CZ147999A3 - 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ147999A3 CZ147999A3 CZ991479A CZ147999A CZ147999A3 CZ 147999 A3 CZ147999 A3 CZ 147999A3 CZ 991479 A CZ991479 A CZ 991479A CZ 147999 A CZ147999 A CZ 147999A CZ 147999 A3 CZ147999 A3 CZ 147999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- fluorobenzyl
- propionyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- FWYRCNFWCMKNTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propanoyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CCC(=O)C=2C=C3OC(=O)NC3=CC=2)CC1 FWYRCNFWCMKNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- -1 methylsulfonyloxy Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOBRMHHTFHAQP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propanoyl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CC2CCN(CC2)CCC(=O)N2C(OC3=C2C=CC=C3)=O)C=C1 JEOBRMHHTFHAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXIZTDFUEUBMPE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 MXIZTDFUEUBMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBFREJWGKXRFB-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propanoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one hydrochloride Chemical compound C1CN(CCC1CC2=CC=C(C=C2)F)CCC(=O)C3=CC4=C(C=C3)NC(=O)O4.Cl PIBFREJWGKXRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N COCCOC.COCCOC.COCCOC Chemical compound COCCOC.COCCOC.COCCOC MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká derivátu 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin1-y1Ipropionyl}-3H-benzoxazol-2-onu vzorce I
a jeho fyziologicky vhodných solí.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzylpiperidinu s vysokou afinitou k vazebním místům aminokyselinových receptorů jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 709384 Al. Se zřetelem na tento spis je sloučenina podle vynálezu výběrovým vynálezem.
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi zvláště pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce I a její fyziologicky vhodné soli. Zjistilo se, že sloučenina vzorce I a její soli mají při velmi dobré snášenlivosti velmi hodnotné a výrazně lepší farmakologické vlastnosti ve srovnání se zná• · • ·· · • fc mým stavem techniky. Především vykazují velmi vysokou afinitu k místům vazby aminokyxe1inových receptorů, zvláště k Ifenprodil-vaznému místu N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, které allostericky moduluje vazné místo polyaminu. Sloučenina se hodí k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně cerebrovaskulárních onemocnění. Nová látka se může rovněž používat jakožto analgetikum nebo anxiolytikum, jakož také k ošetrování epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie nebo infarktů. Dále se sloučenina hodí k ošetřování psychóz podmíněných nadměrnou hladinou aminokyseliny.
Test vázání [3H]-CGP-39653 pro místo vázání glutamátu NMDA-receptoru se může provádět například způsobem, který popsal M.A. Stills a kol., (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pro místo vázání glycin NMDA-receptoru se může provádět způsobem, který popsal M.B. Baron a kol.,(Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). In vitro uvolňování aminokyse1iny je doložitelné způsobem, který popsal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).
Působení na Parkinsonovu nemoc, to znamená potenciace L-DOPA-indukovaného kontralaterálního otáčení hemiparkinsonických krys, je doložitelné způsobem, který popsal U. Ungerstedt a G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, str. 485, 1970).
— Sloučenina je obzvláště vhodná pro ošetřování a profylaxi mrtvicových příhod, jakož také k ochraně před a při ošetřování otoků mozku a nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, především hypoxie a anoxie.
Uvedená působení se mohou kromě toho doložit a přezkoušet způsoby popsanými v náledující literatuře:
J.W. McDonald, F.S. Silverstein a M.V. Johnston Eur. J., Pharmacol. 140, str. 359, 1987; R. Gi11, A.C. Foster a—G.N. Wood»· · « · • · ·· ·· • · · • · · • · · ·· · ruff, J. Neurosci 7, str. 3343, 1987; S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Cark a J.S. Soloman, Neurosci 21, str. 73, 1987; a M.P.Goldbert, P.C. Pham a D.W. Choi, Neurosci Lett. 80, str. 11, 1987) .
Z náledující literatury jsou známy různé antagonisty, které mohou blokovat různá vazná místa NMDA-receptoru:
W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink a G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, str. 261, 1995; K.R. Gee, Exp. Opin. Invest.
Drugs 3, str. 1021, 1994; a J.J Med. Chem. 37, str. 4053, 1994.
Kulagowski a L.L. Iversen, J.
Ifenprodil a Eliprodil vzorce III popřípadě vzorce IV mohou blokovat NMDA-receptor, přičemž dochází k vzájemnému působení modulatorického polyaminového vazného místa (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic a B. Scatton, J. Pharmocal. Exp. Ther. 253, str. 475, 1990).
III
IV
S překvapením se nyní zjistilo, že sloučenina podle vynálezu vykazuje podstatně zlepšené vázání ve srovnání s Eliprodilem a s Ifenprodi1em. Farmakologické hodnoty jsou uvedeny v tabu 1ce I.
Jelikož Ifenprodil a Eliprodil s polyaminovým vazným mís·· ··♦· • 4 4
tem na NMDA-receptor navzájem působí, zjišíuje se antagonistická aktivita v testu vázání sperminem stimulovaného [3H]MK801 (Dizocilpin). V přítomnosti sytící koncentrace glycinu a NMDA, může spermin ještě zvyšovat vazbu MK-801, která se inhibuje Ifenprodilem a Eliprodilem a obzvláště účinně sloučeninou podle vynálezu.
Přídavně se navzájem srovnávají tři sloučeniny v testu uvolňování [3H]GABA (gama-aminomáse1 né kyseliny) způsobem, který popsal J. Dreijer, T. Honoré a A. Schousboe, (Neurosci. 7, str. 2910, 1987), který jako in vitro model popisuje antagonistickou funkci v buňce. Také v tomto případě vykazuje sloučenina podle vynálezu lepší účinnost (tabulka I).
Podstatou vynálezu je proto sloučenina vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv k použití jako antagonistu na receptorech excitatorických aminokyselin, jako je například kyselina glutaminová popříadě její soli.
Podstatou vynálezu je zvláště sloučenina vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiva pro neurodegenerativní onemocnění včetně cerebrovaskulárních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz.
__Sloučenina vzorce I se může pouzí vat jako účinná látka v humánní a ve veterinární medicíně.
Způsob výroby sloučeniny vzorce I nebo jejích solí spočívá podle vynálezu v tom, že se a) sloučenina obecného vzorce II
O
X ·· ··«· • ·
kde znamená
X atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzy1)piperidinem, a/nebo
b) se sloučenina vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sůl.
Sloučeniny vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina vzorce I se s výhodou získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzy 1 ) piper idinem. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená X s výhodou atom - chloru , b_romu, nebo j odu nebo „reaktivně obměněnou hydroxy lovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je triet• 4 4444
4 *“4 4 · · · 4 ··· • · 4 4 · 4 · · 4 • · ·· 444444 ··· 4 • 4 · · · · •«·· · · 4 4 ·· 4 hylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin.
Příznivá může být také přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Reakční doba je podle použitých reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně -30 až 140 °C, zpravidla -10 až 90 °C a především O až 70 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-hutáno 1; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (di— glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dímethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Zásada vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, • · · • ··· • · ·· ·*·· ·· · • · ·· · ·· • · 9 fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansu1fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ρ-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina vzorce I a její fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících účinné množství sloučeniny vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodné soli.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto — léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, ·· «·«· ·» · ·· ··
Λ · · · · · ·»·· • 4 · · · · · · · · • · · · · ···· · ··· *·· • · · · « · · ··*· · ·· · ·· ·· dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šíávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/ nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalaČních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučenina vzorce I a její fyziologicky nezávadné soli se mohou používat jakožto excitatorický aminokyselinový antagonist pro potírání nemocí, obzvláště pro potírání neurodegenerativních nemocí včetně cerebrovaskulárních onemocnění, epileps ie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popři pádě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známých sloučenin, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, napři-
♦ • 4 ·· 4···
Λ · • · klad na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspenze 5,5 g 6-(3-chlorpropionyl)-2,3-dihydrobenzoxazol2-onu v 50 ml ethanolu se smíchá s 5,7 g 4-(4-fluorbenzy1)piperidinhydrochloridu a se 7,2 ml triethylaminu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 8,5 g 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidiη-1-y1]pro piony 1}-3H-benzoxaz o 1 -2-onu o t ep1o t ě tán í 162 až
170 °C
Takto získaný produkt se suspenduje v 85 ml isopropanolu, smíchá se se systémem chlorovodík/diethylether (nasyceným) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Vypadlý 6-{3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-l-yljpropionyl}-3H-benzoxa zol2-onhydrochlorid se oddělí a vysuší se, čímž se získá 8,8 g produktu o teplotě tání 198 až 202 °C.
• ·
Farmakologické testy
1. Test vázání radioligandu [3H]MK-8O1
Homogenizuje se kortex krys Wistar: Homogenizát se odstřeďuje (otáčky 2100/min, 20 minut, teplota 4 ’C, rotor
Sorvall SS-34) a supernatant se odstřeďuje za otáček 20000/min po dobu 10 minut. Peleta se resuspenduje v ledové vodě a odstřeďuje se. Pochod se opakuje třikrát. Následně se resuspenduje v 5 mM Tris.HCl při hodnotě pH 7,4.
Pro použití při testu se peleta resuspenduje v Tris-pufru. Inkubační roztok obsahuje 8 nM [3H]MK-8O1, 10 mg/ml původní tkáně, 100 μΜ NMDA, 50 μΜ glycinu a 7,5 μΜ sperminu, vždy různé množství Ifenprodilu, Eliprodilu nebo 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl )piperidin-l-ylJpropionyl}-3H-benzoxazol-2-onu a inkubuje se při teplotě O °C po dobu jedné hodiny. Inkubace se ukončí rychlým zfiltrováním (Whatman GF/C). Nespecifická vazba se stanovuje v přítomnosti 100 μΜ MK-801.
Výsledky testu vázání s Ifenprodi1em, Eliprodilen a s 6{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-ylJpropionyl}-3H-benzoxazo1-2onem (A) jsou v následující tabulce I. Pro test vázání se uvádějí hodnoty IGso, to znamená koncentrace v nmol/litr, která inhibuje 50 % vytváření ligandů na odpovídajícím receptoru.
Přídavně je uveden výsledek testu uvolňování [3H]GABA, ’ vyjádřený rovněž v nmol/litr.
Tabulka I
Vázání a uvolňování Ifenprodilu, Eliprodilu a A
ICso hodnoty v nMol/litr, n = počet zkoušek, NMDA znamená NMDA-receptor-vazné místo
| Ligand: [3H]Ifen- prodi1 | NMDA I f en- prodi1 | I fenprodi1 | Eliprodi1 | A |
| 23,3±5, 1 | 97,O±12,1 | 3,9+1,6 | ||
| (n=3) | (n=3) | (n = 3) |
| Ligand: [3H] MK- 801 | NMDA poly- amin | I f enprodi1 | Eliprodi1 | A |
| 5950+3985 | 6630+2800 | 16,7+2,5 | ||
| (n=l1) | (n=3) | (n=3) |
| [3 H]GABA | Stimulus 69O±173 | 176O±851 | 77,8±56 |
| 5 μΜ NMDA | |||
| (n=4) | (n=5) | (n=12) |
Farmaceutické hodnoty dokládají překvapivě dobrou antagonistickou aktivitu sloučeniny vzorce I pro NMDA-receptor.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydro12 genfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety · ’ . .
Ze směsi 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, třagantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 1O mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Technická využitelnost
6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-l-y1]propiony1}-3H-benzoxazol-2-on a/nebo jeho fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv k použití jako antagonistu na receptorech excitatorických aminokyselin, jako je například kyselina glutaminová nebo její soli zvláště pro léčiva k ošetřování neurodegenerativních onemocnění.
Claims (7)
1. Derivát 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piper idin-1-y 1]propiony1}3H-benzoxazol-2-onu vzorce I a jeho fyziologicky vhodných solí.
2. Způsob výroby sloučeniny vzorce jích solí, vyznačují se a) sloučenina obecného vzorce II
I podle nároku t í m, že se nebo je- kde znamená
X atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzyl)piperidinem, a/nebo
b) se sloučenina vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sů1.
3. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky vhodná sůl převádí na vhodnou·dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
• ·
4. Farmaceutický prostředek, vyznačují se t i m , že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli jako excitatorický aminokyselinový antagonist k potírání neurodegenerativních onemocnění včetně cerebrovasku1árních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz.
6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva.
7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva k použití jako excitatorického aminokyselinového antagonistu/.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19643790A DE19643790A1 (de) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Benzoxazol-Derivat |
| PCT/EP1997/005590 WO1998018793A1 (de) | 1996-10-30 | 1997-10-10 | Benzoxazolderivat mit affinität zu bindungsstellen von aminosäurerezeptoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147999A3 true CZ147999A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=7809592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991479A CZ147999A3 (cs) | 1996-10-30 | 1997-10-10 | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0938485A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001502713A (cs) |
| KR (1) | KR20000052876A (cs) |
| CN (1) | CN1235604A (cs) |
| AR (1) | AR008512A1 (cs) |
| AU (1) | AU4946597A (cs) |
| BR (1) | BR9712577A (cs) |
| CA (1) | CA2270359A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ147999A3 (cs) |
| DE (1) | DE19643790A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904547A3 (cs) |
| NO (1) | NO992063L (cs) |
| PL (1) | PL332771A1 (cs) |
| SK (1) | SK53699A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998018793A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA979725B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
| DE19812331A1 (de) | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
| PE20000728A1 (es) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
| US6476041B1 (en) * | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| DE10120159A1 (de) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen |
| SI1409477T1 (sl) | 2001-07-24 | 2009-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev |
| DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
| DE102009049211A1 (de) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide |
| MX2014004469A (es) | 2011-11-22 | 2014-08-01 | Univ California | Metodos y composiciones para tratar inflamacion y lesion isquemica. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2128629T3 (es) * | 1994-10-31 | 1999-05-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos. |
-
1996
- 1996-10-30 DE DE19643790A patent/DE19643790A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-10 AU AU49465/97A patent/AU4946597A/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 HU HU9904547A patent/HUP9904547A3/hu unknown
- 1997-10-10 EP EP97912162A patent/EP0938485A1/de not_active Withdrawn
- 1997-10-10 JP JP10519971A patent/JP2001502713A/ja active Pending
- 1997-10-10 KR KR1019990703727A patent/KR20000052876A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 CZ CZ991479A patent/CZ147999A3/cs unknown
- 1997-10-10 BR BR9712577-6A patent/BR9712577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 SK SK536-99A patent/SK53699A3/sk unknown
- 1997-10-10 CN CN97199279A patent/CN1235604A/zh active Pending
- 1997-10-10 PL PL97332771A patent/PL332771A1/xx unknown
- 1997-10-10 WO PCT/EP1997/005590 patent/WO1998018793A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 CA CA002270359A patent/CA2270359A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 ZA ZA9709725A patent/ZA979725B/xx unknown
- 1997-10-29 AR ARP970105012A patent/AR008512A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-29 NO NO992063A patent/NO992063L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR008512A1 (es) | 2000-01-19 |
| BR9712577A (pt) | 1999-10-19 |
| EP0938485A1 (de) | 1999-09-01 |
| WO1998018793A1 (de) | 1998-05-07 |
| NO992063D0 (no) | 1999-04-29 |
| CA2270359A1 (en) | 1998-05-07 |
| JP2001502713A (ja) | 2001-02-27 |
| DE19643790A1 (de) | 1998-05-07 |
| KR20000052876A (ko) | 2000-08-25 |
| ZA979725B (en) | 1998-05-22 |
| HUP9904547A3 (en) | 2001-01-29 |
| PL332771A1 (en) | 1999-10-11 |
| SK53699A3 (en) | 2000-03-13 |
| AU4946597A (en) | 1998-05-22 |
| HUP9904547A2 (hu) | 2000-12-28 |
| CN1235604A (zh) | 1999-11-17 |
| NO992063L (no) | 1999-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323544B1 (no) | Ureaforbindelser med muskarinisk reseptor-antagonistaktivitet, farmasoytiske preparater omfattende disse, anvendelse av forbindelsene, samt mellomprodukter. | |
| EP1485363B1 (de) | Cyclische amide | |
| US6548516B1 (en) | 1-(3-heteroarylpropyl- or -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidines used as NMDA receptor antagonists | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| CZ290658B6 (cs) | Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK283870B6 (sk) | 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CZ147999A3 (cs) | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP1124824B1 (de) | Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| KR20060030895A (ko) | 카파 작동제, 특히 과민성 장 증후군의 치료 및/또는예방용 카파 작동제 | |
| JP2006527707A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| IE55033B1 (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds,process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| JP4826983B2 (ja) | シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CZ291446B6 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HUT61011A (en) | Process for producing octahydrobenzo/g/quinoline derivative and pharmaceutical compositions comprising same | |
| MXPA99003834A (en) | Benzoxazole derivative with an affinity to binding sites of amino acid receptors | |
| CZ20003404A3 (cs) | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA00009090A (en) | 1-(3-heteroarylpropyl- or -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidines used as nmda receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |