NL8004000A - Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof. - Google Patents

Description

-1- 21373/Vk/mv

Aanvrager:Richter Gedeon Vegyészeti Gyar Rt. Budapest, Hongarije.

Korte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof.

5 De uitvinding heeft betrekking op ergolinederivaten. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe _ ergolinederivaten en op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met deze ergolinederivaten als actieve stof.

Enkele semi-synthetische verbindingen met een ergoleen- of 10 ergolinestructuur zijn bereid en als geneesmiddel toegepast naast de natuurlijke ergotalkaliden zoals vermeld door P.A. Stadler en P. Stütz in "The Alkaloid Chemistry and Physiology", Academic Press, New York, 1975 bladzijden 32-36. Voorbeelden van deze semi-synthetische verbindingen zijn: 15 6-methyl-fi$-acetylaminomethylergpline (Uterdina) met een spe cifieke uterotropische activiteit, 1,6-dimethyl-8'Pj^benzyloxycarbonyl)-aminomethylJ-ergoline (Metergoline) met een antiserotoninewerking, 1- methyl-1 OjMnethoxydihydrolysergol-5»-broomnicotinaat (Nicer- . ·. 20 goline) hetgeen een hypotensief geneesmiddel is en 2- chloor-6-methyl-8ii-cyanomethylergoline (Lergotril) hetgeen een middel is met een remmende werking op prolactineafscheiding.

Van deze verbindingen die tot nu zijn bereid zijn geen sulfon-zurev ester,sulfonamide of azidoderivaten bekend.

25 De uitvinding wordt hierdoor gekenmerkt dat deze nieuwe ergo linederivaten betreft te weten ergoleen-8 en ergolinederivaten met al-ganene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij : x'y een -CH=C= of -CH^-CHs-groep is, R heeft de betekenis van een waterstofatoom of een methylgroep, 30 R^ is een waterstofatoom οζ een halogeenatoom.

R^ is een lagere alkylsulfonyloxygroep, fenylsulfonyloxygroep eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep, of azidogroep,

Rg is een lagere alkylsulfonyloxygreep of fenylsulfonyloxygroep eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep, 35 en de zure additiezouten hiervan.

De doelstelling volgens de uitvinding is het bereiden van nieuwe stoffen zoals ergoleen-8 en ergolinederivaten van sulfonzure ester-, 800 4 0 00 τ 4* -2- 21373/Vk/mv sulfonamide- of azidotype met een significante fysiologische werking.

De uitvinding is gebaseerd op het feit dat de derivaten met algemene formule 1, waarbij de substituentem de bovenvermelde betekenis hebben waardevolle therapeutische eigenschappen bezitten . .Verder is gebleken dat 5 al deze derivaten kunnen worden bereid door uit te gaan van verbindingen met formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij x"*y en R dezelfde . betekenis hebben als boven is vermeld.

Ergoleen-8 en de ergolinederivaten met algemene formule 1, waarbij x"*y, R, R2 en R3 de bovenvermelde betekenis hebben en de zure 10 additiezouten hiervan kunnen worden bereid door een verbinding met algemene formule 2, waarbij x~*y en R dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven te doen reageren met ten minste twee equivalenten van een lager alleylsulfonylchloride of een fenylsulfonylchloride eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep en desgewenst wordt de verkregen verbinding in 15 reactie gebracht met een alkalimetaalazide en desgewenst wordt de verkregen verbinding verder omgezet tot een 2-halogeenderivaat door een reactie met een halogeneringsmiddel ai eventueel wordt de verkregen verbinding met formule 1 verder omgezet tot een therapeutisch acceptabel zuur addittie-zout door reactie met een geschikt zuur of het vrijmaken van de base uit 20 een zout.

De verbindingen met algemene formule 2 waarbij x^y en R de bovenvermelde betekenis hebben, gebruikt als uitgangsstof bij de werkwijze volgens de uitvindins kunnen worden bereid volgens een werkwijze die beschreven in het Hongaarse octrooischrift 170.271.

