DK160874B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergol-8-en- eller ergolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergol-8-en- eller ergolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160874B DK160874B DK300080A DK300080A DK160874B DK 160874 B DK160874 B DK 160874B DK 300080 A DK300080 A DK 300080A DK 300080 A DK300080 A DK 300080A DK 160874 B DK160874 B DK 160874B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aminomethyl
- compounds
- methanesulfonyl
- ergol
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- -1 alkylsulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 3
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N (6ar,9r)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CN(C)C3=C1 WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RIRRAPSDEPDKOU-BAOLWLNASA-N [(6aR,10aR)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-indolo[4,3-fg]quinolin-5a-yl]methanamine Chemical compound NCC12C[C@H]3NCCC[C@@H]3C=3C=CC=C(N=C1)C32 RIRRAPSDEPDKOU-BAOLWLNASA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- JKAHWGPTNVUTNB-IXPVHAAZSA-N lergotrile Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CC#N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 JKAHWGPTNVUTNB-IXPVHAAZSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 160874 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ergol-8-en- eller ergolin-derivater med den i indledningen .til patent- 12 3 kravet viste almene formel I, hvor x' y, R, R , I< og RJ 5 har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Som bekendt er der i de senere år foruden de natur-10 lige ergot-alkaloider syntetiseret og i terapien indført adskillige forbindelser med ergolen- eller ergolin-skelet (se P.A. Stadier og P. Stiitz "The Alkaloids Chemistry and Physiology", Academic Press, New York, 1975, side 32-36). Eksempler på disse forbindelser er: 6-metyl-8j3~ 15 acetylaminometyl-ergolin (uterdina), der har specifik utero-trop aktivitet; l,6-dimetyl-83-[(benzyloxykarbonyl)-aminome-tyl]-ergolin (metergolin), der er et kraftigt antiserotonin-middel; l-metyl-103-metoxy-dihydrolysergol-5'-bromnikotinat (nicergolin), der er et hypotensivt virkende lægemiddel; og 20 2-klor-6-metyl-8£-cyanometylergolin (lergotril), som er en kraftig inhibitor af prolaktin-sekretion. Blandt de hidtil syntetiserede forbindelser er der ikke nogen sulfonsyreester-, sulfonamid- eller azidoderivater.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2751071 ken-25 des der sulfamoylderivater af 8-|3-aminometylergolin med den almene formel CH9-NH-S0o-NR1R2
A
N-CH-.
30 / y— _/ m Γ rnf ia o 35 hvor x-y har samme betydning som i formel I, R betegner 1 2 H, alkyl, alken eller alkyn og R og R betegner alkyl eller tilsammen og sammen med nitrogenatomet en heterocyklisk gruppe med 4-8 ringled og eventuelt et yderligere nitrogeneller oxygenatom.
2
DK 160874 B
De kendte forbindelser adskiller sig strukturelt fra forbindelserne med formel I ved at være sulfamoylforbin-delser. Det oplyses i skriftet at forbindelserne med formel III har antiserotonin-virkning og antihypertensiv virkning, hvoraf sidstnævnte virkning ikke er dokumenteret.
5 o
Forbindelserne med formel I har også antiserotonin- virkning og hypotensiv virkning og begge disse virkninger er dokumenteret i nærværende beskrivelse. Desuden har forbindelserne med formel I betydelig dopaminreceptor-stimu-lerende virkning (se tabel 3), der manifesterer sig ved 10 effektiv inhibering af prolaktinsekretion og stimulering af cerebral dopamin-neurotransmission (Borsy et al., Acta Pharm-Suec. 20_, 190 (1983) og Borsy et al., Pol. T. Pharmacol. Pharm. 3_7, 227 ( 1985)). Sidstnævnte virkning gør det muligt at bruge forbindelserne også til behandling af ^ Parkinsons syge.
Endelig har forbindelserne med formel I antidepres-siv virkning (se tabel 2 med tilhørende tekst). De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig således på flere punkter væsentligt, og vel- 20 dokumenteret ved forsøg in vivo, med oral indgift, fra de kendte forbindelser med formel III. Virkningen er varig, forbindelserne resorberes let fra mave-tarmkanalen og toxi-citeten er meget lav.
