CZ147999A3

CZ147999A3 - 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ147999A3
Application number: CZ991479A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Prücher; Rudolf Gottschlich; Joachim Leibrock
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 1999-08-11
Also published as: AU4946597A; WO1998018793A1; PL332771A1; NO992063D0; SK53699A3; KR20000052876A; AR008512A1; NO992063L; CN1235604A; DE19643790A1; BR9712577A; EP0938485A1; HUP9904547A2; JP2001502713A; HUP9904547A3; CA2270359A1; ZA979725B

Description

Vynález se týká derivátu 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin1-y1Ipropionyl}-3H-benzoxazol-2-onu vzorce I

a jeho fyziologicky vhodných solí.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzylpiperidinu s vysokou afinitou k vazebním místům aminokyselinových receptorů jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 709384 Al. Se zřetelem na tento spis je sloučenina podle vynálezu výběrovým vynálezem.

Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi zvláště pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce I a její fyziologicky vhodné soli. Zjistilo se, že sloučenina vzorce I a její soli mají při velmi dobré snášenlivosti velmi hodnotné a výrazně lepší farmakologické vlastnosti ve srovnání se zná• · • ·· · • fc mým stavem techniky. Především vykazují velmi vysokou afinitu k místům vazby aminokyxe1inových receptorů, zvláště k Ifenprodil-vaznému místu N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, které allostericky moduluje vazné místo polyaminu. Sloučenina se hodí k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně cerebrovaskulárních onemocnění. Nová látka se může rovněž používat jakožto analgetikum nebo anxiolytikum, jakož také k ošetrování epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie nebo infarktů. Dále se sloučenina hodí k ošetřování psychóz podmíněných nadměrnou hladinou aminokyseliny.

Test vázání [³H]-CGP-39653 pro místo vázání glutamátu NMDA-receptoru se může provádět například způsobem, který popsal M.A. Stills a kol., (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pro místo vázání glycin NMDA-receptoru se může provádět způsobem, který popsal M.B. Baron a kol.,(Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). In vitro uvolňování aminokyse1iny je doložitelné způsobem, který popsal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).

Působení na Parkinsonovu nemoc, to znamená potenciace L-DOPA-indukovaného kontralaterálního otáčení hemiparkinsonických krys, je doložitelné způsobem, který popsal U. Ungerstedt a G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, str. 485, 1970).

— Sloučenina je obzvláště vhodná pro ošetřování a profylaxi mrtvicových příhod, jakož také k ochraně před a při ošetřování otoků mozku a nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, především hypoxie a anoxie.

Uvedená působení se mohou kromě toho doložit a přezkoušet způsoby popsanými v náledující literatuře:

J.W. McDonald, F.S. Silverstein a M.V. Johnston Eur. J., Pharmacol. 140, str. 359, 1987; R. Gi11, A.C. Foster a—G.N. Wood»· · « · • · ·· ·· • · · • · · • · · ·· · ruff, J. Neurosci 7, str. 3343, 1987; S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Cark a J.S. Soloman, Neurosci 21, str. 73, 1987; a M.P.Goldbert, P.C. Pham a D.W. Choi, Neurosci Lett. 80, str. 11, 1987) .

Z náledující literatury jsou známy různé antagonisty, které mohou blokovat různá vazná místa NMDA-receptoru:

W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink a G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, str. 261, 1995; K.R. Gee, Exp. Opin. Invest.

Drugs 3, str. 1021, 1994; a J.J Med. Chem. 37, str. 4053, 1994.

Kulagowski a L.L. Iversen, J.

Ifenprodil a Eliprodil vzorce III popřípadě vzorce IV mohou blokovat NMDA-receptor, přičemž dochází k vzájemnému působení modulatorického polyaminového vazného místa (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic a B. Scatton, J. Pharmocal. Exp. Ther. 253, str. 475, 1990).

III

IV

S překvapením se nyní zjistilo, že sloučenina podle vynálezu vykazuje podstatně zlepšené vázání ve srovnání s Eliprodilem a s Ifenprodi1em. Farmakologické hodnoty jsou uvedeny v tabu 1ce I.

Jelikož Ifenprodil a Eliprodil s polyaminovým vazným mís·· ··♦· • 4 4

tem na NMDA-receptor navzájem působí, zjišíuje se antagonistická aktivita v testu vázání sperminem stimulovaného [³H]MK801 (Dizocilpin). V přítomnosti sytící koncentrace glycinu a NMDA, může spermin ještě zvyšovat vazbu MK-801, která se inhibuje Ifenprodilem a Eliprodilem a obzvláště účinně sloučeninou podle vynálezu.

Přídavně se navzájem srovnávají tři sloučeniny v testu uvolňování [³H]GABA (gama-aminomáse1 né kyseliny) způsobem, který popsal J. Dreijer, T. Honoré a A. Schousboe, (Neurosci. 7, str. 2910, 1987), který jako in vitro model popisuje antagonistickou funkci v buňce. Také v tomto případě vykazuje sloučenina podle vynálezu lepší účinnost (tabulka I).

Podstatou vynálezu je proto sloučenina vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv k použití jako antagonistu na receptorech excitatorických aminokyselin, jako je například kyselina glutaminová popříadě její soli.

Podstatou vynálezu je zvláště sloučenina vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiva pro neurodegenerativní onemocnění včetně cerebrovaskulárních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz.

__Sloučenina vzorce I se může pouzí vat jako účinná látka v humánní a ve veterinární medicíně.

Způsob výroby sloučeniny vzorce I nebo jejích solí spočívá podle vynálezu v tom, že se a) sloučenina obecného vzorce II

O

X ·· ··«· • ·

kde znamená

X atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzy1)piperidinem, a/nebo

b) se sloučenina vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sůl.

Sloučeniny vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučenina vzorce I se s výhodou získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzy 1 ) piper idinem. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená X s výhodou atom - chloru , b_romu, nebo j odu nebo „reaktivně obměněnou hydroxy lovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je triet• 4 4444

4 *“4 4 · · · 4 ··· • · 4 4 · 4 · · 4 • · ·· 444444 ··· 4 • 4 · · · · •«·· · · 4 4 ·· 4 hylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin.

Příznivá může být také přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.

Reakční doba je podle použitých reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně -30 až 140 °C, zpravidla -10 až 90 °C a především O až 70 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-hutáno 1; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (di— glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dímethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Zásada vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, • · · • ··· • · ·· ·*·· ·· · • · ·· · ·· • · 9 fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansu1fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ρ-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučenina vzorce I a její fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících účinné množství sloučeniny vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodné soli.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto — léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, ·· «·«· ·» · ·· ··

Λ · · · · · ·»·· • 4 · · · · · · · · • · · · · ···· · ··· *·· • · · · « · · ··*· · ·· · ·· ·· dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šíávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/ nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Pro podávání ve formě inhalaČních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

Sloučenina vzorce I a její fyziologicky nezávadné soli se mohou používat jakožto excitatorický aminokyselinový antagonist pro potírání nemocí, obzvláště pro potírání neurodegenerativních nemocí včetně cerebrovaskulárních onemocnění, epileps ie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popři pádě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známých sloučenin, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, napři-

♦ • 4 ·· 4···

Λ · • · klad na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání .

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Suspenze 5,5 g 6-(3-chlorpropionyl)-2,3-dihydrobenzoxazol2-onu v 50 ml ethanolu se smíchá s 5,7 g 4-(4-fluorbenzy1)piperidinhydrochloridu a se 7,2 ml triethylaminu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 8,5 g 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidiη-1-y1]pro piony 1}-3H-benzoxaz o 1 -2-onu o t ep1o t ě tán í 162 až

170 °C

Takto získaný produkt se suspenduje v 85 ml isopropanolu, smíchá se se systémem chlorovodík/diethylether (nasyceným) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Vypadlý 6-{3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-l-yljpropionyl}-3H-benzoxa zol2-onhydrochlorid se oddělí a vysuší se, čímž se získá 8,8 g produktu o teplotě tání 198 až 202 °C.

