JP4826983B2 - シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 - Google Patents
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Description
細胞膜のNHEは、細胞内へのNa+流入とH+の細胞外への汲み出しを行うことで細胞内のpHを調節するイオン輸送体であるが、虚血再灌流時のCa2+オーバーロードはNHEの活性亢進が原因であると考えられている。そのため、NHE阻害剤はCa2+オーバーロードを抑制し、再灌流性不整脈による心室細動の抑制および心筋壊死の拡大を抑制すると考えられる。
また、NHEは心臓以外の脳や肝臓、腎臓などの種々の臓器における虚血又は虚血再潅流障害や、高血圧、狭心症、心肥大、糖尿病、細胞増殖性が原因となる疾患、血管内皮障害による疾患への関与も示唆されている。従って、NHE阻害剤はこれら疾患の抑制への効果が期待され、治療薬あるいは予防薬として有用と考えられている。
下記式で表されるK+保持性利尿薬アミロライドは、アシルグアニジンを有するピラジン誘導体であり、NHE阻害作用を有し、さらに抗不整脈作用も示すことが報告されている(非特許文献1)。しかしながら、アミロライドの抗不整脈作用は弱く、しかも降圧作用および塩分排泄作用を有し、これらが不整脈の治療には好ましくない副作用となっている。
近年、NHE阻害剤が、血液脳関門を通過して脳に到達すると、特定の部位に共通した特有の神経毒性を示すことが報告されている(非特許文献3)。また、NHE1遺伝子欠損マウスにおいて強い運動失調および小脳、前庭核、蝸牛核に特異的な神経障害が報告されている(非特許文献4)。このような神経毒性は、種々の神経障害を起こす可能性がある。従って、神経細胞に対して影響を与えないNHE阻害剤の開発が望まれている。
特許文献6には神経系とりわけ中枢神経系に対する作用が低減する方法として、既存のNHE阻害剤に種々の架橋基を介して−SO3H基(スルホ基)や−PO3H2基等を導入することが提案され、具体的にインドイルグアニジン誘導体が開示されている。しかし、その作用効果について具体的データが示されていない上、全てのNHE阻害剤に対して有効性が裏付けられたものではなかった。
実際に、本発明者らが種々の化合物を合成し、検討したところ、置換基と母核となるNHE阻害剤の組み合せによっては、NHE阻害作用が大幅に減弱し、又は投与後直ちに分解代謝され、元のNHE阻害剤に変換され、あるいは誘導体それ自体が中枢神経系への作用を示したりして、必ずしも中枢神経系の毒性作用低減に効果があるものではなかった。
すなわち、本発明は、一般式(1)
で表わされるシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及びこれを含有する医薬に関するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式(1)で表されるシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患の処置方法を提供するものである。
R2はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることが出来る。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基などの炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。R2としては低級アルキル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
硫酸水素3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチル、
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル、
硫酸水素2−[2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル、
硫酸水素17−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−イル、
硫酸水素2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−[N−(2−スルホオキシエチル)]エチル、
硫酸水素2−デオキシ−1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−D−グルシトール−5−イル、又はその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
以下に工程1について説明する。
本工程は、一般式(2)で示される化合物の1級水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式(1a)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(2)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(以下DMFと略す)、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン(以下THFと略す)等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(1a)の化合物を得ることができる。
なお、一般式(2)の化合物は、例えばWO98/39300に開示された方法に従い、シクロアルカ[b]ピリジン誘導体よりグアニジンを用いて、加熱反応を行うことにより得ることができる。
R3の低級アルキル基又はR4のハロゲン原子の定義はR2の場合と同じである。
以下に工程2〜4について説明する。
本工程は、一般式(3)の化合物の水酸基を脱離基R4に変換することによって、一般式(4)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(3)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤、または三臭化リン、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等の臭素化剤を用い、−20℃〜沸点の温度で、1〜48時間反応させることにより一般式(4)の化合物を得ることができる。
なお、一般式(3)の化合物は、例えばWO98/39300に開示された方法に従い、シクロアルカ[b]ピリジン誘導体を封管中、パラホルムアルデヒドを用いて加熱反応を行うことにより得ることができる。
本工程は、一般式(4)の化合物の脱離基R4をスルホン酸に変換することによって、一般式(5)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(4)の化合物をメタノール、エタノール、n−プロパノール、アセトン、DMF等の親水性溶媒中もしくは水との混合溶媒中、または水中で、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸アンモニウム等のスルホン酸化剤を用い、室温〜沸点の温度で、1〜48時間反応させることにより一般式(5)の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式(5)で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式(1b)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(6)の化合物をメタノール、エタノール、DMF、ジエチルエーテル、THF又は1,4−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、0〜100℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(1b)の化合物を得ることができる。
R5の脱離基としては、例えば4−ニトロフェノキシ基及びイミダゾリル基等が挙げられ、R6の保護基としては、例えば三置換シリル基及びベンジル基等が挙げられる。
なお、R6が水素原子の場合は工程8を行わない。以下に工程5〜9について説明する。
本工程は、一般式(3)で示される化合物の1級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式(6)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(3)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸4−ニトロフェニルや1,1’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(6)の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式(6)で示される活性エステル化合物と一般式(7)で示される1級アミンを反応させて、一般式(8)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(6)の化合物と一般式(7)で示される1級アミンをクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(8)の化合物を得ることができる。
なお、一般式(7)の化合物は、Eが−(CH2CH2O)n−の場合、市販の試薬又は、例えばテトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)、2001年、42巻、p.3819−3822に開示された方法に従い、エチレングリコール誘導体より得ることができる。Eが次式
本工程は、一般式(8)で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式(9)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(8)の化合物をメタノール、エタノール、DMF、ジエチルエーテル、THF又は1,4−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、0〜100℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(9)の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式(9)で示される化合物のR6の水酸基の保護基を脱保護することにより、一般式(10)で示される化合物を製造する工程である。例えば、保護基が三置換シリル基の場合は、一般式(9)の化合物をTHF等の有機溶媒中、フッ化水素又はフッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(10)の化合物を得ることができる。保護基がベンジル基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式(9)の化合物をメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン又はDMF等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、0〜100℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、1〜24時間反応させることにより一般式(10)を得ることができる。
本工程は、一般式(10)で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式(1c)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(10)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(1c)の化合物を得ることができる。
R9の保護基としては、例えばtert−ブトキシカルボニル(以下Bocと略す)基、ベンジルオキシカルボニル(以下Zと略す)基等が挙げられる。
なお、Jが(化12)で表される化合物の場合は、工程14を行わない。
以下に工程10〜14について説明する。
本工程は、一般式(2)で示される化合物のグアニジノ基を、例えばBoc基又はZ基等で保護することにより、一般式(11)で示される化合物を製造する工程である。いずれの場合も公知の方法により行うことができる。例えば保護基がBoc基の場合は、二炭酸ジ−tert−ブチル又は2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル等を用いて、1,4−ジオキサン、DMF、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、0〜80℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(11)を得ることができる。保護基がZ基の場合は、ベンジルオキシカルボニルクロライド等を用いて、1,4−ジオキサン、DMF、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(11)を得ることができる。
本工程は、一般式(11)で示される化合物の1級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式(12)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(11)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸4−ニトロフェニルや1,1’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(12)の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式(12)で示される活性エステル化合物と一般式(13)で示されるアミン又はその塩を反応させて、一般式(14)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(12)の化合物と一般式(13)で示されるアミン又はその塩をクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(14)の化合物を得ることができる。
なお、一般式(13)の化合物又はその塩は、例えばJが−NH−(CH2CH2O)nHの場合、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、2001年、66巻、p.4494−4503またはテトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、1983年、24巻、1609−1610に開示された方法に従い得ることができる。また、Jが次式
本工程は、一般式(14)で示される化合物の保護基を脱保護し、一般式(15)で示される化合物を製造する工程である。脱保護は公知の方法で行うことができる。例えばBoc基の場合、一般式(14)の化合物をメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン又は酢酸エチル等の有機溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(15)の化合物を得ることができる。Z基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式(14)の化合物をメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン又はDMF等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、0〜100℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、1〜24時間反応させることにより一般式(15)を得ることができる。
本工程は、一般式(15)で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式(1d)で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式(15)の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジエチルエーテル又はTHF等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の3級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより一般式(1d)の化合物を得ることができる。
このようにして製造された一般式(1)の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤;でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。
非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができ、なかでも注射剤が好ましい。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は、例えば一般式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤;リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤;溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型(粉末充填、凍結乾燥)の注射剤とすることができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。
局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が挙げられる。液剤は、一般式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる。点眼剤は、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロースエーテル(メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど)、ペクチン誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一般式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形剤と混合して製造することができる。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%;55.2g,1.38moL)をエーテル(2L)に懸濁させ、室温にてエタノール(2.5mL)を加えた。ついで、シクロヘプタノン(141g,1.26moL)およびギ酸エチル(152mL,1.84moL)の混合液を2時間かけて滴下し、同温にて20時間攪拌した。反応液にエタノール(25mL)を加えた後、水(1.2L)を加え分液操作を行った。さらに、10%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した後、水層を合わせエーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に15%(v/v)塩酸を加えpH3〜4とした後、エーテルにて2回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、淡橙色油状物質として標題化合物(174g,99%)を得た。
IR(neat) 2927,2853,1645,1584,1452,1435,1406,1255,1220cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:14.67(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),2.56−2.52(m,2H),2.28−2.24(m,2H),1.79−1.58(m,6H).
参考化合物1(29.9g,214mmoL)および3−アミノクロトン酸メチル(25.1g,218mmoL)を酢酸(30mL)に溶解し、100℃にて20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留(135〜136℃,1mmHg)にて精製することにより、淡黄色油状物質として標題化合物(32.4g,69%)を得た。
IR(neat) 2925,2848,1723,1559,1456,1436,1285,1260,1246,1201,1147,1119,1057,783cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.89(s,1H),3.89(s,3H),3.06−3.02(m,2H),2.81−2.77(m,2H),2.76(s,3H),1.91−1.84(m,2H),1.73−1.64(m,4H).
参考化合物2(30.0g,137mmoL)およびパラホルムアルデヒド(24.6g)を鉄製封管に入れ、120℃にて24時間攪拌した。反応液を10%(v/v)塩酸にて抽出し、エーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に40%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液を加えpH10とし、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1〜0:1)にて精製することにより、無色粉末として標題化合物(13.4g,39%)を得た。
融点 55〜56℃;
IR(KBr) 3475,3425,2920,2854,1728,1427,1277,1130,1053cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.93(s,1H),4.68(br,1H),3.95(d,J=2.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.15−3.08(m,1H),2.78(s,3H),2.97−2.71(m,2H),2.08−1.97(m,2H),1.84−1.61(m,2H),1.43−1.21(m,2H).
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩(72.5g,759mmoL)のメタノール(300mL)溶液に、氷冷下にて28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(146mL,759mmoL)を加え、同温にて1時間攪拌した。グラスフィルター(G4)濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のDMF(120mL)の溶液に参考化合物3(37.8g,152mmoL)のDMF(80mL)溶液を加え、80℃にて1時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、トルエンにて共沸後、残渣に水を加え晶析させた。析出粉末を濾取し、水にて洗浄し減圧乾燥させることにより粗成績体を得た。ついで、クロロホルム−メタノール(1:1)中で加熱還流し溶解させた後、氷冷下にてジアゾメタンのエーテル溶液を滴下し終夜攪拌した。加熱還流によりジアゾメタンを留去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて懸濁させ、濾取することにより、無色粉末として標題化合物(32.2g,77%)を得た。
融点 239〜241℃;
IR(KBr) 3402,3132,2927,1651,1597,1527,1331,1053,633cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.78(s,1H),4.53−4.57(m,1H),3.93−3.85(m,1H),3.73−3.65(m,1H),3.04−2.97(m,1H),2.79−2.63(m,2H),2.57(s,3H),1.94−1.61(m,4H),1.31−1.14(m,2H).
アルゴン雰囲気下、参考化合物3(6.01g,24.1mmoL)のジクロロメタン(120mL)溶液に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン(9.48g,36.2mmoL)および四臭化炭素(16.00g,48.2mmoL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、50%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテル:酢酸エチル(10:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=20:1〜10:1)にて精製することにより無色固体として標題化合物(6.74g,90%)を得た。
融点 66〜67℃;
IR(KBr) 3420,2988,2922,2853,1721,1595,1557,1455,1436,1397,1372,1280,1245,1199,1185,1129,1080,1051,964,941,931,877,853,785,755,669,637,598,568cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),4.19(dd,J=10.1,4.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.71(t,J=10.1Hz,1H),3.41−3.33(m,1H),2.86−2.71(m,2H),2.75(s,3H),2.23−1.72(m,4H),1.46−1.33(m,2H).
亜硫酸ナトリウム(3.00g,23.8mmoL)の水(44.0mL)溶液を、参考化合物5(6.73g,21.6mmoL)に加え、6時間加熱還流した。亜硫酸ナトリウム(1.36g,10.8mmoL)の水(10.0mL)溶液を加えて更に5時間加熱還流したのち、室温まで放冷しジエチルエーテルにて洗浄した。水層に1moL/L塩酸を少量ずつ加えpHを2〜3に調整し、クロロホルムにて洗浄した。減圧下残留有機溶媒を留去し、HP−20(三菱化学)カラムクロマトグラフィー(水〜50%メタノール)にて精製することにより無色固体として標題化合物(12.1g,56%)を得た。
融点 262〜263℃(分解);
IR(KBr) 3423,3033,2942,2856,1710,1647,1600,1438,1395,1287,1231,1191,1153,1125,1031,957,779,726,666,527cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.51(s,1H),5.45(brs,1H),3.90(s,3H),3.86−3.84(m,1H),3.26−3.19(m,1H),3.02−2.89(m,3H),2.83(s,3H),1.95−1.72(brm,5H),1.46−1.34(brm,1H).
クロロ炭酸4−ニトロフェニル(1.21g,6.0mmoL)のジクロロメタン(7.5mL)溶液に、氷浴下にて参考化合物3(1.25g,5.0mmoL)およびピリジン(0.8mL,10mmoL)のジクロロメタン(2.5mL)溶液を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜1:2)にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより無色粉末として標題化合物(1.66g,80%)を得た。
融点 116〜117℃;
IR(KBr) 2933,2857,1773,1725,1592,1521,1434,1347,1274,1224,1134,1063,966,934,862cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.28(d,J=9.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.39(d,J=9.2Hz,2H),5.09(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),4.58(dd,J=10.8,7.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.46−3.38(m,1H),2.95−2.77(m,2H),2.74(s,3H),2.08−1.97(m,3H),1.89−1.75(m,1H),1.45−1.25(m,2H).
アルゴン雰囲気下、エタノールアミン(150μL,2.5mmoL)およびトリエチルアミン(1.0mL,7.2mmoL)のジクロロメタン(12mL)溶液に、参考化合物7(1.00g,2.4mmoL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、水、1%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製することにより無色結晶として標題化合物(840mg,定量的)を得た。
融点 111〜112℃;
IR(KBr) 3319,2918,2846,1690,1600,1544,1437,1400,1276,1163,1059,998,786,670cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),5.05(br,1H),4.81(dd,J=11.0,6.8Hz,1H),4.40−4.34(m,1H),3.89(s,3H),3.76−3.69(m,2H),3.39−3.25(m,3H),2.83−2.77(m,2H),2.74(s,3H),2.21(br,1H),2.03−1.70(m,4H),1.50−1.29(m,2H).
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩(2.08g,21.7mmoL)のメタノール(21.7mL)溶液に28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(4.2mL,21.8mmoL)を加え、室温にて1時間攪拌した。グラスフィルター(G4)濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のDMF(10mL)の溶液に参考化合物8(730mg,2.2mmoL)のDMF(11.7mL)溶液を加え、室温にて1時間、60℃にて更に1時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜30:1)にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物(386mg,49%)を得た。
IR(KBr) 3358,3228,2927,2846,1701,1637,1598,1523,1442,1414,1359,1262,1153,1069,939,893,755cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.69(s,1H),6.92(t,J=5.7Hz,1H),4.52−4.46(m,2H),4.09(t,J=10.6Hz,1H),3.37−3.26(m,2H),3.14−3.07(m,1H),2.98−2.92(m,2H),2.74−2.55(m,2H),2.49(s,3H),1.88−1.70(m,3H),1.65−1.53(m,1H),1.21−1.04(m,2H);
MS(ESI) m/z 364(M+H)+.
参考化合物4(22.1g,80mmoL)のDMF(240mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(19mL,160mmoL)を加え、60℃にて2.5時間攪拌後、更に二炭酸ジ−tert−ブチル(4.75mL,40mmoL)を加え、同温にて3時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、ジエチルエーテルにて結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物(27.4g,91%)を得た。
融点 98〜100℃;
IR(KBr) 3361,3221,3110,2971,2929,2880,2852,1725,1637,1591,1542,1458,1395,1369,1304,1244,1151,1029,1018,855,838,777,752,592cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.19(br,2H),8.63(br,1H),7.86(s,1H),4.90(br,1H),3.99(d,J=5.5Hz,2H),3.12−3.05(m,1H),2.84−2.65(m,2H),2.73(s,3H),2.07−1.94(m,2H),1.81−1.73(m,2H),1.46(s,9H),1.43−1.21(m,2H).
参考化合物10(26.0g,69mmoL)から、参考例7と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物(16.0g,43%)を得た。
融点 135〜137℃;
IR(KBr) 3438,3320,3122,3086,2979,2921,2850,1764,1722,1635,1585,1523,1491,1439,1388,1348,1322,1214,1148,1014,935,883,863,765,573cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(br,1H),8.27(d,J=9.2Hz,2H),7.81(s,1H),7.39(d,J=9.2Hz,2H),5.08(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.58(dd,J=10.8,8.0Hz,1H),3.44−3.36(m,1H),2.90−2.69(m,2H),2.69(s,3H),2.09−1.75(m,4H),1.47(s,9H),1.47−1.35(m,2H).
アルゴン雰囲気下、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(0.10mL,1.0mmoL)およびトリエチルアミン(0.42mL,3.0mmoL)のDMF(10mL)溶液に、参考化合物11(541mg,1.0mmoL)を加え、室温にて19時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物(472mg,93%)を得た。
IR(KBr) 3381,2968,2929,2856,1730,1893,1637,1543,1460,1367,1311,1246,1151,1069,1023,893,847,781,753cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(br,2H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),5.11(brt,J=5.1Hz,1H),4.79(dd,J=10.7,6.5Hz,1H),4.34(dd,J=10.7,2.5Hz,1H),3.73−3.70(m,2H),3.55(brm,4H),3.39−3.23(m,3H),2.78−2.73(m,2H),2.67(s,3H),2.01−1.32(m,6H),1.49(s,9H);
MS(ESI) m/z 508(M+H)+.
室温にて、参考化合物12(512mg,1.0mmoL)のメタノール(10mL)溶液に、1moL/L塩酸(10mL)を加え、20時間攪拌した。10%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加え中和し、メタノールを減圧留去した。水層をクロロホルム及びクロロホルム:メタノール=30:1にて洗浄したのち、残留有機溶媒を減圧下留去し、HP−20カラムクロマトグラフィー(水〜メタノール)にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物(274mg,67%)を得た。
IR(KBr) 3358,2926,2856,1700,1637,1598,1526,1439,1414,1351,1272,1123,1066,939,893,799,771,620cm−1;
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.60(s,1H),4.67(dd,J=10.6,5.5Hz,1H),4.32(dd,J=10.6,9.1Hz,2H),3.67−3.62(m,2H),3.52−3.48(brm,4H),3.34−3.27(m,3H),2.83−2.80(m,2H),2.57(s,3H),2.03−1.75(m,4H),1.49−1.35(m,2H);
MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
17−アミノ−1−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン(1.91g,3.0mmoL)および参考化合物7(1.05g,3.1mmoL)から、参考例8と同様の方法にて、淡黄色油状物質として標題化合物(2.38g,定量的)を得た。
IR(neat) 3355,3070,2929,2856,1714,1597,1556,1538,1469,1432,1350,1283,1247,1112,942,823,787,743,705,614,505cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.86(s,1H),7.69−7.66(m,4H),7.44−7.34(m,6H),5.26(br,1H),4.79(dd,J=11.0,5.7Hz,1H),4.35(dd,J=11.0,8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(t,J=5.4Hz,2H),3.66−3.52(m,20H),3.41−3.25(m,3H),2.81−2.75(m,2H),2.73(s,3H),2.03−1.65(m,4H),1.41−1.25(m,2H),1.04(s,9H).
参考化合物14(404mg,0.51mmoL)から、参考例9と同様の方法にて、黄色油状物質として標題化合物(288mg,69%)を得た。
IR(neat) 3410,3070,2928,2856,1714,1693,1609,1538,1469,1339,1255,1144,1105,1033,949,893,823,751,706,614cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.77(s,1H),7.65−7.61(m,4H),7.47−7.38(m,6H),7.06(t,J=5.5Hz,1H),4.57(dd,J=11.0,5.0Hz,1H),4.17(dd,J=11.0,8.8Hz,1H),3.73(t,J=4.8Hz,2H),3.54−3.08(m,23H),2.80−2.64(m,2H),2.56(s,3H),1.94−1.60(m,4H),1.29−1.10(m,2H),0.98(s,9H).
アルゴン雰囲気下、参考化合物15(286mg,0.35mmoL)のTHF(3.5mL)溶液に、氷冷下1moL/Lフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(345μL,0.35mmoL)を加え、室温まで自然昇温しながら14時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=120:1〜100:1)にて精製することにより標題化合物(199mg,98%)を無色油状物質として得た。
IR(neat) 3366,2925,2865,1698,1637,1601,1544,1516,1456,1405,1339,1259,1102,942,755cm−1;
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.89(s,1H),7.62(s,1H),4.68(dd,J=10.6,5.3Hz,1H),4.33(dd,J=10.6,8.8Hz,1H),3.68−3.50(m,22H),3.28−3.20(m,3H),2.84−2.81(m,2H),2.58(s,3H),2.02−1.35(m,6H);
MS(ESI) m/z 584(M+H)+,582(M−H)−.
2−アミノ−2−デオキシ−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−グルシトール(435mg,3.0mmoL)および参考化合物7(819mg,2.0mmoL)から、参考例8と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物(763mg,92%)を得た。
IR(KBr) 3442,3326,2929,2855,1719,1597,1542,1437,1281,1250,1134,1079,1043,786,753cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),4.86−4.79(m,2H),4.56−4.52(m,1H),4.41−4.25(m,4H),3.94−3.83(m,3H),3.89(s,3H),3.61(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.29(d,J=5.5Hz,1H),2.86−2.78(m,2H),2.73(s,3H),2.59(d,J=6.8Hz,1H),2.04−1.70(m,4H),1.44−1.26(m,2H).
参考化合物17(744mg,1.77mmoL)から、参考例9と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物(662mg,84%)を得た。
IR(KBr) 3368,2927,1700,1637,1597,1523,1438,1411,1341,1264,1164,1086,1040,881,751cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.77(s,1H),7.42(d,J=4.8Hz,1H),4.76(d,J=6.2Hz,1H),4.61(dd,J=10.8,5.5Hz,1H),4.31(s,2H),4.18(dd,J=10.3,9.5Hz,1H),4.09−4.04(m,1H),3.85−3.83(m,2H),3.69(t,J=7.5Hz,2H),3.36−3.30(m,H),3.28−3.15(m,1H),2.82−2.62(m,2H),2.57(s,3H),1.95−1.62(m,4H),1.30−1.14(m,2H);
MS (ESI) m/z 448(M+H)+.
参考化合物4(553mg,2.0mmoL)のDMF(10mL)懸濁液に、氷浴下にてジベンジルN,N’−ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.0mL,3.0mmoL)および1H−テトラゾール(322mg,4.6mmoL)を加え、室温にて2時間攪拌した。その後、−78℃にてm−クロロ過安息香酸(70%;740mg,3.0mmoL)を加え、同温にて10分間攪拌した。反応液にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0〜10:1)にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物(531mg,49%)を得た。
IR(KBr) 3393,3219,3065,3033,2925,2852,1637,1597,1523,1457,1438,1418,1339,1250,1013,879,802,737,697,600,497cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.42(s,1H),7.40−7.29(m,10H),5.10−4.77(m,5H),4.15−4.08(m,1H),3.42−3.35(m,1H),2.86−2.65(m,2H),2.53(s,3H),1.81−1.57(m,6H);
MS (ESI) m/z 537(M+H)+.
参考化合物19(460mg,0.86mmoL)のメタノール(10mL)溶液に、5%(w/w)パラジウム炭素(230mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。反応液に1moL/L塩酸(5mL)を加えた後にセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和(pH7)した。析出物を濾過し、減圧乾燥することによりリン酸モノエステル体を得た。続いて、リン酸モノエステル体のメタノール懸濁液に、28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.14mL)を加え、5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を濾取することにより黄土色粉末として標題化合物(157mg,48%)を得た。
融点 254−256℃;
IR(KBr) 3358,2930,2856,2230,1646,1597,1527,1439,1355,1086,980,904,801,539,480,449cm−1;
1H−NMR(300MHz,D2O)δ:7.45(s,1H),4.04−3.98(m,2H),3.30−3.20(m,1H),2.85−2.63(m,2H),2.38(s,3H),1.77−1.41(m,6H);
MS (ESI) m/z 357(M+3H−2Na)+.
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリド[3,2−c]フラン−3−オン(6.09g,30.0mmoL)から、参考例9と同様の方法にて、標題化合物(674mg,9%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3349,3189,2921,1672,1628,1570,1536,1445,1408,1375,1259,1193,1157,1014,992,958,892,820cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.03(s,1H),6.92(br,4H),5.57(t,J=4.2Hz,1H),4.65(d,J=4.2Hz,2H),3.04−3.00(m,2H),2.82−2.79(m,2H),1.89−1.81(m,2H),1.69−1.56(m,4H);
参考化合物21(524mg,2.00mmoL)から、実施例1と同様の方法にて、標題化合物(396mg,58%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3474,3353,3207,2933,1665,1625,1541,1449,1426,1380,1270,1223,1068,1016,819,739cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.20(brs,1H),7.76(br,2H),7.50(br,2H),5.28(brs,2H),3.19−3.16(m,2H),2.94−2.92(m,2H),1.91−1.82(m,2H),1.73−1.58(m,4H);
5−ヒドロキシ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン(525mg,2.00mmoL)から、実施例1と同様の方法にて、標題化合物(351mg,51%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3369,3181,2932,1708,1597,1457,1247,1210,1154,1055,986,904,857,819cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.38(br,1H),8.19(br,4H),7.83(s,1H),5.20(d,J=9.2Hz,1H),3.03−2.81(m,2H),2.49(s,3H),2.08−1.88(m,2H),1.74−1.51(m,3H),1.35−1.24(m,1H);
MS (ESI) m/z 341(M−H)−.
参考化合物4(6.35g,23mmoL)のピリジン(115mL)懸濁液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体(11.0g,72mmoL)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をトルエンにて共沸した。残渣に水を加え、30分間攪拌した後、析出粉末を濾取した。ついで、水を加え1時間加熱還流した後、不溶粉末を濾取することにより無色粉末として標題化合物(7.0g,85%)を得た。
融点 231〜233℃;
IR(KBr) 3395,3315,3153,2931,2856,1698,1637,1576,1542,1448,1240,1201,1138,1063,976,780,748cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.30(br,1H),8.12(br,4H),7.68(s,1H),4.25(dd,J=10.5,4.2Hz,1H),3.90(dd,J=10.5,9.9Hz,1H),3.23−3.17(m,1H),2.85−2.69(m,2H),2.49(s,3H),2.03−1.58(m,4H),1.28−1.01(m,2H).
本願化合物1(8.91g,25mmoL)の水(50mL)懸濁液に、氷冷下にて28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(4.83mL)を加え、同温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をHP−20カラムクロマトグラフィー(水〜50%メタノール)にて精製し、エタノールより結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物(5.3g,50%)を得た。
融点 222〜223℃;
IR(KBr) 3423,2924,2854,1654,1601,1522,1458,1420,1363,1248,1060,979,805cm−1;
1H−NMR(300MHz,D2O)δ:7.45(s,1H),4.40(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),4.24(dd,J=9.8,8.2Hz,1H),3.37−3.30(m,1H),2.81−2.63(m,2H),2.38(s,3H),1.75−1.48(m,6H).
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩(11.5g,121mmoL)のメタノール(120mL)溶液に28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(23.3mL,121mmoL)を加え、室温にて1時間攪拌した。グラスフィルター(G4)濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣をDMF(50mL)に溶解し、参考化合物6(3.78g,12.1mmoL)のDMF(120mL)溶液を加え、室温にて12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水(50mL)を加え、6moL/L塩酸を滴下しpH2に調節した。得られた溶液をHP−20カラムクロマトグラフィー(水〜50%メタノール)にて精製することにより無色粉末として標題化合物(2.12g,52%)を得た。
融点 245〜247℃;
IR(KBr) 3363,3162,2935,2857,1715,1655,1599,1560,1543,1447,1364,1278,1246,1212,1160,1138,1078,1039,960,910,877,823,790,773,755,681,585,551,524cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.37(brs,1H),8.22(br,4H),7.75(brs,1H),3.49(br,1H),3.21(br,1H),2.92−2.67(m,4H),2.57(s,3H),2.39−2.27(m,1H),1.97−1.67(brm,3H),1.41−1.25(brm,1H).
MS (ESI) m/z 339(M−H)−.
本願化合物3(1.90g,5.58mmoL)から、実施例2と同様の方法にて、標題化合物(1.67g,83%)を無色粉末として得た。
融点 215〜219℃;
IR(KBr) 3400,3219,2926,2856,1637,1599,1523,1439,1414,1356,1191,1045,921,875,799,596cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.9−6.5(br,4H),7.76(s,1H),3.46−3.24(m,3H),2.79−2.62(m,2H),2.58(s,3H),2.37−2.27(brm,2H),1.94−1.62(brm,3H),1.32−1.03(brm,2H);
MS (ESI) m/z 339(M−Na)−.
アルゴン雰囲気下、参考化合物9(267mg,0.74mmoL)のピリジン(3.7mL)溶液に三酸化硫黄・ピリジン錯体(355mg,2.23mmoL)を加えて室温で3時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて一晩攪拌し、析出した結晶を濾取することにより無色粉末状物質として標題化合物(261mg,79%)を得た。
融点 229〜231℃;
IR(KBr) 3360,3155,2936,2856,1709,1581,1533,1458,1271,1147,1065,1024,894,780,623,577cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.30(br,1H),8.30−8.00(br,4H),7.67(s,1H),6.99(t,J=5.0Hz,1H),4.56(dd,J=10.3,5.2Hz,1H),4.11(dd,J=10.3,8.5Hz,1H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.35−3.05(m,3H),2.84−2.70(m,2H),2.49(s,3H),1.92−1.62(m,4H),1.29−1.11(m,2H).
蒸留水(3mL)に本願化合物5(133mg,0.30mmoL)を加え懸濁液とし、28%(w/v)ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(585μL,0.30mmoL)を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒留去の後、減圧下乾燥することにより標題化合物(130mg,93%)を無色粉末として得た。
融点 166〜169℃;
IR(KBr) 3421,2930,2846,1701,1656,1600,1523,1458,1413,1339,1258,1163,1069,1023,903,781,697,633,577cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.77(s,1H),7.07(t,J=5.5Hz,1H),4.57(dd,J=10.7,4.8Hz,1H),4,17(dd,J=10.7,9.3Hz,1H),3.70(t,J=6.0Hz,2H),3.22−3.09(m,3H),2.83−2.63(m,2H),2.57(s,3H),1.96−1.62(m,4H),1.29−1.11(m,2H);
MS (ESI) m/z 442(M−Na)−.
参考化合物13(155mg,0.38mmol)から、実施例5と同様の方法にて、標題化合物(160mg,86%)を無色粉末として得た。
融点 142〜144℃;
IR(KBr) 3366,3172,2928,2856,1708,1600,1543,1458,1248,1136,1069,1023,925,778,641,585cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.36(brs,1H),8.22(brs,4H),7.74(s,1H),7.06(br,1H),4.64−4.58(brm,1H),4.20−4.14(brm,1H),3.79−3.76(m,2H),3.52−3.25(m,5H),3.13−3.05(m,2H),2.93−2.64(m,2H),2.55(s,3H),1.99−1.64(m,4H),1.36−1.14(m,2H);
MS (ESI) m/z 486(M−H)−,488(M+H)+.
本願化合物7(560mg,1.15mmol)から、実施例6と同様の方法にて、標題化合物(584mg,100%)を無色粉末として得た。
融点 168〜172℃;
IR(KBr) 3411,2925,2846,1702,1600,1523,1442,1349,1254,1163,1125,1069,1025,930,893,799,771,716,669,633,585cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.0−6.8(br,4H),7.76(s,1H),7.12(brt,J=5.5Hz,1H),4.57(dd,J=11.0,5.7Hz,1H),4.17(dd,J=11.0,9.5Hz,1H),3.78(t,J=4.8Hz,2H),3.50(t,J=4.8Hz,2H),3.38(t,J=6.8Hz,2H),3.25−3.17(m,1H),3.14−3.08(m,2H),2.84−2.63(m,2H),2.57(s,3H),1.96−1.62(m,4H),1.29−1.15(m,2H);
MS (ESI) m/z 486(M−Na)−,510(M+H)+.
アルゴン雰囲気下、参考化合物16(149mg,0.26mmoL)から、実施例5と同様の方法にて、標題化合物(100mg,59%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3367,2924,2865,1702,1600,1544,1458,1249,1144,1103,1013,939,771,679cm−1;
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.73(s,1H),4.78−4.73(m,1H),4.27(dd,J=10.6,7.8Hz,1H),4.07(t,J=4.8Hz,2H),3.70−3.23(m,23H),2.92−2.89(m,2H),2.62(s,3H),2.04−1.76(m,4H),1.50−1.30(m,2H);
MS (ESI) m/z 664(M+H)+,662(M−H)−.
本願化合物9(95.7mg,0.14mmoL)から、実施例6と同様の方法にて、標題化合物(68.2mg,69%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3418,2923,2865,1704,1637,1599,1524,1455,1349,1254,1099,1023,945,776cm−1;
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.62(s,1H),4.70(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),4.31(dd,J=11.0,9.8Hz,1H),4.13−4.11(m,2H),3.72−3.51(m,20H),3.40−3.25(m,3H),2.85−2.81(m,2H),2.58(s,3H),2.02−1.75(m,4H),1.52−1.36(m,2H);
MS (ESI) m/z 686(M+H)+,664(M−Na+2H)+,662(M−Na)−.
ビス−(2−スルホオキシエチル)アミンモノカリウム塩(271mg,0.50mmoL)および参考化合物11(170mg,0.56mmoL)をDMF(5mL)に加え、トリエチルアミン(279μL,2.0mmoL)を加えて室温にて17時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を6moL/L塩酸にて中和した後有機層と合わせて溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1〜6:1)にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物(117mg,41%)を得た。
IR(neat) 3420,3181,2930,2856,1721,1684,1646,1581,1487,1455,1432,1245,1153,1064,1016,995,904,769cm−1;
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.59(s,1H),4.84−4.77(m,1H),4.29(dd,J=10.6,4.8Hz,1H),4.09−4.05(m,2H),3.64−3.42(m,7H),2.91−2.85(m,2H),2.60(s,3H),2.01−1.80(m,4H),1.54−1.43(m,2H);
MS (ESI) m/z 568(M+H)+,566(M−H)−,282.5(M−2H)2−;.
参考化合物18(200mg,0.45mmoL)のDMF(4.5mL)溶液中、三酸化硫黄・ピリジン錯体(213mg,1.34mmoL)を加え、2時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をC18シリカゲルクロマトグラフィー(水〜50%メタノール)にて精製することにより無色粉末として標題化合物(195mg,83%)を得た。
融点 204〜205℃;
IR(KBr) 3368,2929,2856,1712,1595,1543,1458,1250,1150,1038,1011,893,780,618,580cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:11.34(br,1H),8.12(br,4H),7.74(s,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),4.63(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.30(s,1H),4.18(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),3.82−3.63(m,5H),3.45(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),2.92−2.72(m,2H),2.54(s,3H),1.97−1.68(m,4H),1.34−1.14(m,2H);
MS (ESI) m/z 528(M+H)+
本願化合物12(704mg,1.34mmoL)から、実施例6と同様の方法にて、標題化合物(598mg,82%)を無色アモルファスとして得た。
IR(KBr) 3422,2927,2855,1703,1637,1602,1523,1439,1417,1350,1257,1094,1040,1011,891,801,620,585cm−1;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6+D2O)δ:7.76(s,1H),4.60(dd,J=10.6,3.7Hz,1H),4.53−4.47(m,2H),4.32(s,1H),4.17(t,J=9.8Hz,1H),3.85−3.78(m,3H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),3.48−3.38(m,2H),3.25−3.16(m,1H),2.82−2.65(m,2H),2.56(s,3H),1.94−1.61(m,4H),1.29−1.12(m,2H);
MS (ESI) m/z 526(M−Na)−.
試験化合物として、以下の化合物を評価した。
〔試験化合物〕
硫酸3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチル ナトリウム塩(本願化合物2)
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメタンスルホン酸 ナトリウム塩(本願化合物4)
硫酸2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル ナトリウム塩(本願化合物6)
硫酸水素2−[2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル(本願化合物7)
硫酸2−[2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル ナトリウム塩(本願化合物8)
硫酸17−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−イル ナトリウム塩(本願化合物10)
硫酸水素2−デオキシ−1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−D−グルシトール−5−イル(本願化合物12)
リン酸3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチル 二ナトリウム塩(参考化合物20)
硫酸水素3−グアニジノカルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−2−イルメチル(参考化合物22)
硫酸水素3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−イル(参考化合物23)
9−ヒドロキシメチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン メタンスルホン酸塩(参考化合物4(WO98/39300号の実施例40)のメタンスルホン酸塩:対照化合物)
NHE阻害活性は、Scholzらの方法[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)、1993年、109巻、p.562−568]に準じ、プロピオン酸ナトリウムにて誘発されるラット血小板の膨化を指標として測定した。
エーテル麻酔下、ウィスター系ラットの腹部大動脈から採血し(8mL)、抗凝固剤としてクエン酸デキストロース液を1mL添加した。直ちに90×g、10分間遠心した後、採取した上清を多血小板血漿とした。次に、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物を含んだ140mMプロピオン酸ナトリウム緩衝液(pH6.7,最終ジメチルスルホキシド濃度1%)250μLに、上記で調製した多血小板血漿(血小板数10×106/50μL)を加え、血小板膨化に伴った吸光度の減少をヘマトレーサー(NKK製)にて経時的に測定した。
多血小板血漿添加20秒後の吸光度減少率をNHE活性とし、各試験化合物の阻害活性は、アミロライド300μM添加時の作用を100%阻害とした場合の相対活性として表した。
なお、試験成績は試験化合物によって阻害活性が50%となる濃度(IC50値)をプロビット法にて算出した。これら試験化合物のNHE阻害活性のIC50値を表1に示す。
続いて、NHE阻害作用のin vivoにおける評価として、心筋虚血時の再灌流性不整脈に対する試験化合物の効果を、Aiharaらの方法[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)、2000年、404巻、p.221−229]に準じて評価した。雄性SD系ラット(週齢)に対してペントバルビタールナトリウム(60mg/kg 腹腔内投与)麻酔下、気管、下肢静脈及び頸動脈にそれぞれ人工呼吸、薬物投与及び血圧測定のためのカニューレを挿入し、圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプにより血圧を、また、血圧脈波から瞬時心拍計により心拍数を測定し、さらに四肢に装着した電極より心電図(第II誘導)を測定した。つぎに人口呼吸下で左開胸術にて露出させた心臓の左冠動脈起始部から約3mmの血管周囲にスネア(5−0 ナイロン)をゆるく配置し、その後10分間不整脈が発現しないことを確認した上でスネアを締めて限局的な心筋虚血とした。さらに心筋虚血4分目より化合物を1分間で静脈内投与し、虚血5分目でスネアを緩めて再灌流した以降に発現する不整脈を不整脈解析装置(ソフトロン製)で記録・解析することで、化合物の抗不整脈作用を評価した。試験化合物は3.62mmol/Lの濃度で生理食塩液に溶解し、1mL/kg投与を各群4〜5例で行った。対照群へは生理食塩液を投与した。
再灌流後10分間(途中死亡例に関しては心停止が確認された時点まで)に発生した心室性細動(Vf)について、Lambeth Conventionのガイドライン[カルジオバスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Reserch)、1988年、22巻、p.447−455]に準じて不整脈解析を行い、Vf発現頻度、Vf累積持続時間及び死亡率として評価した。
各試験化合物についてVf発現頻度、Vf累積持続時間及び死亡率を表2に示す。
本発明の一般式(1)で表される化合物は、9−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体の9位水酸基を特定の置換基に変換した構造を有するが、生体内において代謝され、その特定の置換基が脱離することにより元の9−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体を生じ、中枢神経系の毒性作用を生じる懸念がある。そこで、本発明の実施例の化合物を生体内に投与し、対応する9−ヒドロキシメチル体である対照化合物が生じるかを評価した。
雄性SD系ラット(7週齢)に、塩を除外した計算量として1mg/kgの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物2、4、6、7及び12あるいは参考化合物20を尾静脈内投与した。投与後、5、15、30、60及び120分後に約0.2mLずつ血液を採取し、4℃、15000回転で15分間遠心し、上清の血漿を分離した。血漿中の対照化合物濃度をLC/MS/MSで測定した。測定結果は、検出された対照化合物の血漿中濃度が200ng/mL以上の場合を+++、100ng/mL以上、200ng/mL未満を++、20ng/mL以上、100ng/mL未満を+とし、20ng/mL未満又は未検出の場合を−とし、表3に示す。
雄性マウス各3匹に対し、塩を除外した計算量として300mg/kgの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物2、4、6、7及び12を1日1回2日間反復腹腔内投与した後、病理組織検査を実施した。なお、溶媒として対照化合物、本願化合物2,4及び6は0.5%トラガカントゴム溶液、本願化合物7は10%DMSO含有0.5%トラガカントゴム溶液、本願化合物12はオリブ油に懸濁した。また、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて送液ポンプを用い4%中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液で全身灌流固定を行い、脳について検査した。
病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に空胞化が認められたが、本願化合物2、4、6、7および12では薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物2,4,6,7および12の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
雌雄各1頭に対し、生理食塩液に溶解した対照化合物を塩を除外した計算量として30mg/kg、またはそれと当量の本願化合物2、4、6及び8を1日1回4日間反復静脈内投与し、一般症状観察及び病理組織検査を実施した。なお、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて4%中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液を用いて全身灌流固定を行い、脳についてのみ検査した。
その結果、一般状態では、対照化合物投与群で嘔吐、流涎、自発運動の減少、よろめき歩行及び起立不能が認められた。一方、本願化合物2、4、6及び8の投与群では嘔吐のみ認められた。病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に神経細胞の壊死・虎斑融解、軸索の膨化及び髄鞘の空胞化が認められた。本願化合物2、4、6及び8では、雌雄とも薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物2、4、6及び8の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
雄性SD系ラット(6週齢)に、対照化合物又は本願化合物2をそれぞれ50mg/kgとなるように尾静脈内投与した。投与後、経時的にエーテル麻酔下で腹部大動脈から全採血し、直ちに脳組織を摘出した。脳組織は生理食塩液で周囲に付着した血液を軽く洗浄した後、液体窒素で凍結し、分析時まで−30℃で保存した。血液は4℃、15000回転で15分間遠心し、上清の血漿を分離して、分析時まで−30℃で保存した。脳組織は自然解凍後、湿重量を測定し、湿重量の5倍量の蒸留水を加え、ポリトロンホモジナイザーで懸濁液を調製した。血漿及び脳組織中の試験化合物濃度測定はLC/MS/MSを使用した。薬物の脳内移行性は脳組織内薬物濃度を同時点の血漿中濃度で除することにより算出した。試験結果を表4に示す。
本願化合物2を5g、乳糖125g、トウモロコシデンプン40g及び結晶セルロース20gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース6g分を10%エタノール溶液として加えて混練造粒し、径8mmのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム4gを加えて圧縮成型して、1錠中に本願化合物2を5mg含有する重量200mgの錠剤を製造した。
本願化合物2を50mg及び塩化ナトリウム900mgを注射用水90mLを用いて溶解した後、1mmol/L塩酸でpH7.0に調製し、さらに注射用水を用いて全量100mLとした。この液を無菌ろ過した後、2mLずつをガラス製のアンプルに充填し、1管に本願化合物2を1mg含有する注射剤(液剤)を製造した。
ウイテップゾールH−15を加熱融解し、これに本願化合物2を10mg/mLとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに2mLずつ注入し、冷却して、1個中に本願化合物2を20mg含有する坐剤を製造した。
本願化合物2を50mg、リン酸二水素ナトリウム・2水和物0.1g、塩化ナトリウム0.9g及び塩化ベンザルコニウム5mgを精製水80mLに溶かし、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7.0に調整し、精製水を加え、全量100mLとした。この液を無菌ろ過した後、5mLずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、本願化合物2の濃度が0.05%である点眼剤を製造した。
Claims (9)
- 一般式(1)
(式中、R1はスルホ基、スルホオキシ基、−OCONH−(CH2CH2O)n−SO3H及び次式
で表わされるシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - 硫酸水素3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチル、
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル、
硫酸水素2−[2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル、
硫酸水素17−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−イル、
硫酸水素2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−[N−(2−スルホオキシエチル)]エチル、
硫酸水素2−デオキシ−1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)−D−グルシトール−5−イルからなる群より選ばれる請求項1記載のシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - 硫酸水素3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチル、
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル及び硫酸水素2−[2−(3−グアニジノカルボニル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載のシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載のシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患に対する治療剤又は予防剤。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載のシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とするNa+/H+交換輸送体阻害剤。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載のシクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患に対する治療及び/又は予防用医薬組成物である請求項7記載の医薬組成物。
- Na+/H+交換輸送体の活性亢進に起因する疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物である請求項7記載の医薬組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08208602A (ja) * | 1994-10-18 | 1996-08-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | インドロイルグアニジン誘導体 |
WO1998039300A1 (fr) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Toa Eiyo Ltd. | DERIVES DE CYCLOALCA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT |
JPH11286454A (ja) * | 1998-01-29 | 1999-10-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 虚血性脳血管障害の治療剤 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2089600T3 (es) | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
DE4430861A1 (de) | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
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AU1733701A (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Substituted guanidine derivatives |
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Patent Citations (3)
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