Opfindelsen er baseret på den iagttagelse at deriva-25 ter med den almene formel I, hvor substituenterne er som defineret, har værdifulde terapeutiske egenskaber.
Forbindelserne med den almene formel II, hvor og R har de ovenfor angivne betydninger, og som anvendes som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan 30 fremstilles på den måde der er beskrevet i ungarnsk patentskrift nr. 170.271.
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløses en forbindelse med den almene formel II i pyridin og der tilsættes to ækvivalenter metansulfo- 35 o nylklorid ved en temperatur på 0-5 C. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur; reaktionens fremadskriden overvåges ved tyndlagskromatografi. Når reaktionen er fuldført fraskilles produktet og omdannes om ønsket til et syreadditions- 3
DK 160874 B
salt deraf. Maleinsyre, vinsyre og saltsyre er de foretrukne saltdannende syrer.
Ved en anden udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde kan man gå sådan frem at man opløser en forbindelse med 5 den almene formel I, hvor R og R^ har de ovenfor angivne 2 3 betydninger, mens R og R er en lavere alkylsulfonyloxygruppe i fortyndet metylcellosolve (2-metoxyætanol), karbitol (2-(2-aetoxyætoxy)-ætanol), ætanol, metanol, dioxan eller dimetylformamid, hvorefter man tilblander natriumazid.
10 Derefter opvarmes reaktionsblandingen i nogle timer.
Reaktionens fremadskriden overvåges ved tyndlagskromatografi. Når reaktionen er fuldført fraskilles produktet og omdannes eventuelt til et syreadditionssalt deraf.
15 Endnu en udførelsesform består i at opløse en forbindel se med den almene formel I, hvor R^ er et hydrogenatom, i vandfrit dioxan og derefter omsætte den med N-bromsuccinimid ved stuetemperatur. Det resulterende produkt renses ved søjlekromatografi. Eventuelt kan produktet omdannes til et syreadditions-20 salt deraf.
Nogle af forbindelserne med den almene formel I har serotoninreceptor-antagonistiske egenskaber, mens andre forbindelser udøver antidepressiv, dopaminreceptor-stimulerende eller hypotensive virkninger. Serotoninantagonist-virkningen kunne 25 konstateres under betingelser både in vitro og in vivo. I præparater af glatte muskler er meget lave koncentrationer af de omhandlede forbindelser in vitro i stand til at antagonisere serotonins kontraktile virkning på konkurrerende måde. Disse forbindelser er, indgivet enten parenteralt eller oralt, høj-30 effektive med hensyn til at antagonisere den ødeminducerende virkning af serotonin in vivo.
Forbindelser med den almene formel I, der har bemærkelsesværdig antiserotonin-aktivitet ved ødemprøven, er følgende: 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-35 8-en-tartrat (eksempel 4); 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat (eksempel 7);
DK 160874 B
4 1.6— dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,Ν-metansulfonyloxyætyl)-amino-metyl]-ergolin-hydrogenmaleat (eksempel 9)? 1.6- dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat (eksempel 10); 5 2-brom-l,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-tartrat (eksempel 11).
Styrken af virkningaiaf nogle af disse derivater når eller overstiger endog styrken af referencestoffet methysergid (1-metyl-d-lysergsyre-(+)-butanolamid-2-hydrogenmaleat). Blandt 10 disse aktive derivater er den forbindelse der er beskrevet i eksempel 10 (176-dimety1-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl] -ergolin-hydrogenmaleat) kraftigere virkende end methysergid ved oral indgift. De farmakologiske data fremgår af tabel 1, hvor s.c. står for subkutan og p.o. for oral indgift.
15 Tabel 1
Antiserotonin-aktivitet.
