolinu se shora zmíněnými vlastnostmi, zahrnující sloučeniny vzorce I, v němž Ri znamená ethylovou skupinu a R4 znamená methylovou skupinu. Uvádí se, že výhodným substituentem v poloze 6 je methylová skupina, a všechny příklady se týkají 6-methylergolinů.
V literatuře však nebyla dosud specificky uvedena nebo blíže doložena žádná sloučenina vzorce I.
Substituent Ri znamená výhodně n-propylovou skupinu. Výhodně jsou _substituenty R2 a R3 shodné a znamenají vždy methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Podle vynálezu se ke sloučeninám vzorce I a jejich solím dospěje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
kondenzují se sloučeninami obecného vzorce III
R2 /
Y—N (III) \
Re v nichž
R2 a R4 mají shora uvedený význam a
Rs znamená vodík nebo přímou alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
Re znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jeden z obou substituentů
X a Y znamená skupinu —SO2Z, ve které
Z znamená odštěpltelnou skupinu, a druhý znamená vodík, při reakční teplotě mezi —10 a 80 °C, načež se popřípadě kondenzační produkt, v němž alespoň jeden ze substituentů R2, R4, R5 a R6 znamená vodík, alkyluje a popřípadě se takto získaná volná báze převede na adiční sůl s kyselinou.
Kondenzace se výhodně provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená vodík, uvádí v reakci se sloučeninami obecného vzorce IV
R2
Z
Z-SO2-N (IV) \
Re v němž
R2, R6 a Z mají shora uvedený význam.
Tato reakce se může provádět o sobě známými metodami. Jako reaktivní, funkční derivát kyseliny vzorce IV se používá výhodně chlorid nebo bromid. Vhodnými rozpouštědly jsou například chlorované, alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo cyklické ethery nebo ethery s otevřeným řetězcem, jako dioxan. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od —10 do -Ь80°С.
Sloučenina vzorce II nebo/a III se může používat také ve formě prekursoru, například v chráněné formě. Tak může být například dusík chráněn chránící skupinou a minoskupiny a chránící skupina se po kondenzaci odštěpí.
Jestliže Rs nebo/a R6 znamená vodík, pak se musí kondenzační produkt samozřejmě ještě alkylovat. Sloučeniny vzorce I, v němž R2 nebo/a R4 znamenají vodík, se mohou rovněž alkylovat na další sloučeniny vzorce I, v němž R2 nebo/a R4 znamenají alkylovou skupinu.
Alkylace se může provádět o sobě známým způsobem. Druh a množství alkylačního činidla nebo/a reakční podmínky mohou být samozřejmě různé vždy podle toho, zda je žádoucí pouze monoalkylace v poloze 1 nebo v poloze 6 nebo také mono- nebo dialkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny.
Alkylace v poloze 1 nebo 6 se provádí například reakcí příslušných sloučenin, které nejsou substituovány v poloze 1 popřípadě v poloze 6, se sloučeninami vzorce СНз—Zi popřípadě Ri—Zi, přičemž Ri má shora uvedený význam a Zi znamená zbytek kyseliny reaktivního esteru, výhodně halogen nebo zbytek organické sulfokyseliny, jako tosyloxyskupinu. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle, při teplotách mezi asi 10 a 100 °C, v přítomnosti báze. Alkylace v poloze 6 se může provádět také redukčně, například katalytickou hydrogenací za mírných reakčních podmínek.
Alkylace na dusíku sulfamoylové skupiny se může provádět podle metod o sobě obvyklých к alkylaci aminoskupiny. Přitom se musí samozřejmě dbát na to, že v případě, že ve výchozích látkách Ri nebo R4 znamená vodík, se při alkylační reakci alkyluje primárně příslušný dusík. Reakce se provádí výhodně působením alkylhalogenidů, v acetonu, dimethylformamidu nebo halogenovodíku a v přítomnosti báze.
Jestliže se má dosáhnout monoalkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny (a popřípadě alkylace v poloze 1 nebo 6), používá se alkylhalogenid účelně v nejvýše ekvivaletním množství. Jestliže se má dosáhnout dialkylace na atomu dusíku sulfamoylové skupiny, používá se alkylhalogenidů účelně v nadbytku.
Získané sloučeniny vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi a čistit o sobě zná·? mým způsobem.
Z volných bází sloučenin vzorce I se dají známým způsobem vyrábět adiční soli s kyselinami a obráceně. Vhodnými kyselinami pro tvorbu solí jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a vinná kyselina.
Sloučeniny vzorce II, v němž X znamená skupinu —SO2Z, se mohou vyrábět zavedením skupiny —SO2Z do odpovídajících sloučenin vzorce II, v němž X znamená vodík. Tak se například mohou nechat reagovat sloučeniny vzorce II, v němž X znamená vodík, se sulfurylchloridem, přičemž se může přechodně chránit atom dusíku v poloze 1 nebo 6 ergolinového zbytku, v případě, že Rd nebo Ri znamenají vodík.
Výchozí látky vzorce II, v němž X znamená vodík, jsou čásečně známé. Z těcho sloučenin jsou nové ty sloučeniny, ve kterých Rá znamená vodík nebo methylovou skupinu a Rs znamená vodík, jakož i ty, ve kterých R4 znamená methylovou skupinu a Rs znamená n-propylovou skupinu. Veškeré sloučeniny vzorce II, v němž X znamená vodík, se mohou vyrábět o sobě známými metodami, z 8a-nmiiwň-methylergolinu jako výchozí látky. 8a-Ammoskupina se může chránit, například benzyloxykarbonylovou skupinou, 6-methylová skupina se může nahradit Ri-skuplnou a do polohy 1 lze zavést methylovou skupinu.
Pokud se výroba výchozích látek nepopisuje, jsou tyto látky známé nebo je lze vyrobit o sobě známými způsoby, popřípadě analogicky podle o . sobě známých · postupů.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu, se vyznačují ve srovnání se sloučeninami známými z literatury lepšími farmakodynamickými vlastnostmi a dobrou snášitelností a mohou se tudíž používat jako léčiva.
Zejména vykazují tyto látky překvapivě silně výrazný účinek projevující se brzděním sekrece proláklinu. Tak brzdí tyto látky u oplodněné krysy nidaci oplodněného vajíčka v děložní sliznici po subkutánní aplikaci 5... den po oplodnění v rozsahu dávek 0,001 až 0,1 mg/kg s.c. [metoda: Experientia 34, 1330 (1978)].
Tyto nové látky se mohou na základě svých vlastností projevujících se brzděním sekrece prolaktinu používat k léčení endokrinologických indikací spojených s abnormální sekrecí prolaktinu, jako je například galaktorrhoe s nebo bez amenorrhoe, poruchy menstruace podmíněné prolaktinem a subfertilita, zábrana laktace, počínající zánět mléčné žlázy v šestinedělí, zbrzdění vylučování mléka po porodu, premenstruační potíže podmíněná prolaktinem, hypogonadismus u muže podmíněný prolaktinem, impotence a oligosperraie jakož i akromegalie.
Kromě toho mají tyto nové látky stimulační účinek na receptory dopaminu. Dopaminergní vlastnosti bylo možno zjišťovat na krysách, u kterých bylo vyvoláno injekcí 6-hydroxydopaminu do substantia nigra unilaterální poškození substantia nigra v nigro-neostriatální dopaminové dráze, dávkami mezi asi 0,05 až 2 mg/kg i. p. [metoda podle U. Ungerstedta, Acta physiol. scand. Suppl. 367, 69—93 (1973)]. Po aplikaci účinné látky byla zjistitelná. zřetelná aktivace tím, že krysy vykonávaly otáčivé pohyby ve směru nedenervované strany.
Uvedené nové látky se mohou používat na základě svých dopaminergních vlastností k léčení parkinsonismu.
Dálo mají nové látky antidepresivní vlastností. Tak potlačují tyto látky u krysy pto su a katalepsii, vyvolanou reserpinem, dávkami mezi asi 0,01 · a 0,1 mg/kg s.c. Na základě těchto vlastností se mohou uvedené látky používat jako antidepresiva.
Vynález se týká také farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné složky sloučeniny podle vynálezu. K jejich výrobě se mohou používat pomocné a nosné látky obvyklé ve farmacii.
Dále se vynález týká použití nových látek ve farmacii jakožto léčiv, například při terapeutické léčbě, zejména jako prostředků brzdících sekreci prolaktinu, k léčení parkinsonismu a jako .antidepresiv.
Příklad 1 se týká způsobu výroby výhodné sloučeniny.
V následujících příkladech, které vynález· blíže objasňuje, se všechny teploty udávají ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Příklad 1
8a- (Ν,Ν-diethylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin [nebo N,N-diethyl-N‘-(6-pr opy lergolin-8a-yl) sulfamid ]
Roztok 2,2 g (8,2 mmol] 8a-amino-6-n-propylergolinu v 50 ml chloroformu a 5 ml triethylaminu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při této teplotě se přikape roztok 2,0 ml (asi 26 mmol] chloridu diethylsulfamové kyseliny v 5 ml chloroformu. Reakční roztok se potom zahřívá 12 hodin na teplotu varu. Po přidání 10 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se . jeakční směs třikrát extrahuje směsí methylenchloridu a isopropanolu (9:1). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří, přičemž se získá titulní sloučenina. Hydrochlorid krystaluje ze směsi ethanolu a methylenchloridu (1:1). Teplota tání: 160 až 162 °C; [ab20 = = — 56° [c = 0,40, ve směsi ethanolu a vody 1:1],
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 8a--benzoxykarbonylammo-6-methy-ergolin
K suspenzi 18 g (74,7 mmol) 8a-amino-6-methylergolinu v 1000 ml chloroformu, 150 mililitrů isopropanolu a 37 ml 2 N hydroxidu sodného (74 mmol) se při teplotě místnosti přidá 10,5 ml (75 mmol) benzoxykarbonylchloridu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po extrakci se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Surový produkt se filtruje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9í3:1) jako elučního činidla, přičemž se ve formě pěny získá titulní sloučenina.
b) 8a-benzoxykarbonylamino-6-kyanergolin
Roztok 29,5 g (79 mmol) sloučeniny získané podle odstavce a) a 25 g (236 mmol) bromkyanu v 600 ml chloroformu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti a potom se směs odpaří na rotační odparce. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá titulní sloučenina.
c) 8a-benzoxykarbonylaminoergolin g (46,5 mmol) sloučeniny získané podle odstavce b) ve 100 ml octové kyseliny se přidá к suspenzi 40 g zinku ve 100 ml octové kyseliny. Po přidání 40 ml vody se reakční směs zahřívá 10 hodin na 100 °C. Za účelem dalšího zpracování se reakční směs zfiltruje přes „Hyflo“ (rozsivková zemina) a filtrát se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozdělí mezi roztok hydrogenuhličitanu draselného a směs methylenchloridu a isopropanolu (9:1). Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá mírně znečištěná titulní sloučenina.
d) 8a-benzoxykarbonylamino-6-n-propylergolin
Suspenze 17,5 g (asi 46 mmol) sloučeniny, která byla získána podle odstavce c), 13,5 g uhličitanu draselného a 6 ml (62 mmol) n-propyljodidu ve 300 ml dlmethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a zahuštění na rotační odparce se přidá methylenchlorid a provede se protiproudná extrakce vodou. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří, přičemž se získá surová titulní sloučenina.
e) 8a-amino-6-n-propylergólin g (30 mmol) sloučeniny získané podle odstavce d) a 1,5 g paládia na uhlí (10%) v 500 ml ethanolu se hydrogenuje až do ukončení spotřeby vodíku za normálních podmínek, potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá čistá titulní sloučenina.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se za použití odpovídajících sloučenin vzorce II a derivátů vzorce IV získají následující sloučeniny vzorce I:
Příklad 2
6-ethyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino )ergolin
1.1. hydrochloridu: od 210 °C (rozklad); [a]D 20 — —70° [c = 0,37 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].
P ř í к 1 a d 3 l-methyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino)-6-n-propylergolin
1.1. hydrochloridu: od 220 °C (rozklad); [α]η20=—60° [c = 0,445 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].
Příklad 4
6-ethyl-8a- (Ν,Ν-dlethylsulf amoy lamino) ergolin
1.1. hydrochloridu: od 180 °C (rozklad); [a]D 20=—61° [c~0,45 ve směsi ethanolu a vody (1: 1)].
Příklad 5
8a- (Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin
1.1. hydrochloridu: od 220 °C (rozklad); [a]D 20 = —63° [c = 0,430 ve směsi ethanolu a vody (1:1)].
Příklad 6
6-ethyl-8a- (Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino) -1-methylergolin
1.1. hydrochloridu: od 230 °C (rozklad); (a]D 20 = —75° [c = 0,440 ve směsi ethanolu a vody (1: 1)].
Příklad 7 a- (Ν,Ν-diethylsulfamoylamino) -1-methyl-6-n-propylergolin
1.1. hydrochloridu: od 180 °C (rozklad);
[a]o20 = —31,5° (c = 0,96 v pyridinu).
Příklad 8
8a- (N-methylsulfamoylamino) -6-n-propylergolin
1.1.: 103 až 107 °C.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů ergolinu obecného vzorce I v němžRv znamená přímou aikyiovou skupinu oe
- 2 nebo· . 3 atomy uhlíku,R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu o 1 až 3 atomy uhiíku,R3 znamená aikyiovou skupinu o 1 až · 3 atomy uhiíku aR4 znamená vodík nebo meůhyiovou skupinu, ve formě voiné báze nebo ve formě adiční soii s kyseiinou, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny obecného vzooce II se sioučeninami obecného vzorce IIIR2 /Y—N \Re (III) přičemžR2 a Rd mají shora uvedené významy,Rs znamená vodík nebo přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku,R6 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, a jeden z obou substituents X a Y znamená skupinu · -SO2P, ve kteréP znamená ' odštěpiteinou skupinu a druhý z těchto substitutů znamená vodík, při reakční tepiotě mezi .—10 a 80 °C, a popřípadě se kondenzační . produkt, ' v němž aiespoň jeden . ze substituens R2, R4, R5 a R6 znamená vodík, aikyiuje .a popřípadě se získaná voiná báze převede . na adiční ssi s kyseiinou.2. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny obecného vzorce II, v němž R4 a X znamenají vodík a Rs znamená . přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku, se sioučeninami obecného vzorce III, v němž R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, R6 znamená . aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku a Y znamená skupinu -SO2OH.
- 3. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzují sioučeniny -obecného vzorce II, v němž R4 znamená vodík, Rs znamená přímou aikyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhiíku a X znamená methyiovou skupinu se sioučeninami obecného vzorce III, v němž R2 znamená vodík nebo aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku, R6 znamená aikyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiíku a Y znamená skupinu -SO2OH.
- 4. Způsob podie bodu . 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorců II, v němž R4 a X . znamená vodík a Rs znamená ethyiovou skupinu se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a R6 znamenají ethyiovou skupinu . a Y znamená skupinu -SO2OH.
- 5. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorce II, v němž R4 a X znamenají vodík a Rs znamená n-propyiovou skupinu se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a . R6 . znamenají methyiovou skupinu a Y znamená skupinu -SO2OH.
- 6. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sioučenina obecného vzorce II, v němž R4 znamená methyiovou skupinu, Rs znamená ethyiovou skupinu a X znamená vodík se sioučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a R6 znamenají methyiovou skupinu a Y znamená skupinu -SO2OH.
- 7. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí iátky použijí odpovídající sioučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku 8a-N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyierooiinu ve formě voiné báze nebo ve formě adiční soii s kyseiinou.
- 8. Způsob podie bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí iátky použijí odpovídající sioučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku 6-ethyi-8a- (N^N-dimethy isuifamoy iamino) ergoimu ve formě voiné báze nebo adiční soii s kyseiinou.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH572380 | 1980-07-25 | ||
| CH572480 | 1980-07-25 | ||
| CH735980 | 1980-10-02 | ||
| CH735880 | 1980-10-02 | ||
| CH736080 | 1980-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS567981A2 CS567981A2 (en) | 1984-01-16 |
| CS231988B2 true CS231988B2 (en) | 1985-01-16 |
Family
ID=27509257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815679A CS231988B2 (en) | 1980-07-25 | 1981-07-24 | Manufacturing process of new ergoline derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764517A (cs) |
| AT (1) | AT381940B (cs) |
| AU (1) | AU550151B2 (cs) |
| CA (1) | CA1182816A (cs) |
| CH (1) | CH654838A5 (cs) |
| CS (1) | CS231988B2 (cs) |
| CY (1) | CY1383A (cs) |
| DE (1) | DE3127845A1 (cs) |
| DK (1) | DK148883C (cs) |
| FI (1) | FI71736C (cs) |
| FR (1) | FR2487351B1 (cs) |
| GB (1) | GB2081262B (cs) |
| GR (1) | GR74310B (cs) |
| HK (1) | HK83887A (cs) |
| HU (1) | HU186417B (cs) |
| IE (1) | IE51423B1 (cs) |
| IT (1) | IT1171410B (cs) |
| KE (1) | KE3727A (cs) |
| MY (1) | MY8500686A (cs) |
| PH (1) | PH20160A (cs) |
| PT (1) | PT73413B (cs) |
| SE (1) | SE442869B (cs) |
| SG (1) | SG38387G (cs) |
| WO (1) | WO1982000463A1 (cs) |
| YU (1) | YU182381A (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| NL8400333A (nl) * | 1983-02-16 | 1984-09-17 | Sandoz Ag | Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing. |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| CH605938A5 (en) * | 1974-08-13 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| US4202279A (en) * | 1977-09-12 | 1980-05-13 | The Unites States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Sticky foam |
| US4180582A (en) * | 1978-02-08 | 1979-12-25 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
-
1981
- 1981-07-15 DE DE19813127845 patent/DE3127845A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-15 WO PCT/CH1981/000080 patent/WO1982000463A1/en unknown
- 1981-07-15 CH CH2003/82A patent/CH654838A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 FI FI812253A patent/FI71736C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 FR FR8114129A patent/FR2487351B1/fr not_active Expired
- 1981-07-22 YU YU01823/81A patent/YU182381A/xx unknown
- 1981-07-22 AU AU73182/81A patent/AU550151B2/en not_active Ceased
- 1981-07-22 GB GB8122547A patent/GB2081262B/en not_active Expired
- 1981-07-22 IT IT48951/81A patent/IT1171410B/it active
- 1981-07-22 CY CY138381A patent/CY1383A/en unknown
- 1981-07-22 PH PH25949A patent/PH20160A/en unknown
- 1981-07-23 GR GR65606A patent/GR74310B/el unknown
- 1981-07-23 DK DK329781A patent/DK148883C/da active
- 1981-07-23 SE SE8104508A patent/SE442869B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 CA CA000382311A patent/CA1182816A/en not_active Expired
- 1981-07-23 PT PT73413A patent/PT73413B/pt unknown
- 1981-07-23 IE IE1665/81A patent/IE51423B1/en unknown
- 1981-07-24 AT AT0326881A patent/AT381940B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 HU HU812179A patent/HU186417B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 CS CS815679A patent/CS231988B2/cs unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY686/85A patent/MY8500686A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-25 SG SG383/87A patent/SG38387G/en unknown
- 1987-05-05 KE KE3727A patent/KE3727A/xx unknown
- 1987-08-25 US US07/089,299 patent/US4764517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-12 HK HK838/87A patent/HK83887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0915094B1 (en) | Morphinane derivatives and medicinal use thereof | |
| HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| CS231988B2 (en) | Manufacturing process of new ergoline derivatives | |
| US6262067B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions | |
| WO1988007997A1 (en) | 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO[c,f]PYRAZINO-[1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES AND 10-AZA, 10-OXA AND 10-THIA ANALOGUES | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| OA11955A (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicycloÄ2-2-2-Üoct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as NK-1 receptor antagonists. | |
| WO1997030049A1 (en) | Process for the preparation of granisetron | |
| FI80034C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. | |
| FI65430C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 8alfa-ergolin i-derivatvilka har dopaminergiska och prolaktinsekretionshaemmande eenskaper | |
| FI62537B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-ergolin-i-foereningarmed dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| NL8103450A (nl) | Ergolinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing bij de therapeutische behandeling. | |
| US4111954A (en) | Preparation of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile | |
| KR790000947B1 (ko) | 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JPH0243752B2 (cs) | ||
| GB2065113A (en) | Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2761065A1 (fr) | Derives de n-(arginyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NZ204661A (en) | Certain 8 alpha-sulphamoylamino-6-n-propyl-ergolines | |
| CZ279954B6 (cs) | Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| HU198074B (en) | Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| IE49611B1 (en) | A 2-methyl ergot peptide alkaloid | |
| CS221925B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| NZ197810A (en) | 6-ethyl-8 alpha-(n-alkyl or n,n-dialkyl)sulphonyl amino-ergolines |