• ·

Farmakologické testy

1. Test vázání radioligandu [³H]MK-8O1

Homogenizuje se kortex krys Wistar: Homogenizát se odstřeďuje (otáčky 2100/min, 20 minut, teplota 4 ’C, rotor

Sorvall SS-34) a supernatant se odstřeďuje za otáček 20000/min po dobu 10 minut. Peleta se resuspenduje v ledové vodě a odstřeďuje se. Pochod se opakuje třikrát. Následně se resuspenduje v 5 mM Tris.HCl při hodnotě pH 7,4.

Pro použití při testu se peleta resuspenduje v Tris-pufru. Inkubační roztok obsahuje 8 nM [³H]MK-8O1, 10 mg/ml původní tkáně, 100 μΜ NMDA, 50 μΜ glycinu a 7,5 μΜ sperminu, vždy různé množství Ifenprodilu, Eliprodilu nebo 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl )piperidin-l-ylJpropionyl}-3H-benzoxazol-2-onu a inkubuje se při teplotě O °C po dobu jedné hodiny. Inkubace se ukončí rychlým zfiltrováním (Whatman GF/C). Nespecifická vazba se stanovuje v přítomnosti 100 μΜ MK-801.

Výsledky testu vázání s Ifenprodi1em, Eliprodilen a s 6{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-ylJpropionyl}-3H-benzoxazo1-2onem (A) jsou v následující tabulce I. Pro test vázání se uvádějí hodnoty IGso, to znamená koncentrace v nmol/litr, která inhibuje 50 % vytváření ligandů na odpovídajícím receptoru.

Přídavně je uveden výsledek testu uvolňování [³H]GABA, ’ vyjádřený rovněž v nmol/litr.

Tabulka I

Vázání a uvolňování Ifenprodilu, Eliprodilu a A

ICso hodnoty v nMol/litr, n = počet zkoušek, NMDA znamená NMDA-receptor-vazné místo

Ligand: [³H]Ifen- prodi1	NMDA I f en- prodi1	I fenprodi1	Eliprodi1	A
		23,3±5, 1	97,O±12,1	3,9+1,6
		(n=3)	(n=3)	(n = 3)

Ligand: [³H] MK- 801	NMDA poly- amin	I f enprodi1	Eliprodi1	A
		5950+3985	6630+2800	16,7+2,5
		(n=l1)	(n=3)	(n=3)

[³ H]GABA	Stimulus 69O±173	176O±851	77,8±56
	5 μΜ NMDA
	(n=4)	(n=5)	(n=12)

Farmaceutické hodnoty dokládají překvapivě dobrou antagonistickou aktivitu sloučeniny vzorce I pro NMDA-receptor.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydro12 genfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety · ’ . .

Ze směsi 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, třagantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 1O mg účinné látky.

Příklad I. Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Technická využitelnost

6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-l-y1]propiony1}-3H-benzoxazol-2-on a/nebo jeho fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv k použití jako antagonistu na receptorech excitatorických aminokyselin, jako je například kyselina glutaminová nebo její soli zvláště pro léčiva k ošetřování neurodegenerativních onemocnění.

Claims

1. Derivát 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piper idin-1-y 1]propiony1}3H-benzoxazol-2-onu vzorce I a jeho fyziologicky vhodných solí.

2. Způsob výroby sloučeniny vzorce jích solí, vyznačují se a) sloučenina obecného vzorce II

I podle nároku t í m, že se nebo je- kde znamená

X atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se 4-(4-fluorbenzyl)piperidinem, a/nebo

b) se sloučenina vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sů1.

3. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky vhodná sůl převádí na vhodnou·dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.

• ·

4. Farmaceutický prostředek, vyznačují se t i m , že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.

5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli jako excitatorický aminokyselinový antagonist k potírání neurodegenerativních onemocnění včetně cerebrovasku1árních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy, Parkinsonovy popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkových ischemií, infarků nebo psychóz.

6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva.

7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva k použití jako excitatorického aminokyselinového antagonistu/.