Forbindelse Test in vitro Test in vivo, ED™ (mg/kg) ifølge, eks. ED5o (g/mD 50% inhibering ar serotonin- induceret ødem 20 _s .c._p.o._ 4 5 x 10“10 0,22 3,7 7 1 x 10~9 0,29 1,7 9 5 x 10~8 0,082 1,0 10 1 x ΙΟ-9 0,042 0,47 25 11 5 x 10“8 0,3 2,0 methysergid 5 x 10 9 0,026 0,64
Antiserotonin-aktiviteten in vitro bestemtes på præparater af uterushorn fra rotte ved den metode der er beskrevet af J.H. Gaddum og L.A. Hammed i Brit. J. Pharmacol. 240 30 (1954). Til undersøgelserne in vivo anvendtes rottepote-ødem- testen som beskrevet af I.L. Bonta i Arch. int. Pharmacodyn.
132, 147 (1961).
Nogle repræsentative forbindelser blandt dem med den almene formel I udviser bemærkelsesværdig antidepressiv virk-35 ning. Således er effektiviteten af den forbindelse der er angivet i eksempel 1 (6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metansulfo- 5
DK 160874 B
nyloxyætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat) lig med virkningen af imipramin (5-(3-dimetylaminopropyl)-10,ll-di-hydro-5H-dibenzo[b,f]-acepin), mens virkningen af' den i eksempel 2 beskrevne forbindelse (6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-5 azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat) er højere end virkningen af imipramin. Forbindelserne er også virksomme ved oral indgift. Desuden er de ikke toxiske, og deres anti-depressive virkning er dosisafhængig. Resultaterne fremgår af tabel 2, hvor i.p. står for intraperitoneal indgift.
10 Tabel 2
Antidepressiv aktivitet.
I ·ι i- . i—— II ......... —' ·'— "o ~ -! —
Forbindelse Dosis At C LD50' ifølge eks. (mg/kg) p.o._i.p._p.o._ 15 1 10 + 4,1 100 100 2 10 + 6,5 100 100 imipramin 10 +5,2 115 666
Den antidepressive virkning bestemtes ved måling af antagonismen til reserpininduceret hypotermi hos mus. Ændringen 20 i legemstemperaturen (At) konstateredes og sammenlignedes med kontroldyrenes (B.M. Askew, Life Sci. 10, 725 (1963)). De akutte toxicitetsdata (LD^q) bestemtes hos mus; vurderingen foretoges 24 timer efter forbindelsens indgift (J.T. Litchfield og F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, 1949).
25 Blandt forbindelserne med den almene formel I har det derivat der er angivet i eksempel 2 (6-metyl-8-[(N-metansulfo-nyl-N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat) dopa-minreceptor-stimulerende aktivitet. Forbindelsens effektivitet er nær ved bromocryptins (2-brom-a-ergocryptin) in vitro, mens 30 dens styrke under betingelser in vivo er højere end nævnte referenceforbindelses. Det nye derivats farmakocynamiske virkninger kunne også konstateres ved oral indgift. Resultaterne af disse forsøg fremgår af tabel 3.
6
DK 160874 B
Tabel 3
Dopaminreceptor-stimulerende aktivitet.
Forbindelse Test in vitro Test in vivo ifølge eks. muse-vas deferens antagonisme til haloperidols 5 ID50 virkning hos rotte dosis (mg/kg) inhibering (%) s. c. p. o.
2 5 x 1(Γδ 3,0 68,7 10.0 92,2 38,9 10 30,0 - 48,2 — 8
Bromcryptin 2 x 10 10,0 26,2 25,9 30.0 34,2 54,8
Den dopaminreceptor-stimulerende virkning in vitro bestemtes på elektrisk stimulerede præparater af muse-vas defe-15 rens’(J. Hughes et al., Brit. J. Pharmacol. 53, 371-381, 1975).
Målingerne in vivo udførtes på rotter. Antagonismen af haloperidols (5 mg/kg i.p.) narkosepotentierende (natrium-hexobarbital, 50 mg/kg i.v.) virkning bestemtes ifølge Borsy et al. (Acta Physiol. 27, 65-80, 1965).
20 En gruppe af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har hypotensiv virkning på anæstese-rede dyr i lave doser. Både graden og varigheden af virkningen af de i denne henseende undersøgte ny derivater er højere end virkningen af referencestoffet (dihydroergotamin). Forbindel-25 semes hypotensive virkning er ledsaget af bradycardi; de in-hiberer de vasomotoriske reflekser som virker både på centrale og perifere målstrukturer. Mekanismen ved den hypotensive virkning er i visse henseender anderledes end mekanismen for hydrogenerede ergot-alkaloider; de omhandlede ny derivater har nem-30 lig ingen eller kun forsvindende adrenolytisk aktivitet. Den hypotensive virkning skyldes således i hovedsagen en virkning der udøves på det vasomotoriske center. Disse derivater nedsætter 'blodtrykket, også hos hypertensive dyr, ved oral indgift. Den i eksempel 2 beskrevne forbindelse (6-metyl-8-[(N-metansul-35 fonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat) nedsatte således blodtrykket i flere timer efter at være blevet indgivet oralt i doser på 1,0-2,5 mg/kg til vågne, spontant hy-
DK 160874B
7 pertensive rotter. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har også kraftig hypotensiv virkning hos katte. De forsøgsdata der opnåedes hos sidstnævnte dyr fremgår af tabel 4.
5 Tabel 4
Hypotensiv aktivitet hos kat.
Forbindelse Dosis Blodtryks- Virknings- ifølge eks. (mg/kg) nedsættelse varighed _i.v._(Δ mm Hg)_(timer)_ 10 1 0,5 - 35 1,5-2 2 0,5 - 50 2 0,1 - 25 2 3 0,5 - 35 1,5 15 0,1 - 20 1,5 4 0,5 - 50 2 0,1 - 20 1,5 7 0,5 - 40 1 9 0,5 - 45 1 20 10 0,5 - 40 1,5 11 0,5 - 50 2 0,25 - 35 2 dihydroergo- tamin 0,2 - 25 0,5 25 Målingerne udførtes på katte der var anæsteseret med 30 mg/kg pentothal (natriumsaltet af 5-ætyl-5-(1-metylbutyl)- 2-tiobarbitursyre. En kanyle blev indsat i venstre lårarterie; arterieblodtrykket måltes ved hjælp af en Statham P 23 tryktransducer og registreredes af en Hellige polygraf. Testfor-30 bindeiserne blev indsprøjtet i højre lårvene (metode: L.J.
Mc Leod i Pharmacological Experiments on Intact Preparations, E.S. Livingstone, Edingburgh og London, 1979, side 65-66).
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes som sådanne 35 eller i form af farmaceutiske præparater såsom tabletter, over-trukne tabletter, kapsler, suppositorier eller injicerbare op-
DK 160874B
8 løsninger egnet til enteral eller parenteral indgift. Blandt saltene foretrækkes de vandopløselige. De farmaceutiske præparater fremstilles ved konventionelle metoder ved hjælp af konventionelle inaktive organiske eller mineralske bærestof-5 fer såsom laktose, stivelse, talkum, stearinsyre, vand, alkoholer, naturlige eller hærdede olier, voksarter etc., og/el-ler hjælpestoffer såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, opløsningshjælpemidler, sødemidler, farvestoffer, aromastoffer etc.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.
Eksempel 1 6-Metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-aminome- tyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat ......
15 2,97 g 6-metyl-8-[(2-hydroxyætyl)-aminometyl]-ergol-8- en opløses under omrøring i 700 ml vandfrit pyridin. Opløsningen afkøles til 0-5°c hvorefter der i løbet af 10 minutter tilsættes 2,29 g metansulfonsyreklorid opløst i 5 ml acetoni-tril. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved ovennævnte tem-20 peratur og derefter i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionens fremadskriden overvåges ved tyndlagskromatografi med ”DC-Alu-folien Kieselgel 60 (5553)" plade fra Merck i Darmstadt og en blanding af kloroform/vand/ætanol 100:0,75:20. Kromatogram-met behandles med van Urk-reagens. Efter reaktionens afslutning 25 udhældes reaktionsblandingen indeholdende pyridin i 200 ml isvand og der tilsættes 500 ml kloroform. Efter rystning af blandingen reguleres den vandige opløsnings pH-værdi til 7,5 med 2%s vandig natriumkarbonatopløsning. Efter gentagen rystning fraskilles den organiske fase og den vandige fase ekstraheres 30 med 3 x 100 ml kloroform. Kloroformfraktionerne forenes, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i en blanding af kloroform/vand/ætanol 100:0,3:12 og underkastes derefter søjlekromatografi. Der anvendes 60 g silikagel (Woelm, 63-200) som adsorbent og kolonnen elueres 35 med samme opløsningsmiddelblanding. Effluenten analyseres ved tyndlagskromatografi. De fraktioner som indeholder et substans 9
DK 160874 B
med en R^-værdi på 0,75 forenes og inddampes i vakuum, og remanensen behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre til dannelse af saltet. Der vindes 4,55 g 6-metyl-8-[(N-metan-sulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydro-5 genmaleat. Udbytte 71%, smp. 158-160°C. [a]^ = -33,5° (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol).