25 Volgens een bij voorkeur toegepaste werkwijze volgens de uit vinding wordt een verbinding met algemene formule 2 opgelost in pyridine en 2 equivalenten methaansulfonylchloride worden toegevoegd bij een temperatuur van 0-5 °C. Daarna wordt het reactiemengsel geroerd bij kamertempera -tuur. De voortgang van de reactie wordt via dunne laag chroraatografie 30 -geregistreerd. Ha de reactie wordt het product afgescheiden en desgewenst omgezet tot het zure additiezout. Hiertoe wordt maleïnezuur, wijnsteenzuur of zoutzuur bij voorkeur toegepastfals zoutvormend middel.

Volgens een andere werkwijze kan men te werk gaan door het oplos-sen van een verbinding met algemene formule 1, waarbij x y, R, ai R^ 35 dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven terwijl R2 en R^ een lagere alkylsulfonyloxygroep of een fenylsulfonyloxygroep voorstellen die eventueel kan zijn gesubstitueerd met een lagere alkylgroep, in verdunde methylcellusolve (2-methoxyethanol), carbitol,(2-^2-ethoxy-ethoxy^.

800 4 0 00 Λ -3- 21373/Vk/mv ethanol), ethanol, methanol, dioxaan, dimethylformamide, en door daama onder roeren te mengen met natriumazide. Vervolgens wordt het reactiemeng-sel gedurende elkele uren verwarmd. De voortgang van de reactie wordt via dunne laag chromatografie geregistreerd. Nadat de reactie is be-5 eindigd wordt het product afgescheiden en desgewenst omgezet tot een zuur additiezout.

Volgens een andere werkwijze wordt een verbinding met algemene formule 1, waarin de betekenis heeft van waterstof, opgelost in watervrije dioxaan en in reactie gebracht N-brooqbams teenzuurimide 10 bij kamertemperatuur. Het verkregen product wordt kolomchromatografisch gezuiverd. Desgewenst kan het product woren omgezet tot het zure additiezout.

Enkele van de verbindingen met algemene formule 1 hebben serotonine-receptorantagonist-eigenschappen terwijl andere verbindingen een 15 dopamine-receptorstimulerende werking of een hypotensieve werking. De serotonineantagonistwerking kan zowel in vitro als in vivo worden bepaald. Ia preparaten voor zachte spieren is een zeer lage concentratie van de verbindingen in vitro in staat om de contractiewerking van serotonine op een vergelijkbare wijze te antagoniseren. Deze verbindingen 20 kunnen parenteraal of oraal worden toegediend en zijn zeer effectief bij het antagoniseren van de oedeemindicerende werking van serotonine in vivo.

Verbindingen met algemene -formule 1 die een opmerkelijke antiserotonineactiviteit hebben bij de oedeemtest zijn de volgende 25 s toffen: 1,6-dimethyl-8 [(N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethylj-ergoleen-8-tartaraat (voorbeeld IV); 6-methyl-8-JjN-methaansulfonyl N-azido-ethyl)-amino-methylJ-ergolinewaterstoftnaleaat (voorbeeld YII); 30 1-, 6-riimethyl-8-J(N-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl·)- aminomethylj-ergolinewaterstoftaaleaat (voorbeeld IX) 1,6-dimethyl-8-£( N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethylj-ergolinewaterstofmaleaat (voorbeeld X) 2-broan_i,6-dimethyl-8-£(N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-amino-35 methylj-ergolinetartaraat (voorbeeld XI).

De werking van enkele van deze derivaten bereikt of is zelfs hoger dan die van een vergelijkbare stof Methysergide (1-methyl-d-ly-serginezuur-(+)-butanolamide-2-waterstoftnaleaat). Van deze actieve de- 800 Λ 0 00 -4- 21373/Vk/mv rivaten is de verbinding die aangegeven is in voorbeeld X te weten 1,6-dimethyl-8-£( N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethylj-ergoline-waterstoftnaleaat krachtiger dan Methysergide na orale toediening. De farmacologische gegevens zijn samengevat in tabel A.

5 TABEL A

antiserotonine activiteit verbinding uit test in vitro test in vivo ED^ (mg/kg) voorbeeld ED^Q (g/ml) 50% remming van met serotonine bewerk- 10 stelligde oedeem.

subcataan per os _in IV 5x10 1U 0,22 3,7 VII 1x10“9 0,29 1,7 IX 5x10“8 0,082 1,0 15 X 1x10“9 0,042 0,47 ' XI 5x10~8 0,3 2,0

Methysergide 5x10"9 0,026 0,64 20 De in vitro antiserotonineactiviteit werd bepaald in een uterine- hoompreparaat van ratten volgens de methode beschreven door J.H.

Gaddum en L.A. Hammed in Brit. J. Phannacol. 9, 240 (1954). Voor de onderzoekingen in vivo werden experimenten uitgevoerd met betrekking tot de oedeemtest aan. de zool van ratten zoals beschreven door I.L.

25 Bonta (Arch. int. Pharmacodyn. 132, 147 , 1961).

Enkele voorbeelden van de nieuwe verbindingen met algemene formule 1, hebben een opmerkelijke antidepressieve werking. Een dergelijke invloed is aangetoond bij de verbindingen die vermeld zijn in voorbeeld I zoals 6-raethy1-8-βN-methaansulfonyl, N-methaansulfonyloxyethyl)-30 aminomethylJ-ergoleen-8-waterstoflnaleaat die gelijk is aan die van Imi-pramine terwijl de verbinding die vermeld is in voorbeeld II te weten 6-methyl-8-jjN-methaan3ulfonyl N-azidoethyl) aminemethylJ-ergoleen-8-water-stofmaleaat hoger is dan die van ïmipramine (^5-(3-dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-b,f-azepine|). Deze verbindingen zijn ook effec-35 tief na orale toediening. Bovendien zijn ze niet-toxisch en de anti-depressieve werking is afhankelijk van de dosering. De hiermee verkregen resultaten zijn samengevat in tabel B.

800 4 0 00

V

-5- 21373/Vk/mv

TABEL B

antidepressieve werking verbinding uit dosering (rag/kg) Δ t(°C) LD_n, (rag/kg) bu g _ voorbeeld__per os___i.p. per os _ I 10 +4,1 100 100 II 10 +6,5 100 100

Imipramine 10 +5,2 115 666 10

De anti-depressieve werking werd bepaald door het meten van het antagonisme van het met reserpine 'geïnduceerde hypotemy bij muizen.

De verandering in de lichaamstemperatuur (At) werd bepaald in vergelijking met blanko muizen zoals beschreven door B.H. Askew, Life Sci. 10, 725, 1963).

15 De gegevens met betrekking tot de acute toxiciteit (LD^) werden bepaald bij muizen. Deze bepaling werd uitgevoerd 24 uren na de toediening van de verbindingen zoals beschreven door J.t. Litchfield en F·* Wilcoxon, J,

Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949).

Van de nieuwe verbindingen met algemene formule 1 is de deri-20 vaat die aangegeven is in voorbeeld II β-methyl-8- £( N-methaansülfony1-N-azidoethyl)-aminomethy]J -ergoleen-8-waterstoftaaleaat) een stof met een dopaminereceptor stimulerende activiteit. De werking van deze verbinding is vergelijkbaar met die van Bromocryptine (2-broom-C(-ergocryptine) in vitro terwijl onder vivo omstandigheden de werking hiervan hoger is dan die van 25 de vergelijkbare stof. De farmacodynamische werking van de nieuwe derivaat kan ook worden bepaald na orale toediening. De resultaten van de: test met betrekking tot de'dopaminereceptor stimulerende activiteit zijn weergegeven in tabel C.

_:_tadel o_ ·_ verbinding uit test in vitro bij test in vivo; antagonisme van halope- 30 voorbeeld vas deferens van ridolwerking bij ratten.

muizen ID^Q (mol/1) dosering (mg/kg) remmende werkinglï _________________s.c. ~ per os II 5x10“8 3,0 68,7 10.0 92,2 38,9 35___3M__-__48,2 —8

Bromocryptine 2x10” 10,0 26,2 25,9 30.0 34,2 54,8 800 40 00 -6- 21373/Vk/rav *

De dopamine-receptor stimulerende activiteit in vitro werd bepaald met electrisch gestimuleerde preparaten van^vas deferens”van muizen, zoals beschreven door J. Hughes e.a., Brit. J. Pharmacol. 53, 371-381, (1975).

5 De metingen in vivo werden uitgevoefd op ratten. Het antago nisme van narcosis (,hexobarbital Na, 50 mg/kg i.v.) potentiale werking van Haloperidol ( 5 mg/kg i.p.) werd bepaald volgens de test van Borsy et al,zoals beschreven in Acta Physiol. 27, 65-80 (1965).

Een groep nieuwe verbindingen volgens de uitvinding heeft een 10 hypotensieve werking bij verdoofde dieren bij een lage dosering. Zowel wat de werking als de duur van de werking betreft zijn deze nieuwe derivaten onderzocht en is gebleken dat deze een betere werking hebben dan de vergelijkende stof dihydroergotamine. De hypotensieve werking van deze verbindingen gaat vergezeld met bradycardia. Deze remmen de vasomotorre-_ 15 flexen die zowel op het centrale als het periferale doelstructüur invloed hebben. Het mechanisme van de hypotensieve werking is verschillend in bepaalde opzichten van dat van de gehydrogeneerde ergotalkaloiden.

De nieuwe derivaten hebben namelijk geen of een verwaarloosbare adrenoli-tische activiteit. Zodoende is de hypotensieve werking in 'hoofdzaak toe te 20 schrijven aan de werking die uitgeoefend wordt of het vas amo tore en trura.

Deze derivaten verlagen de bloeddruk ook bij hypertensieve dieren na orale toediening. Zodoende geldt dat de verbinding die beschreven is in voorbeeld II te weten 6-methyl-8-£{N-methaansulfonyl N-azidoethy1)-aminemethylj-ergoleen-8-waterstoftnaleaat, oraal toegediend in een dosering van 1,0 tot 25 2,5 mg/kg spontaan bij hypers en tieve ratten de bloeddruk gedurende enkele uren doet verlagen. De verbindingen volgens de uitvinding hebben ook een krachtige hypotensieve werking bij katten. De experimentele gegevens hiervan zijn weergegeven in tabel D.

800 4 0 00 * -7- 21373/Vk/mv

TABEL P

hypotensieve werking bij katten.

I 1 - I ' verbinding uit dosering (mg/kg) verlaging van de duur van de werking voorbeeld__i.v.__bloeddruk (Amm Hg)__(uren) I 0,5 -35 1,5-2 II 0,5 -50 2 10 0,1 -25 2 III 0,5 -35 1,5 0,1 -20 1,5 IV 0,5 -50 2 0,1 -20 1,5 15 VII 0,5 -40 1 IX 0,5 -45 1 X 0,5 -40 1,5 XI 0,5 -50 · 2 0,25 -35 2' ^ dihydroer- 0,2 -25 0,5 gotaraine 25 De metingen werden uitgevoerd bij verdoofde katten met 30 mg/kg

Pentothal (5-ethy 1-5-( 1-raethylbutyl)-2-thiobarbitaiurauur in de vorm ^ natriumzout). De linker femorale ader werd afgetakt. De arteriale bloeddruk werd gemeten met behulp van de Statham P 23 bloeddrukmeter en geregistreerd met een Heilige polygraaf. De onderzochte verbindingen 30 werden geïnjecteerd in de rechtse femorale ader volgens de methode van

Mc Leod L.J. beschreven in Pharmacological Experiments on Intact Preparations E.S. Livingstone, Edinburgh en London, 1970 bladzijden 65-66.

De nieuwe verbindingen met algemene formule 1 en de farmaceutisch· acceptabele additiezouten kunen als zodanig worden toegediend of in de 35 vorm van farmaceutische samenstellingen zoals tabletten, gecoate tabletten, capsules, zetpillen, injecteerbare oplossingen en dergelijke, geschikt voor rectale of parenterale toediening. Van de zouten verdienen de in water oplosbare zouten de voorkeur. Farmaceutische samenstellingen worden bereid 800 4000 τ -8- 21373/Vk/mv op conventionele wijze onder toepassing van conventionele interte organische of minerale dragers zoals lactose, zetmeel, talk, stearinezuur, water, alkoholen, natuurlijke en geharde oliesoorten, wassen en dergelijke en/of hulpstoffen zoals verduurzamende middelen, stabilisatoren, bevochtigingsmid-5 delen, hulpstoffen voor oplossingen, zoetstoffen, kleurstoffen, smaakstoffen en dergelijke,

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgent’e, niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

10 6-Methyl-8-£(N-raethaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)- aminamethyl]-ergoleen-8-waterstoftnaleaat.

Onder roeren werd in 700 ml watervrije pyridine opgelost in 2,97 g 6-methyl-8- β2-hydroxyethyl)-aminomethyl]-ergoleen-8. De oplossing werd afgekoeld tot 0-5 °C en vervolgens werd 2,29 g methaansulfonzuurchloride 15 opgelost in 5 ml acetonnitrile in 10 minuten toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd gedurende 1 uur geroerd bij de bovenvermelde temperatuur en daarna gedurende 3 uren bij kamertemperatuur. De voortgang van de reactie wierd via dunne laag chromatografie gevolgd onder toepassing van D.C.-Alufoliën kiezelgel 60 (5553) Merck, Darmstadt, BRD als plaatmateriaal en een raeng-20 sel van chloroform:water:ethanol (100:0,75:20). Het chromatogram werd bewerkt met een Urk-reagefls. Na het beëindigen van de reactie werd het reac-temengsel met pyridine uitgegoten in 200 ml ijswater en 500 ral chloroform werd toegevoegd. Na schudden van het mengsel werd de pH van de waterige oplossing ingesteld op 7,5 met 2% waterigs natriumcarbonaatoplossing.

25 Na herhaald schudden werd de organische fase afgescheiden en de waterige fase drie keren geëxtraheerd met 100 ml chloroform. De chloroformfracties werden gecombineerd, gedroogd over natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk . Het residu werd opgelost in een mengsel van chloroform, water en ethanol, (100:0,3:12) en vervolgens kolomchromatografisch 30 verwerkt. Als adsorptiemiddel werd 60 g silicagel (Woelm 63-200) gebruikt en de kolom werd geëlueerd met hetzelfde oplosmiddelmengsel. De afgevoerde vloeistofstroom werd dunne laag chromatografisch geanalyseerd. De fracties die een stof bevatten met .een Rj—waarde van 0,75 werden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd gemengd met een alkoho-35 lische oplossing van maleinezuur ter vorming van een zout. Zodoende werd 4,55 g 6-methyl-8-jjN-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl) aminomethylj -ergoleen-8-waters to final eaat verkregen. De opbrengst bedroeg 71% en het smeltpunt van de stof was 158-160 °C. De optische draaiing 800 4 0 00 η -9- 21373/Vk/inv = -33,5 0 bij een concentratie van 0,5 in 50% waterige ethanol .

Voorbeeld II

6-Methyl-8-£N-raethaansulfonyl N-azidoethyl) -aminomethyj-ergoleen-8-wa ters toftnaleaat.

5 In een mengsel 70 ml methylcellosolve en 7 ml water werd onder roeren 4,A3 g van de vrije base die vrijgemaakt is uit het product dat aangegeven is in voorbeeld I opgelost. Nadat de vaste stof was opgelost werd 2,34 g natriumazide toegevoegd waarna het mengsel geduraide twee uren werd gekookt onder terugvloeikoeling. De voortgang van de 10 reactie werd via dunne laag chromatografie gevolgd zoals aangegeven is in voorbeeld I. Na het beëindigen van de reactie werd de oplossing ingedampt tot droog onder verlaagdedruk waarna het residu werd opgelost in een mengsel van 150 ml water en 100 ml chlorpform. Het mengsel werd geschud , de chloroformfase afgescheiden en de waterige fase vier keren 15 geëxtraheerd waarbij elke keer 100 ml chloroform werd gebruikt. De chlo-roformfracties werden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en tot droog ingedampt onder verlaagde druk . Het ruwe product werd opgelost in het oplosmiddel dat ook bij het elueren werd gebruikt zoals hieronder is aangegeven en onderworpen aan kolomchromatografie waarbij 60 g silica-20 gel als adsorptiemiddel werd toegepast. De kolom werd geëlueerd met een mengsel van chloroform, water en ethanol (100:0,75:20).De fracties met een stof met een Rf’-waarde van 0,85 werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met een alkoholische oplossing van maleinezuur ter vorming van het zout. Zodoende werd 4,23 g 25 6-methyl-8- [(M-methaansulfonyl, N-azidoethyl) -aminomethyij-ergoleen-8-waters to final eaat verkregen. De opbrengst bedroeg 82,0%. Het smeltpunt van deze stof is 158-160 °C en de draaiing = “39 j 6 0 (c s 0,5 in 50 % waterige ethanol).

Voorbeeld III

30 2-Broom -6-methyl-8- £(N-methaansulfonyl, N-azidoethyl) -amino- melthy l3-ergoleen-8-waters toftaaleaat.

In 140 ml watervrij peroxydevrij iioxaan werd onder roeren bij kamertemperatuur 4,0 g van de vrije base opgelost die vrijgemaakt is uit het product dat beschreven is in voorbeeld II. Aan deze oplossing 35 werd 1,8 g N-broombarnsteenzuurimide,opgelost in 10 ml dioxaan, langzaam toegevoegd binnen 30 minuten. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 3 uren.De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne laag chromatografie zoals beschreven is in voorbeeldvI.

8Ö0 4 0 00 -10- 21373/Vk/mv

Het chromatogram werd met jodiumdamp ontwikkeld. Na de beëindiging van de reactie werd het '.reactiemengsel verdund met 210 ml water, geschud met 500 ml chloroform en vervolgens werd de pH van het mengsel ingesteld op 8 met ammonia. Na herhaald schudden werd de chloroformfase afgescheiden 5 en de waterige fase vier keren geëxtraheerd waarbij elke keer 100 ml chloroform werd gebruikt bij een pH van 8,0. De chloroforrafracties werden gecombineerd, gedroogd over natriumsulfaat, afgefiltreerd en tot droog ingedampt onder verlaagde druk. Het residu werd opgelost in een oplosmiddel dat ook als elueermiddel werd gebruikt en hieronder is aan ge ge ven en 10 over een kolom geleid volgens een kolomchromatografische bewerking onder toepassing van 60 g silicagel als adsorptiemiddel. De kolom werd geëlueerd met 2% ethanol in chloroform. De afgevoerde vloeistofstroom werd dunne-laag - chromatografisch geanalyseerd. De fracties die een stof bevatten met een Rf-waarde van 0,54 werden gecombineerd, ingedampt onder verlaagde 15 druk en het residu werd gemengd met een alkoholische oplossing van raa-leïnezuur ter vorming van het zout. Zodoende werd 3,76 g 2-broom-6-methyl- 8-[( N-methaansulfonyl N-azidoethyl) -aminome thy ij-ergol een-8-wa ters to final eaa t verkregen. De opbrengst bedroeg 63,0% en het smeltpunt van de stof was 161-163 °C. De . draaiing van de base was -155,6°,. (es 0,1 in py- 20 ridine ).

Voorbeeld IV

1,6-Dimethyl-8-£( N-methaansulfonyl N-azi doethyl) -aminomethylj -ergoleen-8-waters tofVtar taraat.

Hierbij ging men te werk zoals aangegeven is in voorbeeld II 25 met uitzondering hiervan dat 4,6g 1,6-dimethy 1-8 £(N-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)aminomethyl]ergoleen-8 werd gebruikt als uitgangsmateriaal . De verkregen base werd gemengd met een methanoloplossing van xiijnsteenzuur ter vorming van het. zout. Zodoende werd 3,3 g 1,6-dimethyl-8 [(N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-amincrnethylj-ergoleen-8-tar-30 taraat verkregen. De opbrengst bedroeg 59% en het'smeltpunt van de stof was 168-170 °C. De draaiing p°= -80,2 0 (c= 0,1 in pyridine).

Voorbeeld V

2-Broom-1,6-dimethyl-8- jjmethaansulfonyl N-azidoethyl)-aminome thy ij - er gol een-8-tar taraat.

35 Men gaat te werk zo als is aangegeven in voorbeeld III met dit verschil dat 4,14 g Ί,6-dimethy1—8—j^(N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethylJ-ergoleen-8 werd gebruikt als uitgangsstof. De verkregen base werd gemengd met een methanoloplossing van wijnsteenzuur ter vorming van 800 4 0 00 -11- 21373/Vk/mv het zout. Zodoende werd 4,37 g 2-broora-1,6-dimethyl-8-£( N-methaansulfo-nyl N-azidoethyl)-aminomethylJ-ergoleen-8-tartaraat verkregen. De opbrengst bedroeg 68,0% en het smeltpunt van de stof was 111-113 °C. De draaiing [jxj =-93,75 ° (es 0,1 in pyridine).

5 Voorbeeld VI.

6-Me thyl-8- [_{N-me thaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)-aminomethylj-ergolinewaterstoftnaleaat.

Men gaat te werk zoals aangegeven is in voorbeeld I met uitzondering hiervan dat 3,0 g 6-methyl-8-[(2-hydroxyethyl)-aminomethylJ-10 ergoline werden gebruikt als uitgangsmateriaal . Zodoende werd 4,11 g 6-methy 1-8-[(N-methaansulfonyl-N-methaansulfonyloxy ethyl )aminomethyjJ -ergoline waters to final eaat verkregen. De opbrengst bedroeg 72%. Het smeltpunt was 138-140 °C en de draaiing -31,0 ° (c= 0,5 in 50% 4.waterige ethanol).

15 Voorbeeld VII

6-Methy1-8-£(N-methaansulfonyl N-azidoe thyl)-aminomethylj-ergoline waters to final eaat.

Hierbij ging men te werk zoals is aangegeven in· voorbeeld II, met uitzondering hiervan dat 4,55 g 6-methy1-8-£(N-methaansulfonyl N-20 methaansulfonyloxyethyl)-aminomethylj-ergoline werd gebruikt -als uitgangsmateriaal. Zodoende werd 3,1 g 6-methyl-8-£(M-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethy iQ -ergoline-waterstoftaaleaat verkregen. De opbrengst bedroeg 60%. Het smeltpunt is 160-162 °C ai de draaiing £oTj = -38,94 0 (C- 0,5 in 50% waterige ethanol).

25 Voorbeeld VIII

1f6-Dimethyl-8 £(N-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)-aminomethylj-ergoline-waterstofmaleaat .

Hierbij ging men te werk zoals aangegeven is in voorbeeld I met uitzondering hiervan dat 3,15 g 1,6-dimethy1-8-^(2-hydroxyethyl)-aminomethylj-30 ergoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Zodoende werd 3,7 g 1,6-di-methyl-8-jj Njnethaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)-aminomethyij-ergoline-waterstofmaleaat verkregen hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 64,0%. Het smeltpunt van de stof was 112- 114 °C en de draaiing = -38,42 0 (c= 0,5 in 50% waterige ethanol).

35 Voorbeeld IX.

1 thyl _8_ £( N-methaansulf onyl N-azidoethyl) -aminomethylj- ergoUne ^waters to final eaat.

Men ging te werk zoals is aangegeven in voorbeeld II met uit- 800 4 0 00

V

-12- 21373/Vk/mv zondering hiervan dat 4,6 g 1,6-dimethyl-8 [(N-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyD-aminoraethylj-ergoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Zodoende werd 3,08 g 1,6-dimethyl-8-[jN-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethylJ-ergoline-waterstofmaleaat verkregen. De 5 opbrengst bedroeg 58,0 %. Het smeltpunt was 155*157 °C en de draaiing öTj -47,4° (c= 0,5 in 50·% waterige ethanol).

Voorbeeld X

2_Hroom_,i t6-dimethyl-8- £( N-methaansulfonyl N-azidoethyl) -aminomethy ij -ergolinetartaraa t.

10 Hierbij ging men te werk zoals aangegeven is in voorbeeld III

met uitzondering hiervan dat 4,16 g 1,6-dimethy 1-8-£(N-methaansiirf onyl N-azidoethyl)-aminomethyl|-ergoline werd gebruikt als uitgangnsateriaal.

De verkregen base werd behandeld met een methanoloplossing van wijnsteenzuur ter vorming van het zout. Zodoende werd 3,05 g 2-broom-1,6-dimethyl-15 8-^(N-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminomethy^-ergolinetartaraat verkregen. De opbrengst bedroeg 47,0%. Het smeltpunt was 213-215 °C en de draaiing [οφ =-60,1° (c= 0,1 in pyridine).

Voorbeeld XI

6-Methyl-8-f(ethaansulfonyl N-ethaansulfonyloxyethyl)aminomethylj- 20 ergoleen-8

In 700 ml watervrije pyridine werd onder roeren 2,97 g 6-methyl- 8-^2-hydroxethyl)-aminomethy]J-ergoleen-8 opgelost. De oplossing werd afgekoeld tot 0-5 °C en 2,56 g ethaansulfonzuurchloride, opgelost in 5 ml acetonitrile werd druppelsgewijs binnen 10 minuten toegevoegd. An-25 derzijds ging men te werk zoals aangegeven .is in voorbeeld I met dit verschil dat het product werd afgescheiden als base. Zodoende werd 2,35 g 6-methyl-8-£(N-e thaansulfony1 N-ethaansulfonyloxyethy1)-aminomethy ij -ergoleen-8 verkregen. De opbrengst bedroeg 49,0%,het smeltpunt was 95-97 °C eri de draaiing s -84,9 ° (c= 0,1 in pyridine).

30 Voorbeeld XII

6-Methyl-8-£ (N-ethaansulfonyl N-ethaansulfonyloxyethyl) -amino methylj-ergolin e.

Hierbij ging men te werk zoals is aangegeven in voorbeeld XI

met dit verschil dat 3,0 g 6-raethyl-8-£(2-hydroxyethyl)-aminomethy lj- 35 ergoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Zodoende werd 2,55 g 6- methyl-8-£(N-ethaansulfonyl N-ethaansulfonyloxyethyl) -aminomethylj - ergoline verkregen. De opbrengst bedroeg 53,0%. Het smeltpunt was 153-154 °C en de draaiing IpQ ^ = -53,9 ° (c= 0,5 in pyridine>.

u -conclusies- 800 4 0 00

Claims (6)

1. Ergolinederivaten, met het kenmerk, dat deze overeenkomen met ergoleen-8 en ergolinederivaten met algemene formule 1, waarbij: 5. een -CHsC= of -CHg-CHr-groep is, R heeft de betekenis van een waterstofatoom of een methylgroep, R.j is een waterstofatoom of een halogeenatoom. R2 is een lagere alkylsulfonyloxygroep, fenylsulfonyloxygroep eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep, of azidogroep,

10 R^ is een lagere alkylsulfonyloxygreep of fenylsulfonyloxygroep eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep ai de zure additie-zouten hiervan.

2. Ergonilederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 2-methyl-8 JjN-methaansulfonyl N-methaansulfonyloxyethyl)-aminomethylJ- 15 ergoleen-8 en de zure additiezouten hiervan.zijn.

3. Ergolinederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 6-methyl-8 QN-methaansulfonyl N-azidoethyl)-aminoraethylJ~ergoleen-8 en de zure additiezouten hiervan zijn.

4. Ergolinederivaten volgens conclusie 1 , met het kenmerk, 20 dat dit 2-broom-1,6-dimethyl -8-0N-methaansulf onyl N-azidoethyl)-amino-methylj-ergoline en de zure additiezouten hiervan zijn.

5. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een er-golinederivaat als actieve component bevat, met het kenmerk, dat ten minste een verbinding met algemene formule 1, aangegeven in conclusie 1-4 25 of de farmaceutisch acceptabele additiezouten hiervan, samen met een hiertoe geschikte drager of verdunningmiddel in een voor farmaceutische 'toepassing geschikte toedieningsvorm wordt gebracht.

6. Werkwijze voor de bereiding van een argolinederivaat, met het kenmerk, dat ergoleen-8 en ergolinederivaten met algemene formule 1, 30 waarbij x y , R, R , R2 en R3 dezlefde betekenis hebben als aangegeven is in conclusie 1 en de zure addititezouten hiervan worden bereid door een verbinding met algemene formule 2, waarbij x y en R dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven in reactie wordt gebracht met ten minste twee equivalenten van een lager alkylsulfonylchloride of een fenyl-sul- 35 fonylzuurchloride eventueel gesubstitueerd met een lagere alkylgroep en desgewenst wordt de verkregen verbinding in reactie gebracht met een alkalimetaalazide en desgewenst wordt de verkregen verbinding in reactie gebracht met een halogeneringsmiddel ter vorming van het 2-gehalogeneerde 800 4 0 00 ' -14- 21373/Vk/mv ie derivaat en desgewenst wordt de verkregen verbinding met algemene formule 1 in reactie gebracht met een zuur ter vorming van een therapeutisch acceptabel zuur additiezout of de vrije base wordt vrijgemaakt uit een zout. 5 300 4000