CS221925B2

CS221925B2 - Způsob výroby ergopeptinových derivátů

Info

Publication number: CS221925B2
Application number: CS945281A
Authority: CS
Inventors: Georg Bolliger; Peter Stutz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-06-12
Filing date: 1980-06-11
Publication date: 1983-04-29
Also published as: AT378534B; ATA306580A; SU953984A3; CS221924B2

Description

Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

R₁ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ představuje atom vodíku a v případě, že R^ znamená atom vodíku, může představovat rovněž atom bromu, a

Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku nebo Rg představuje metoxyskupinu a R^ znamená atom vodíku, a jejich adičnich solí s kyselinami.

V obecném vzorci I představuje Rj například metylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, Rg znamená například benzylovou skupinu nebo s výhodou rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, Rj představuje například n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, a s výhodou pak metylovou skupinu, R^ a R^ představují s výhodou vždy atom vodíku a Rg a R? tvoří účelně vazbu.

SlouSenlny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě dvou isomerů, a to ve formě sloučenin s konfigurací 8R a sloučenin s konfigurací 8S. Sloučeniny obecného vzorce 1 s kon figurací 88 jsou výhodné.

Ve Švýcarském patentním spisu č. 588485 je již popsána příprava Široké skupiny produktů, zahrnující mimo jiné i sloučeniny vzorce I podle vynálezu s konfigurací 8R, kde Rj znamená metylovou skupinu a Rg, Rg a R? představují vždy atom vodíku. V tomto patentním spisu není vSak konkrétně jmenován ani jeden peptidický námelový alkaloid substituovaný v poloze 2, Mimoto není pro tuto skupinu sloučenin uváděno žádné terapeutické použití.

. V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

Rj až R? mají shora uvedený význam a

Rg představuje zbytek redukovatelný na metylovou skupinu, odpovídající vzorci III

-CHRjg-S-Rg (III) kde

Rg znamená nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

Rjq představuje atom vodíku nebo skupinu -S-Rjj, kde Rjj znamená nižší alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo společně s Rg tvoří skupinu -(CH₂)_n-, v níž n má hodnotu 2 nebo 3, skupinu -CHg-S-CHg- nebo a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje adiční soli s kyselinami.

Redukci podle vynálezu je možno provádět o sobě známým způsobem, například katalyticky přičemž jako katalyzátor je zvlášl vhodný Raney-nikl střední aktivity. Reakci je možno usku tečnit v inertním rozpouštědle za reakčních podmínek, s výhodou ve směsi acetonu a dimetylforaamidu.

Redukce ae s výhodou provádí při teplotS místnosti, což je umožněno předběžným zpracováním Raney-niklu jako katalyzátoru.

Za těchto mírných podmínek prakticky nedojde k napadení případně přítomná dvojná vazby v poloze 9, 10 zbytku kyseliny lysergové.

Předběžné zpracování Raney-niklu jako katalyzátoru se provádí například tak, že se vodná suspenze katalyzátoru zčásti nahradí směsí acetonu a dimetylformamidu.

Redukci je věak možno provádět i vhodnými redukčními činidly, jako natriu-uborohydridem, lithiumaluminiumhydridem a podobnými hydridy v přítomnosti kovových solí, jako solí mědi, zinku, titanu a niklu apod., v protických nebo aprotických rozpouštědlech. Jako zvlášl vhodný se osvědčil in šitu připravený borid nikelnatý v etylénglykolu.

Výhodnými zbytky ve významu symbolu Rg jsou 1 ,3-dithian-2~ylová a 2—(1,3)-dithiolanová skupina.

Sloučeniny podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat a vyčistit o sobě známým způsobem.

Pokud popisované sloučeniny jsou nenasycené v poloze 9,10, získávají se ve formě směsí isomerů s konfigurací 8R a 8S, které je možno dělit o sobě známým způsobem, například chromatograficky. 8R- a 8S-isomery je možno v případě potřeby o sobě známým způsobem epimerizovat, například působením kyselin.

Volné báze je možno převádět na ediční soli s kyselinami a naopak. Kyselinami vhodnými pro přípravu solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina vinná.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit tak, že se adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

R, a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje o sobě známým způsobem s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce V

ve kterém

R₃ až Rg mají shora uvedený význam.

Sloučeniny shora uvcds'⁵!.'’ obecného ce VI vzorce V p získají reakcí sloučenin obecného vzor

(VI) ve kterém

Rp R^, Rj, Rg a Ηγ mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII

L-R₈ (VII) ve kterém

Rg má shora uvedený význam a

L znamená působením Lewisových kyselin nebo bez působení těchto kyseliny snadno odětěpitelnou skupinu, jako chlor, nižěí alkoxyskupinu nebo zbytek obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém n má shora uvedený význam.

Tato reakce se provádí například v inertním rozpouštědle za reakčních podmínek, jako v chloroformu nebo metylénchloridu. Reakci je možno popřípadě provádět v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého. Reakční teplota se s výhodou pohybuje od -10 do +40 °C.

Jako sloučeniny obecného v.orce VII se používají například 2-metoxy-1 ,3-dithiolan, 2-chlor-1 ,3-dithian nebo 1 ,2-t..s(1,3-dithiolan-2-ylthio)etan. Dvě prvně jmenované sloučeniny se s výhodou připravují : n šitu. Použití in šitu připraveného 2-chlor-1,3-dithianu [viz J, Org. Chem. 44. 1847 U979)] umožňuje zavedení 1 ,3-dithianylové funkce za mírných podmínek a bez použití Lewisovy j.yselir.y.

Pokud se nepoužívá lev.; ,ον® vclina, je možno rovněž dospět ke sloučeninám obecného vzorce II, a to tak, že se u 1 i.íerzaci derivátu lysergové kyseliny (sloučenina obecného vzorce V, v němž Rg znamer.. ulom vt .iifu) a aminocyklolem obecného vzorce IV zavede skupina ve významu symbolu Rg, například t;._, juk je popsáno v příkladu 1.

Pokud není popsí„ pi-iprava vjcuczích Ιέκ?, jsou tyto látky buS známé nebo je lze připravit o sobě sntó.y_i postupy. popřípadě postupy ť '.etickými postupům zde popsaným.

Sloučeniny vyroben... způsobu- podle vynál ezu nebyly dosud popsány v literatuře. Tyto látky vykazují při pokusech na zvířatech zajímavé farmakologické vlastnosti a lze je proto pcuíiv. j(^vo léčiva.

Sloučeniny vyrobení z - obem podle vy: olezu zejména vykazují stimulační účinek na receptory dopaminu.

Nové sloučeniny je možno na základě jejich dopaminergních vlastností používat k léčbě parkinsonismu.

Dále vykazují sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zbrzňující účinek na sekreci prolaktinu a lze je proto používat k léčbě akromegalie.

Popisované sloučeniny dále zvyšují bdělost a vykazují psychostimulační účinky. Zníněné látky je proto možno používat při' poškození mozkových cév, při mozkové skleróze, při mozkové nedostatečnosti nebo při poruchách jasného vědomí v důsledku lebečních traumat.

Mimoto vykazují sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu antidepresivní účinnost a lze je proto používat jako antidepresiva.

Konečně pak tyto látky mají tonisační účinky na cévy a ovlivňují jak periferní, tak i centrální oběh. Sloučeniny podle vynálezu je proto možno používat k léčbě migrény a ortho statických poruch, popřípadě k profylaxi thrombosy.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno mísit s běžnými farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči a popřípadě jinými pomocnými látkami, a aplikovat například orálně nebo parenterálně. Popisované látky je možno orálně aplikovat ve formě tablet, dispei'govatelného prášku, granulátu, kapslí, sirupů, suspenzí, roztoků a elixírů, a parenterálně ve formě roztoků či suspenzí, například ve formě sterilních injekčních vodných roztoků.

K dosažení dobrého vzhledu a dobrých organoleptických vlastností mohou prostředky k orálnímu podání obsahovat jednu nebo několik přísad, jako sladidel, příchutí, barviv a konzervačních činidel. Tablety je možno získat smísením účinné látky s obvyklými, farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a mastek, granulační činidla a činidla způsobující rozpad tablet, jako škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Tablety je možno známými metodsani povlékat, aby se tak zpomalil jejich rozpad a resorpce v gastrointestinálníra traktu a prodloužila se doba působení.

V suspenzích, sirupech a elixírech může být rovněž účinná látka obsažena ve směsi s po mocnými látkami, obvykle používanými k přípravě takovýchto prostředků, jako jsou například suspendační činidla, jako metylcelulóza, tragant a alginát sodný, smáčedla, jako lecithin, polyoxyetylénstearát a polyoxyetylénsorbitanmonooleát, a konzervační činidla, jako etyl-p-hydroxybenzoát. Kapsle mohou obsahovat jako účinnou složku bu5 samotnou účinnou látku podle vynálezu, nebo směs této látky s pevným ředidlem, jako uhličitanem vápenatým, fosforečná nem vápenatým nebo kaolinem.

Injekční prostředky se rovněž připravují obvyklým způsobem.

Farmaceutické preparáty obsahují zhruba až do 90 % účinné látky, přičemž zbytek tvoří nosič nebo/a přísady. Vzhledem k přípravě a aplikaci jsou výhodné pevné lékové formy, jako tablety nebo kapsle.

V následující části je uvedeno složení farmaceutických prostředků, které se vyrábějí o sobě známým způsobem.

Tablety

Složka	Hmotnost
	sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,10-dihydroergotamln-mesylát	1,025	mg
	kyselina vinná	0,1	mg
	laktóza	84,975	mg
	kukuřičný ěkrob	8	mg
	želatina	0,3	mg
	stearát hořečnatý	0,5	mg
	kyselina stearové	1,1	mg
	mastek	4	mg
Kapsle
	Složka	Hmotnost
	sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,1O-dihydroergotamin	1	mg
	ředidlo (ěkrob apod.)	299	mg

Kapalné prostředky
Složka	Sterilní inj ekční suspenze	Kapalná suspenze k orálnímu podání
sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,10-dihydroergotamin	0,5	0,5
natriumkarboxymetylcelulóza USF	1,25	12,5
metylcelulóze	0,4	-
polyvinylpyrrolidon	5	-
lecithin	3	-
benzylalkohol	0,01	-
křemičitan hořečnatohlinitý	-	47,5
chulová přísada	-	podle potřeby
barvivo	-	podle potřeby
metylparben, USF	-	4,5
propylparben	-	1,0
polysorbát 80 (například Tween 80), USP	-	5
70% roztok sorbitolu, USP	-	2 500
pufr k regulaci hodnoty pH za účelem stabilizace	podle potřeby	podle potřeby
voda	doplnit do 1 ml	doplnit do 5 ml

Pro shora uvedené aplikace se používaná dávka pochopitelně mění v závislosti na podá váné látce, na způsobu aplikace a na požadovaném oěetření. Obecně se věak dosahuje přízni vých výsledků při aplikaci dávek zhruba od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Přísluěnou dávku je možno aplikovat jednou denně nebo. popřípadě v několika dílěích dávkách.

Pro větší savce se denní dávka pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 100 mg účinné látky, Vhodné dávkovači formy například pro orální podání obsahují vedle pevných nebo kapalných nosných látek obecné cca 0,1 až 50 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teplotní údaje uváděny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.

Příklad 1

2-metyl-alfa-ergokryptin

a) 2-(1,3-dithian-2-yl)-alfa-ergokryptin

K intenzívně míchanému roztoku cca 1,2 ekvivalentu 2-chlor-1,3-dithianu v absolutním chloroformu, ochlazenému na -15°, se rychle přidá po kapkách roztok 11,5 g (20 mmol) alfa-ergokryptinu v chloroformu. Reakční směs se za okamžitého vylučování černě zbarvené mazlavé sraženiny ohřeje na cca 5 až 10°, při téže teplotě se ještě 10 minut míchá, načež se zpracuje.

K zpracování se reakční směs zalkalizuje 2N roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se smésí metylénchloridu a metanolu (9:1). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 16,7 g oranžověhnšdého pěnovitého produktu, který je možno přímo použít pro následující desulfuraci, nebo který je možno vyčistit chromatografii na padesátinásobku silikagelu za použití 2% metanolu v metylénchloridu jako elučního činidla a po přidání ekvivalentního množství kyseliny maleinové krystalovat ze směsi etylacetátu a éteru jako hydrogenmaleát.

Produkt taje za rozkladu při 163 až 165° a má optickou rotaci = +111 (c = 0,55 v dimetylformamidu).

b) 2-metyl-alfa-ergokryptin

Vodná suspenze 105 ml Raney-niklu (W-6) se v dusíkové atmosféře opakovaně suspenduje vždy ve 100 ml směsi acetonu a dimetylformamidu (8:2) tak dlouho, až roztok nad usazeninou se po přidání metylénchloridu prakticky již nezakaluje (cca třikrát až čtyřikrát).

7,5 g surového produktu získaného v odstavci a) ve 150 ml acetonu obsahujícího 20 % dimetylformamidu se rychle přidá k suspenzi 105 ml shora popsaným způsobem předem zpracovaného Raney-niklu ve 100 ml téže směsi rozpouštědel. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti (nejvýše 30°) se katalyzátor odfiltruje, několikrát se promyje cca 300 ml shora popsané směsi rozpouštědel, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Získá se nahnědlý pěnovítý zbytek, z něhož po přidání 1 ekvivalentu kyseliny fumarové vykrystaluje žádaný produkt jako hydrogenfumarát tající za rozkladu při 181 až 184°, o optické rotaci ⁼ = 0,2 v etanolu).

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno připravit rovněž 2-metyl-alfa-ergokryptinin, tající po krystalizací ze směsi dichlormetanu a éteru za rozkladu při 225 až 227°, jakož 1 sloučeniny z příkladů 2 až 17.

Příklad 2

2-metylergotaminin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizací ze směsi metylénchloridu a éteru za rozkladu při 219 až 221°.

Příklad 3

2-mety1ergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi metylénchloridu a benzenu za rozkladu při 169 až 171° a má optickou rotaci [a]p° = _io0° (e = 1,0 v chloroformu). Příklad 4

1,2-dimetylergotamin

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogentartrát z absolutního etanolu. Produkt má teplotu tání 178 až 179° a optickou rotaci [«]j° = +44° (c = 1,0 v dimetylformamidu). Příklad 5

2-metyl-6-nor-6-isopropyl-9,1O-dihydroergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci z metanolu za rozkladu při 172° a má optickou rotaci [«Ορθ = -60,2° (c = 1 ,3 v metylénchloridu).

Příklad 6

2-metyl-9,1O-dihydro-beta-ergokryptin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi metylénchloridu a éteru za rozkladu při 187 až 190° a má optickou rotaci [a]= -3,8° (c = 0,4 v chloroformu).

Příklad 7

2-metyl-9,1O-dihydroergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi metylénchloridu a etylacetátu za rozkladu při 185 až 186° a má optickou rotaci [a] = -77,5° (c = 1,0 v pyridinu).

Příklad 8

2-metyl-9,10-dihydroergokristin

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi metylénchloridu a etylacetátu. Produkt taje při 191 až 192° a má optickou rotaci = -13,9° (c = 0,6 v metanolu).

Příklad 9

2-metyl-9,1O-dihydroergonin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylénchloridu a benzenu za rozkladu při 174 až 176° a má optickou rotaci [a]= -57° (c = 1 ,0 v pyridinu).

Příklad 10

2-metyl-9 ,10-dihydroergokornin

Produkt taje po krystalizací ze směsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při 172 až 174° a má optickou rotaci = -58° (c = 1,0 v pyridinu).

Příklad ,1

2-metyl-9,1O-dihydro-alfa-ergokryptin

Produkt taje po krystalizeci ze směsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 179 až 182° a má optickou rotaci = -2,4° (c = 0,55 v chloroformu).

Příklad 12

2-metyl-2 'betei-isopropyl-5 'alfa-n-butylergopeptin

Produkt taje jako hydrogenfumarát po krystalizací ze směsi etylacetátu a acetonu za rozkladu při 157 až 160° a mé optickou rotaci Ε“]ρ° = +54,0° (c = 0,55 v dimetylformamidu). Příklad 13

2-metylergokristin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 165 až 168° a má optickou rotaci E“1d° ” ⁺40,9° (c = 0,45 v dimetylformamidu). Příklad 14

2-metyl-beta-ergokryptin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 177 až 180° a má optickou rotaci = +30,0° (c = 0,53 v dimetylformamidu).

Příklad 15

2-metylergokornin a

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi etylacetátu a etanolu. Produkt taje za rozkladu při 186 až 189° a má optickou rotaci [ó]^⁰ = +40,7° (c = 0,59 v dimetylformamidu).

Příklad 16

2-metyl~6-demetyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 172 až 175° a má optickou rotaci E«j^^C = +60,0° (c = 0,21 v dimetylformamidu). Příklad 17

2-metyl-6-demetyl-6-etyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogensulfát ze směsi etylacetátu a éteru. Produkt taje za rozkladu při 142 až 147° a má optickou rotaci [«j^° ^{= +}43,2° (c = 0,45 v dimetylformamidu) .

Příklad

2-metyl-6-nor-6-lsopropyl-9,1O-dihydroergotamin

K roztoku 3,58 g (5 mmol) 2-[2-(1,3)-dithiolanoJ-6-nor-6-isopropyl-9,1O-dihydroergotaminu a 11 ,9 g hexahydrátu chloridu nikelnatého ve 120 ml etylénglykolu se pozvolna přikape 3,8 g natriumborohydridu v 50 ml vody a směs se pak jeětě 2 hodiny zahřívá na 90°. Výsledná černá suspenze se odsaje a filtrát se extrahuje metylénchloridem. Po promytí vodou, vysuěení a odpaření rozpouštědla se získá bělavý pánovitý produkt, který se chromatografuje na padesátinásobném množství silikagelu. Sloučenina uvedená v názvu se vymyje 3% metanolem v metylenohloridu a krystaluje se z metanolu.

Produkt taje za rozkladu při 172° a má optickou rotaci [ó]p⁰ = -60,2° (c = 1,3 v metyl enchloridu) .

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.

ml absolutního dimetylformamidu se za míchání ochladí na -20° a přikape se k němu roztok 2,7 g chloridu kyseliny šlavelové v 8,5 ml acetonitrilu. Ke směsi se pak přidá 7,1 g (17,7 mmol) suché 2-[2-(1 ,3)-dithiolano]-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny, přičemž se z přechodně vzniklého roztoku sráží tmavohnědá sraženina. Po třicetiminutovém míchání při 0° se směs zředí za intenzivního chlazení 18 ml absolutního pyridinu a přidá se k ní 3,24 g (8,8 mmol) (2R, 5S, lOaS, 1 0bS)-2-amino-5-benzyl-1Ob-hydroxy-2-metyloktahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo[X, 1-cj pyridazin-hydrochloridu. Reakční směs se 2 hodiny intenzívně míchá, její teplota se nechá vystoupit z -10° na 0°, pak se směs zředí 36 ml citrátováho pufru o pH 4 a zalkalizuje se 2N roztokem uhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje metylénchloridem, extrakt se vysuěí, odpaří oe a zbytek se chromatografuje na dvacetinásobném množství silikagelu. Získá se 2-[2-(1,3)-dithiolanoJ-6-nor-6-isopropyl-9,1O-dihydroergotamin ve formě žlutě zbarvené pěny. Tento produkt je možno bez dalěího čiětěni použít k následující desulfuraci.

Analogickým postupem jako v příkladu 18 je možno připravit rovněž sloučeniny z příkladů 2 až 4 a 6 až 17.

Claims

1. Způsob výroby ergopeptinových derivátů obecného vzorce I ve kterém

R, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R₃ a R₄ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R_? představuje atom vodíku a v případě, že R? znamená atom vodíku, může představovat rovněž atom bromu, a

Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku, nebo Rg představuje metoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina vzorce II ve kterém

R, až Ry mají shora uvedený význam a

-chr₁₀-s-r₉ (III), kde

Rg znamená nižáí alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

R₁₀ představuje atom vodíku nebo skupinu -S-R, ₁ , kde R₁₁ znamená nižší alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo společně s Rg tvoří skupinu -(CH₂)_n-, v níž n má hodnotu 2 nebo 3, skupinu -CHg-S-CHg- nebo a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje adiční soli s kyselinami.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukují sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzy lovou skupinu, Rg představuje 2~(1,3)-dithiolanový zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1 s tím, že znamehají-11 Rj, Rg a Ry vždy atom vodíku, nepředstavuje Rj metylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukují sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XX, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzy lovou skupinu, R^ představuje metylovou skupinu, každý ze symbolů Rg, Rg a Ry znamená vždy atom vodíku, Rg představuje 2—(1,3)-dithiolanový zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.