Eksempel 2 6-Metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8- en-hydrogenmaleat____________ 10 4,43 g fri base frigjort fra produktet ifølge eksempel 1 opløses i en blanding åf 70 ml metylcellosolve og 7 ml vand under omrøring. Når det faste stof er opløst tilsættes der 2,34 g natriumazid og derefter koges blandingen under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionens fremadskriden overvåges ved 15 tyndlagskromatografi som beskrevet i eksempel 1. Efter reaktionens fuldførelse inddampes opløsningen til tørhed i vakuum og derefter opløses remanensen i en blanding af 150 ml vand og 100 ml kloroform. Blandingen rystes, kloroformfasen fraskilles og den vandige fase ekstraheres med 4 x 100 ml kloroform. Klo-20 roformfraktionerne forenes, tørres, frafiltreres og inddampes til tørhed i vakuum. Råproduktet opløses i elueringsmidlet (se nedenfor) og underkastes søjlekromatografi under anvendelse af 60 g silikagel som adsorbent. Kolonnen elueres med opløsningsmiddelblandingen kloroform/vand/ætanol 100:0,75:20.
25 De fraktioner som indeholder en substans med en R^-værdi på 0,85 forenes og inddampes i vakuum. Remanensen behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre til dannelse af saltet.
Der vindes 4,23 g 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-hydrogenmaleat. Udbytte 82,0%, smp.
30 158-160°C. = -39,6° (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol).
Eksempel 3 2-Brom-6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]- ergol-8-en-hydrogenmaleat_ 4,0 g af den fri base frigjort fra produktet ifølge ek-
DK 160874B
10 sempel 2 opløses i 140 ml vandfrit, peroxydfrit dioxan under omrøring ved stuetemperatur? der tilsættes langsomt (i løbet af 30 minutter) 1,8 g N-bromsuccinimid opløst i 10 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Re-5 aktionens fremadskriden overvåges ved tyndlagskromatografi som beskrevet i eksempel 1. Kromatogrammet fremkaldes med joddampe. Efter reaktionens afslutning fortyndes reaktionsblandingen med 210 ml vand og den rystes med 500 ml kloroform hvorpå blandingens pH-værdi reguleres til 8,0 med ammoniakvand. 10 Efter gentagen rystning fraskilles kloroformfasen og den vandige fase ekstraheres med 4 x 100 ml kloroform med pH 8,0. Kloroformfraktionerne forenes, tørres over natriumsulfat, fra-filtreres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i elueringsopløsningsmidlet (se nedenfor) og underkastes søjle-15 kromatografi under anvendelse af 60 g silikagel som adsorbent. Kolonnen elueres med 2% ætanol i kloroform. Effluenten analyseres ved tyndlagskromatografi. De fraktioner som indeholder en substans med R^-værdi på 0,45 forenes og inddampes i vakuum, og remanensen behandles med en alkoholisk opløsning af malein-20 syre til saltdannelse. Der vindes 3,76 g 2-brom-6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl(-ergol-8-en-hydrogenmale-at. Udbytte 63,0%, smp. 161-163°C. [a]p0 for basen = -155,6° (c = 0,1 i pyridin).
Eksempel 4 25 1,6-Dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,Ν-azidoætyl)-aminometyl]-ergol- 8-en-tartrat ’ . ...........
Der gas frem som beskrevet i eksempel 2 med den forskel at der bruges 4,6 g 1,6-dimetyl~8-[(N-metansulfonyl,N-metansul-fonyloxyætyl)-aminometyl]-ergol-8-en som udgangsmateriale.
30 Den resulterende base behandles med en metanolisk opløsning af vinsyre til dannelse af saltet. Der vindes 3,3 g 1,6-dimetyl- 8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en-tartrat. Udbytte 59%, smp. 168-170°C. [a]^ = -80,2° (c = 0,1 i pyridin).
DK 160874B
11
Eksempel 5 2-Brom-l,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminome- tylj-ergol-8-en-tartrat_ '_
Der gås frem som beskrevet i eksempel 3 med den forskel 5 at der som udgangsmateriale anvendes 4,14 g l,6-dimetyl-8- [(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-en. Den resulterende base behandles med en metanolisk opløsning af vinsyre til dannelse af saltet. Der vindes 4,37 g 2-brom-l,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergol-8-10 en-tartrat. Udbytte 68,0%, smp. 111-113°C. [a]^ = -93,75° (c = 0,1 i pyridin).
Eksempel 6 6-Metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-aminome- tyl] -ergolin-hydrogenmaleat __ 15 Der gås frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel at der som udgangsmateriale anvendes 3,0 g 6-metyl-8-[(2-hydroxyætyl)-aminometyl]-ergolin. Der vindes 4,11 g 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl-N-metansulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat. Udbytte 72%, smp. 138-140°C. [a]^ = -31,0° 20 (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol).
Eksempel 7 6-Metyl~8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin- hydrogenmaleat_ ~ ; _
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2 med den forskel 25 at der som udgangsmateriale anvendes 4,55 g 6-metyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergolin.
Der vindes 3,1 g 6-mety1-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl] -ergolin-hydrogenmaleat. Udbytte 60%, smp. 160-162°C. [a]^° = -38,94° (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol).
30 Eksempel 8 1,6-Dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-amino- metyl]-ergolin-hydrogenmaleat ~ __
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel 12
DK 160874 B
at der som udgangsmateriale anvendes 3,15 g l,6-dimetyl-8-[(2-hydroxyætyl)-aminometyl]-ergolin. Der vindes 3,7 g 1,6-dimetyl-8-[N-metansulfonyl,N-metansulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat. Udbytte 64,0%, smp. 112-114°C. [a]p = 5 -38,42° (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol).
Eksempel 9 1,6-Dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat_' ; ' ~ ' '_
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2 med den forskel 10 at der anvendes 4,6 g l,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-metan-sulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergolin som udgangsmateriale. Der vindes 3,08 g 1,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-hydrogenmaleat. Udbytte 58,0%, smp. 155-157°C. [a]^ = -47,4° (c = 0,5 i 50%s vandig ætanol) .
15 Eksempel 10 2-Brom-l,6-dimetyl-8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl] -ergolin-tartrat ~ ~ · ' _
Man går frem som beskrevet i eksempel 3 med den forskel at man som udgangsmateriale anvender 4,16 g 1,6-dimety1-8-20 [ (N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin. Den resul·: terende base behandles med en metanolisk opløsning af vinsyre til dannelse af saltet. Der vindes 3,05 g 2-brom-l,6-dimetyl- 8-[(N-metansulfonyl,N-azidoætyl)-aminometyl]-ergolin-tartrat. Udbytte 47,0%, smp. 213-215°C. [«1^ = -60,1° (c = 0,1 i pyri-25 din).
Eksempel 11 6-Metyl-8-[(ætansulfonyl,N-ætansulfonyloxyætyl)-aminometyl]- ergol-8-en........... .............
2,97 g 6-metyl-8-[(2-hydroxyætyl)-aminometyl]-ergol-8-30 en opløses i 700 ml vandfrit pyridin under omrøring. Opløsningen afkøles til 0-5°C og i løbet af 10 minutter tilsættes der dråbevis 2,56 g ætansulfonsyreklorid opløst i 5 ml acetonitril. I øvrigt går man frem som beskrevet i eksempel 1 med den for- 13
DK 160874 B
skel at produktet fraskilles i form af base. Der vindes 2,35 g 6-metyl-8-[(N-ætansulfonyl,N-ætansulfonyloxyætyl)-aminornetyl]-ergol-8-en. Udbytte 49,0%, snip. 95-97°C. [a]^ = -84,9° (c = 0,1 i pyridin).
5 Eksempel 12 6-Metyl-8-[(N-ætansulfonyl,N-ætansulfonyloxyætyl)-aminometyl]- ergolin___ '_
Man går frem som beskrevet i eksempel 11 med den forskel at man som udgangsmateriale anvender 3,0 g 6-metyl-8-10 [(2-hydroxyætyl)-aminometyl]-ergolin. Der vindes 2,55 g 6- metyl-8-[(N-ætansulfonyl,N-ætansulfonyloxyætyl)-aminometyl]-ergolin. Udbytte 53,0%, smp. 153-154°C. [a]^ = -53,9° (c = 0,5 i pyridin).
Claims (1)
15 R hvor betegner -CH=C< eller -CE^-CHC, 2q R et hydrogenatom eller en metylgruppe, et hydrogen- eller halogenatom, 2 R en lavere alkylsulfonyloxygruppe eller en azidogruppe og 3 R en lavere alkylsulfonylgruppe, 2^ eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel CH ^-NH-CH^-CH o-0H J * 30 x on R 35 DK 160874 B hvor x^y og R har de ovenfor angivne betydninger, med mindst to ækvivalenter af et lavere alkylsulfonylklorid, hvorpå den resulterende forbindelse om nødvendigt omsættes med et alkalimetalazid og den deraf resulterende forbindelse 5 om ønsket behandles med et halogeneringsmiddel til dannelse af det 2-halogenerede derivat, hvorhos den dannede forbindelse med den almene formel I om ønsket behandles med en syre til dannelse af et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller den fri base om ønsket fri-10 gøres fra et salt. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79GO1452A HU180467B (en) | 1979-07-12 | 1979-07-12 | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
| HUGO001452 | 1979-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300080A DK300080A (da) | 1981-01-13 |
| DK160874B true DK160874B (da) | 1991-04-29 |
| DK160874C DK160874C (da) | 1992-02-24 |
Family
ID=10996898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300080A DK160874C (da) | 1979-07-12 | 1980-07-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergol-8-en- eller ergolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299836A (da) |
| JP (1) | JPS5653677A (da) |
| AU (1) | AU532293B2 (da) |
| BE (1) | BE884171A (da) |
| CA (1) | CA1149801A (da) |
| CH (1) | CH644120A5 (da) |
| DE (1) | DE3026271A1 (da) |
| DK (1) | DK160874C (da) |
| ES (1) | ES8106536A1 (da) |
| FR (1) | FR2460949A1 (da) |
| GB (1) | GB2055370B (da) |
| HU (1) | HU180467B (da) |
| IL (1) | IL60548A (da) |
| IT (1) | IT1149840B (da) |
| NL (1) | NL8004000A (da) |
| PH (1) | PH16358A (da) |
| SE (1) | SE436880B (da) |
| SU (2) | SU1053752A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804198B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| US5242678A (en) * | 1986-07-10 | 1993-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | BR*-diagnostics for monoamine receptors |
| DE3623438C2 (de) * | 1986-07-10 | 1998-04-09 | Schering Ag | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US7398562B2 (en) | 2004-03-10 | 2008-07-15 | Easy Rhino Designs, Inc. | Article with 3-dimensional secondary element |
| RU2274640C1 (ru) * | 2004-09-15 | 2006-04-20 | Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений ("ВИЛАР") | СПОСОБ БРОМИРОВАНИЯ α И β-ЭРГОКРИПТИНОВ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL278401A (da) * | 1961-05-29 | |||
| US3985752A (en) * | 1974-12-06 | 1976-10-12 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| IT1064473B (it) * | 1976-11-24 | 1985-02-18 | Simes | Sulfamoil derivati dell'8-beta-amminometilergolina |
-
1979
- 1979-07-12 HU HU79GO1452A patent/HU180467B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-04 BE BE1/9882A patent/BE884171A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 PH PH24263A patent/PH16358A/en unknown
- 1980-07-10 FR FR8015360A patent/FR2460949A1/fr active Granted
- 1980-07-10 US US06/167,341 patent/US4299836A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-11 NL NL8004000A patent/NL8004000A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 JP JP9412380A patent/JPS5653677A/ja active Granted
- 1980-07-11 IL IL60548A patent/IL60548A/xx unknown
- 1980-07-11 AU AU60349/80A patent/AU532293B2/en not_active Ceased
- 1980-07-11 CA CA000355996A patent/CA1149801A/en not_active Expired
- 1980-07-11 SE SE8005126A patent/SE436880B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 DE DE19803026271 patent/DE3026271A1/de active Granted
- 1980-07-11 CH CH533980A patent/CH644120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 SU SU802949069A patent/SU1053752A3/ru active
- 1980-07-11 ZA ZA00804198A patent/ZA804198B/xx unknown
- 1980-07-11 IT IT23387/80A patent/IT1149840B/it active
- 1980-07-11 GB GB8022824A patent/GB2055370B/en not_active Expired
- 1980-07-11 ES ES493335A patent/ES8106536A1/es not_active Expired
- 1980-07-11 DK DK300080A patent/DK160874C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-23 SU SU823394304A patent/SU1072806A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE436880B (sv) | 1985-01-28 |
| GB2055370A (en) | 1981-03-04 |
| DK160874C (da) | 1992-02-24 |
| JPH0210834B2 (da) | 1990-03-09 |
| US4299836A (en) | 1981-11-10 |
| FR2460949A1 (fr) | 1981-01-30 |
| IL60548A (en) | 1983-07-31 |
| NL8004000A (nl) | 1981-01-14 |
| GB2055370B (en) | 1983-05-05 |
| ES493335A0 (es) | 1981-07-16 |
| CA1149801A (en) | 1983-07-12 |
| ZA804198B (en) | 1981-07-29 |
| AU532293B2 (en) | 1983-09-22 |
| SU1053752A3 (ru) | 1983-11-07 |
| SU1072806A3 (ru) | 1984-02-07 |
| DK300080A (da) | 1981-01-13 |
| BE884171A (fr) | 1981-01-05 |
| HU180467B (en) | 1983-03-28 |
| JPS5653677A (en) | 1981-05-13 |
| DE3026271C2 (da) | 1991-07-25 |
| CH644120A5 (de) | 1984-07-13 |
| DE3026271A1 (de) | 1981-02-12 |
| IT1149840B (it) | 1986-12-10 |
| AU6034980A (en) | 1981-01-15 |
| IL60548A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES8106536A1 (es) | 1981-10-16 |
| PH16358A (en) | 1983-09-08 |
| SE8005126L (sv) | 1981-01-13 |
| FR2460949B1 (da) | 1983-01-21 |
| IT8023387A0 (it) | 1980-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1506185B1 (en) | Compounds and their use as inhibitors of 5-ht | |
| NO321536B1 (no) | 3<alfa>-Hydroksy-3<beta>-metoksymetyl-21-heterocyklisk substituerte steroider med bedovende aktivitet | |
| HUT77938A (hu) | 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk | |
| US4246265A (en) | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| US4101552A (en) | Novel lysergic acid amides and process for preparing same | |
| WO1988007530A1 (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| DK160874B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergol-8-en- eller ergolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP3418277B1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| EP1513831B1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| CZ147999A3 (cs) | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2001513763A (ja) | 心血管剤としての５−ヒドロキシメチル−２−アミノテトラリン類 | |
| AU2009242219B2 (en) | Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| WO1992006956A1 (en) | Indenoindole compounds | |
| JP3251954B2 (ja) | アザビシクロ誘導体 | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| EP0208447A1 (en) | Use of compositions for the manufacture of a medicament for the treatment of psychiatric disorders | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR880001280B1 (ko) | 2-할로니세르골린 유도체와 그 산부가염의 제조방법 | |
| US4235912A (en) | Biologically active new 8β-hydrazinomethyl-ergoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |