PT93106A - Processo para a preparacao de novas guanidinas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas guanidinas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Albert Anthony Carr
John Michael Kane
Hsien Chang Cheng
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Merrell Dow Pharma
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Description

MERRE LLDOM_PH ARM AQ EUTIQ ALS A_IN Q j. A 11 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS GUANIPINAS CTCLICAS E DE COMPOSIÇOES FARMACEUTICAS QUE AS CONTEM" A presente invenção refere-se a uma nova classe de guanl^ dinas cíclicas e a sua aplicação como antagonistas do cálcio. Ou tro aspecto da presente tnvenção refere-se a descoberta de uma nova aplicação para um grupo de guanidinas cíclicas conhecidas.
De acordo com a presente invenção descobriu-se uma nova classe de derivados da guanidina cíclicos que são utilizáveis co mo antagonistas do cálcio. Estes compostos podem ser representa dos pela formula geral I:
Ar
Ar na qual Q representa um grupo
ou
de formula geral (CH2ín na qual n representa um numero inteiro de 2 a 1Q; A representa um grupo piperidino, piperazino ou um grupo -2- -2-
de formula geral -NH—CCH2)m na qual m representa zero ou um numero inteiro de 1 a 5;
Ar e Ar-| representam, cada um, independentemente, um nG cleo fenilico comportando, eventualmente, até 3 substi^ tuintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos alquilo C-]_4, alcoxi C-j^, hidroxi ou trif 1 uorometi 1 o; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1 -4 ’ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4 e os seus tautÕmeros e isÕmeros Õpticos e os seus sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de : (1) Anão representar um grupo -N-(CH2) quando Q re presenta um grupo de formula (CH212,3 ou 4; e (2)^ A não repre-„J sentar um grupo -NH-(CH2) quando Q representa um grupo [CH2) e R representa um grupo alquilo C1.
Os compostos que são abrangidos pelas duas condições referidas anteriormente são conhecidos como agentes hipoglicémicos, Descobriu-se que estes compostos conhecidos são também aplicáveis como antagonistas do cálcio,
Na parte restante desta memória descritiva, qualquer referência aos compostos de formula geral I deve considerar-se que abrange as guanidinas cíclicas conhecidas, assim como a nova classe de guanidinas cíclicas, Assim, as partes da memória des^ critiva em que são citados os métodos para a preparação de compos_ tos, o seu uso como antagonistas do cálcio e meios para a preparação de composiçoes farmaceutias são igualmente aplicáveis ãs guanidinas cíclicas e a. nova classe de guanidinas cíclicas abraji gida pela presente invenção,
Descobriu-se que os antagonistas do cálcio são utilizáveis no tratamento de diversas doenças, Verificou-se que são ut lizãveis no tratamento das arritmias cardíacas, angina, depressão, hipertensão, epilepsia e mania. Também se descobriu que exibem um efeito vasodilatador e que, portanto, se podem utilizar no trai tamento da insuficiência cardíaca.congestiva, Mais recentemente, descobriu-se que são utilizáveis para a prevenção do fenomeno de sobrecarga cãlcica que está associado a terapêutica de reperfusão. Os compostos de formula geral Γ são também utilizáveis para estas indicações terapêuticas.
Tal como se usa durante neste pedido de patente de inveri ção; a), o termo "halogêneo" refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo; 5} a designação "alquilo C-j^" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propil o, · isopropil o , n-butilo, isobuti_ lo e jt-buti 1 o; c) a designação "alcoxi refere-se a um grupo alco
-4· «e xi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ji-butoxi, isobu-toxi, e t-butoxi; d) o termo· "piperidino" refere-se ao grupo seguinte: e) o termo "piperazino" refere-se ao substituinte seguinte :
J
f} o termo "trifluorometilo" refer.e-se ao grupo seguinte: -CF3; g) o termo "hidroxi" refere-se ao grupo seguinte: -OH, e; h) o termo !lfenilo" e a designação "núcleo fenilico" re ferem-se ao grupo seguinte:
Considera-se que a expressão "sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" se aplica a qua^ quer sal de adição de. acido orgânico ou inorgânico dos com-postos-base representados pela formula geral I ou qualquer dos seus intermédios. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem o acido clorídrico, o ácido bromTdrico, o acido sulfíirico, o acido fosforico e sais metálicos de ácidos tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sodio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxilicos, São representativos destes ácidos, por exemplo, ácido acético, acido glicocõlico, ácido láctico, ácido pirGvico, ácido malonico, acido succTnico, acido glutârico, acido fumárico, ,ácido mãlico , ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido ascorbico, ácido maleico , ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzõico, ac^ do fenilacético, ácido cinâmico, ácido salisTlico, ácido 2-feno-xibenzoico, ácido j)-tol uenossul fónico e ácidos sulfonicos tais como o acido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxi-etanossulfoni-co. Podem formar-se sais de mono- ou diâcidos e estes sais podem existir quer sob uma forma hidratada, quer sob uma forma subs^ tancialmente anidra. Em geral, os sais de adição de acido destes compostos são solúveis na agua e em diversos dissolventes hidrófilos e, comparativamente com as suas formas de base livre, apre sentam, de um modo geral, pontos de fusão mais elevados.
Alguns dos compostos de formula geral I contêm centros assimétricos. Qualquer referencia neste pedido de patente de iji venção a um dos compostos representados pela fármula geral I siçi, nifica que abrange um isomero optico especifico ou uma mistura de enantiõmeros. Podem separar-se e recuperar-se os isõmeros õjd ticos específicos por técnicas conhecidas convencionais tais como a cromatografia em fases estacionariasquirãl icas ou a resol ução atni vês da formação de um sal quíralico e subsequente separação por cris_ talização selectfva. Todos os compostos de formula geral I contêm um radical guanidina. Este radical pode apresentar-se em qualquer das formas tautomericas representadas em seguida. Deve considerar-se que a presente invenção abrange os compostos que existem em qualquer destas formas tautomericas:
Como se referiu anteriormente para os compostos de forirm la geral I, Ar e Ar-j podem representar, cada um, independentemen te, um núcleo fenílico eventualmente substituído, Ambos os núcleos fenílicos podem ser eventualmente substituídos ou apenas um deles pode apresentar-se substituído. Se o núcleo fenílico for substituído pode haver ate 3 substituintes em qualquer dos núcleos fenílicos. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, Estes substituintes podem ocorrer em qualquer das posições orto, meta ou para.
Nos compostos de fÕrmula geral I na qual A representa um grupo piperidino, a posição 1 do núcleo piperidínico deve ligar--se ao ãtomo de carbonodiamino-substituído na fÕrmula geral I e a posição 4 do núcleo piperazínico deve ligar-se ao átomo de car -7- bonodifeni 1 -substituído na formula geral I. 0 núcleo piperidTni^ co, por outro lado, deve manter-se insubstituTdo, Quando A representa um núcleo piperazino, então um dos átomos de azoto no núcleo piperazTnico deve ligar-se ao Htomo de carbonodiamino-subs^ tituido na formula geral I e o outro ãtomo de azoto do núcleo piperazTnico deve ligar-se ao atomo de carbono difeni1-substituído na formula geral I. 0 núcleo piperazTnico, por outro lado, deve permanecer insubstituTdo.
Membros representativos da nova classe de guanidinas cíclicas abrangidas pela formula geral I incluem: a) 2-(2,2-Difeniletilamino)-imidazolina. b) 2-(3,3,-Difenilpropi!amino}-imidazoli na, c} 2-(3,3-Di feni1propi1amino }-l-metilimidazolina, d) 2-(4,4-Difeni1butilamino}-!-meti!imidazoli na. e) 2-(2,2-Difeniletilamino)-!,4,5,6-tetrahidropirimidina, f) 2-/’3,3-Bis-(4-fluorofenil}-propilamino7"f-l>4,5,6-tetrahidro-p i r i m i d i n a . g) 2-(3,3-Difenilpropilamino}-!,4,5,6-tetrahidropirimidina, h.} 2-(2,2-Difenil etil amino}-! -metil -1 ,4,5,6-tetrabidropiri mi - di na.
i} 2- (3,3-Di feni 1 propi 1 amino J -1 -metil -1 ,4,5,6-tetrah.idropi ri rrH dina. j} 2- (2,2-Difenil eti lamino}-! ,4,5,6,7-pentafiidro-l ,3-diazepina. -8·* k) 2-(3,3-DifenilproptlamtnoH>4,5,,6,7-pentaEiidro-l ,3, - diazepi-na. l) 2-(2,2-Difeniletilaminoí-l ,4,5,6,7,8-frexahidro-l ,3,diazoci-na. m) 2-(3,3-Difenil propf lamino J-l ,4,5,6,7,8~íiexahfdro-1 ,3-d ia zoei na. n) 2-/3,3-Bis-(4-fl uorofenil }propi1áminq7-l,4,5,6,7,8-hexahi-dro-,Ί,3-diazocina, o) 2-(2,2-Difeniletilaminol~trans-3a ,4,5,6,7,7a-hexabidro-lH--benzamidazol. p) 2-(3,3-DifenilproptlamtnoI-trans~3a,4,5,6,7,7a-*hexahtdro-l H--benzimidazol, q) 3-(2,2-Difeniletilaminol-2,5-dihidro~lH-2,4-benzodiazepina. r) 3-(3,3-Difeni 1 propi'1 amino) -2,5-di hidro-l H-2,4-benzodiazepi -na. s) Cloridrato de 2-/3,3-Di (4-fluorofenil ]-proptl aminoJ7-l ,4,5,6--tetrahidropirimidina. t) Cloridrato de 2-(4,4~Difenilbutilamino]-l,4,5,6-tetrabidro-pirimidina. u) Cloridrato de 2-/4,4-Di(4-fluQrofenil]6utilaminq7-l,4,5,6--tetrahidropirímidina. v) Cloridrato de 2-(4 54-Difenilbutilamino}-l,4,5,6,7,8-hexahi-dro-1,3,-dtazocina. w) Cloridrato de 2r/3,3-Dt(4-f 1 uorofenil ]ipropi'1 annno7-l ,4,5,6 , 7.8- hexabidro-l ,3-^dtazoct na, x} Cloridrato de 2-/4,4-Dt(4~fluorofenil}butilamino7-l,4,5,6, 7.8- hexahidr&“l,3-diazoei nas. -9- y) Cloridrato de 2-(2,2-Difeniletílamino)-l,4,5,6,7,8,9-hepta-hidro-1,3-diazonina. z) Cloridrato de 2-^3,3-^Dtfentl propil amfno) -1,4,5,6,7, 8 ,9-hep tahidro-1,3-diazonina. aa) Cloridrato de 2-(2,2-Difenileti1amino)-1,4,5,6,7,8,9,10-oc-tahidro-1 ,3-diazecina. bb) Cloridrato de 2-(3,3-Difenilpropilamino)-l,4,5,6,7,8,9,10--octahidro-1,3-d1azectna, cc) Cloridrato de 2-(^2,2"Difenil etil amino) -1 ,3-diazacicl o-undec--1-eno. dd) Cloridrato de 2-(3,3-Difenilpropi 1 amino)-! ,3-diazaciclo-un-dec-1-eno. ee) Cloridrato de 2-(2,2-Difeníletilamino)-l,3-diazaciclo-undec--1-eno. ff) Cloridrato de 2-(3,3-Difenilpropilamino)-l,3-diazacicloundec -1-eno, gg) Cloridrato de 2-(2,2-Difeniletílamino)-l,3-diazaciclotridec--1-eno, hh) Cloridrato de 2-(3,3-Difenilpropilamino)-!,3-diazaciclotri -dec-1-eno. ii) Cloridrato de 2-/,3,3-Di[4-fluorofenil)propilamino7-l,3-dia-zaciclotridec-1-eno. jj) Cloridrato de 2-/'4,4-Dí(;4-fluorofenil )-butilaminq7-l ,3-dia-zaciclotridec-1-eno, kk) Cloridrato de 2-/'4-(Difenilmetil )-l -piperidiniLJ-l »4,5 ,6-t£ traFndropirimidina, -1 Ο ΤΙ) Cloridrato de 2-/4-£&.isC4~fl uorofenil iTnetílJ-l ^píperídírii -1,4,5,6~tetrahidropiriTnidina, mm) Cloridrato de 2~^4-(Dtfentlmetil )-Ί-ptperidtnfV7«η ,4,5,6,7, 8, -hexahidro-1,3-diazo-cina,
Cloridrato de nn) 2-^4-fBi s(4-fluorofenil ImettlJ-l - piperídiniUM,4,5,6,7,8~ -hexahidro-1,3-diazocina,
Membros representativos de guanidinas cíclicas conhecidas para as quais se descobriu uma nova aplicação incluem: a) 2-(1,1-di feniImeti1amino )>imidazolina, b) 2-(2,2-difeniletilamino]-l-meti!imfdazolina.
Os compostos de formula geral I preferidos incluem aqueles em que Q representa um grupo ^2^3’ (CHglg ou A representa um grupo NH-CH^, NH-(CH^)2 (CH2)39 e R e representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Estes compostos preferidos são representados pelas formulas gerais
Ar
(Π)
Podem sintetizar-se os compostos de formula geral I mediante técnicas conhecidas. Uma destas técnicas e descrita em seguida.
Realiza-se uma reacçSo de deslocamento entre um 2-meti 1-tio-1,3 diazocicloalcano, de formula geral ΙΓΙ e uma diari1alquij_ amina de formula geral IV
(III) (IV)
Na formula geral ΓΙΙ, Q e R tem o significado definido antes para a formula geral I. Na formula geral IV, R-j , A, Ar e Ar^ tem também o significado definido antes para a formula geral I. 0 2-metiltio-1^--diazocicloalcano de formula geral III, es- 12- ta tipicamente presente sob a fornia de um sal de adição de acido. Assim Z pode representar qualquer anião apropriado tal como, por exemplo, I-, Br-, Cl-, CFgSOg- ou CHgSOg-, Geralmente, Z representa I-.
Como e evidente para um técnico, prefere-se que os subs-tituintes não reactivos no 2-meti1tio-l,3-diazacicloalcano de formula geral III e na diarilalquilamina de Formula geral IV cor respondam aos que se apresentam no produto final,
Por exemplo, se a guanidina cíclica pretendida for de 2-(2,2-difeniletilaminoI-l ,4,5,6-tetra-tiidropirimidina , esta po de obter-se mediante a realização de uma reacção de deslocamento entre um sal de adição de acido de 2-metiltio-l,4,5,6-tetra-hi-dropirimidina e 2,2-difeniletilamina. A reacção de deslocamento realiza-se, usualmente, a uma temperatura compreendida entre 1Q0°C e cerca de 170°C, durante um período que varia entre cerca de 10 minutos e cerca de 90 m]_ nutos, A reacção realiza-se, habitualmente sem diluição dos rejj gentes ("neat"), Pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico tal como, por exemplo, etanol ou isopropanol. Geralmente, utilizam-se quantidades equimoleculares aproximadas do 2-metil tio-l ,3-diazocicl oal cano de formula geral IIΓ e da diarilal-quilamina de formula geral IV, que reagem entre si, Um ligeiro excesso molecular de qualquer dos reagentes não prejudica a reac ção.
As guanidinas cíclicas de formula geral I podem ser recu peradas a partir da zona reaccional e purificadas por técnicas -13-
convencionais, Habitualroente, o produto da reacção de deslocamento dissolve-se num álcool tal como o metanol ou o isopropanol, A solução obtida deste modo e concentrada a ftm de se obter um produto solido. Este solido resultante e, em seguida, rédissol-vido num dissolvente como o metanol ou o dtclorometano e neutralizado com uma base tal como o hfdrÕxido de sÕdio aquoso, obten-do-se deste modo, a base livre da guanidína cíclica,
J
J
Em seguida, pode recuperar-se a guanidína cíclica' por fojr mação do sal de adição de acido clorídrico e, em seguida, provo car-se a precipitação deste cloridrato, 0 sal de adição de acido clorídrico da guanidína cíclica pode formar-se por contacto da solução neutralizada obtida anteriormente com uma solução meta-nÕlica de acido clojfidrico, Pode precipitar-se o cloridrato da guanidína cíclica na solução mediante uma diversidade de técnicas convencionais, tais como a destilação azeotrãpica, na presein ça de 2-butanona ou de isopropanol. Habítualmente, o precipita-do e recolhido por filtração e posteriormente purificado por re-cristalização com um dissolvente tal como isopropanol ou metanol/ /2-butanona. São conhecidos dos especialistas na matéria os outros dissolventes apropriados para aplicar na recristalização . Também se podem, eventualmente, aplicar técnicas de purificação por cromatografia.
As diarilalquilaminas de formula geral IV são conhecidas, assim como os seus métodos de preparação,
Os 2-metil11 o—1,3-diazociclo a 1 canos de formula geral III podem preparar-se por técnicas clãssicas, Uma destas técnicas -14-
consiste na metilaçao de uma tiureia ciclica3 de formula geral V, na qual Q e R têm o significado definido antes para a foriTHJ la geral I:
Como e evidente para um técnico, prefere-se que os subs-tituintes que não reagem existentes na tiureia cíclica de formula geral V correspondem aqueles que existem no 2-metil tio-1,3--diazocicloalcano de formula geral III. A metilaçao realiza-se, habitualmente, mediante o contaç: to de quantidades equimoleculares aproximadas da tiureia cíclica de formula geral V com iodeto de metilo. Esta metilaçao conduz--se, correntemente, em metanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 65°C durante um período que varia entre cerca de 15 minutos e cerca de 2 horas, 0 sal de adição de acido do 2-raetiltio-l,3-diazocicloal-cano obtido deste modo pode recolher-se da zona reaccional por adição de eter dietilico e filtração do precipitado, Eventualmente, pode purtficar-se por recristalização em um sistema de dissolventes tais como metanol/êter dietilico,
As tiureias cíclicas de formula geral V, assim como os seus métodos de preparação são conhecidos, Algumas estão comer cializadas. Um método para a preparação destas tiureias cíclicas -15-
e o que consiste no esquema de reacççftes seguintes, Faz-se rea· gir inicialmente o dissulfureto de carbono com uma diamina de formula geral YI na qual R e Q tem o significado definido antes para a formula geral I:
P
J (VI) NH2
Esta reacçao produz um sal interno de ditiocarBamato representado pela formula geral VTI na qual Q e R tem o significado definido antes para a formula geral I:
J
(VII) 0 sal interno ditiocarBamato de formula geral VII, ê, em seguida, suBmetido a uma reacçEo de termõlise para se obter a ureia cíclica de formula geral V,
Para um especialista na matéria ê evidente que os subs-tituintes nHo reactiyos que se apresentam na diamina inicial de formula geral VI devem corresponder aos que se apresentam no sal interno do ditiocarbamato de formula geral VH, A reacçao entre a diamina inicial de fórmula geral VI e o dissulfureto de carbono ê conduzida habitualmente a uma temp£ ratura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 20°C durante um período que varia entre 30 minutos e cerca de 3 horas, A reac ção também se realiza, habitualmente, no seio de um dissolvente alcoolico tal como o etanol. Tipicamente, a diamina e o dissulfureto de carbono estão presentes no meio reaccional em quantida_ des equfmoleculares aproxir.tadas.Não ê necessário purificar o sal interno de ditiocarbamato assim obtido, antes da utilização da utilização na reacçao de termõlise. 0 sal interno do ditiocarbamato de formula geral VII e, em seguida, submetido a reacçao de termõlise referida anterior-mente, a qual produz as ureias cíclicas de formula geral V, Esta reacçao de termõlise pode realizar-se sem diluição dos reagein tes ou no seio de um dissolvente como a agua, Tipicamente, a reacção e realizada sem dissolvente, A termõlise e realizada me^ diante aquecimento do ditiocarbamato a uma temperatura compreendida entre cerca de 1QQ°C e cerca de 200°C, de preferência entre cerca de 1300C e cerca de 160°C, durante um período que varia eri tre cerca de 10 minutos e cerca de 60 minutos, A tiureia cíclica de formula geral V obtida por esta reac ção de termõlise pode recuperar-se e purificar-se por técnicas clássicas. Uma técnica de recuperação apropriada e a extracção com um dissolvente orgânico, seguida da adição de agua ã zona reaccional. A fase orgânica obtida deste modo ê tipicamente con -17- -17-
/ i » centrada e submete-se o concentrado resultante a recristalízação em um dissolvente tal como, por exemplo, o etanol,
Alternativamente, as guanidinas cíclicas de formula geral I podem ser sintetizadas mediante uma reacção de deslocamento entre a diarilalquiíamina, anteriormente referida, de formula geral IV, e um 1,3-diazocicloalcano de formula geral VIII na qual Q e R tem o significado definido antes para a formula geral I e X representa um átomo de cloro ou um grupo metoxi:
(vnrí
Esta reacção de deslocamento pode realizar-se de um modo anãlogo 3 reacção de deslocamento entre o metiltio-l,3-diazaciclo alcano de formula geral ΙΙΓ e a diarilalquiíamina de formula geral IV, como se referiu anteriormente, A recuperação e purific<a ção utilizada com esta reacção de deslocamento alternativa não se realiza do mesmo modo. De preferencia, modifica-se de acordo com a forma descrita a seguir!
Quando a reacção de deslocamento e entre 1,3-diazaciclo-alcano representado pela formula geral VIU na qual X representa um grupo metoxi, a guanidina cíclica obtida deste modo apresenta--se sob a forma de Base livre. Portanto, o esquema de recolha e purificação considerado na reacção de deslocamento anterior modifica-se por omissão da fase de neutralização. ApÕs a disso- -18
lução do produto reaccional num álcool, por exemplo em metanol,-forma-se o sal de adição de ãcido clorídrico da guanidina cícH ca, que precipita na solução do modo anteriormente referido, 0 precipitado recolhe-se e purifica-se. posteriormente por recris-talização do modo referido.antes.
Quando a reacção de deslocamento se verifica entre um 1,3-diazacicloalcano de formula geral ¥111 na qual X representa um átomo de cloro, os compostos são recolhidos e purificados do modo descrito a seguir. Esta reacção de deslocamento produz a guanidina cíclica soh a forma do seu sal de adição de acido cio ridrico, Portanto, dissolve-se o produto da reacção num ãlcool e precipita-se o cloridrato da guanidina na solução do mesmo modo que se descreveu anteriormente, 0 precipitado e recolhido e purificado posteriormente por recristalização, também do modo descrito antes.
Os 1,3-diazacicl oal canos de formula geral VIII são prepsi rados do seguinte modo: Inicialmente» submete-se a um rearrânjo Lossen uma hidroxilamina de fórmula geral IX na qual Q e.R têm o significado de finido antes para a fórmula geral I,
R __ OH CIX] -19- 0 rearranjo de Lossen produz uma ureia ctcltca de formula geral X na qual Q e R tem o significado definido antes:
(X) 0 rearranjo de Lossen realiza-se de acordo com técnicas conhecidas. Habitualmente, faz-se contactar a hidroxilamina com um excesso de acido polifosforico durante um período que varia entre cerca de 10 minutos e cerca de 3 horas, 0 rearranjo conduz-se, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10.0°C e cerca de 200°C,
De acordo com técnicas convencionais, recolhe-se e puri-fica-se a ureia cíclica de formula geral X obtida deste modo, E_s ta e recuperada, habitualmente, por extracção com um dissolvente orgânico. A fase orgânica resultante e, geralmente concentrada e submetida a recristalizaçâo em um dissolvente tal como o eta-nol.
Podem obter-se os 1,3-diazacicloalcanos de formula geral VIII na qual X representa um grupo metoxi a partir de uma ureia cíclica de formula geral X do seguinte modo: uma ureia cTclica de formula geral X contacta com quantidade equimolecular de sul_ fato de dimetilo, CCflgJ^SO^, A reacção e conduzida, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°c e cerca de -20-
L 1QQ°C, durante um período compreendido entre cerca de 2 horas e cerca de 14· horas,
Podem obter-se os 1,3-diazacicloalcanos de formula geral VIII, na qual X representa um átomo de cloro, fazendo-se contactar uma ureia cíclica de formula geral Xcom uma quantidade equi molecular aproximada de oxicloreto de fosforo, (P0Cl3i, A reac-ção e conduzida, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 2 horas e cerca de 14 horas,
Podem recolher-se 1,3-diazacicloalcanos de formula geral VIII e purificarem-se por técnicas conhecidas, Podem recuperar--se por extracçao com um dissolvente orgânico apos adiçao de agua ao meio reaccional, A fase orgânica resultante ê, tipicamente , concentrada e o concentrado resultante recristalizado em um sistema de dissolventes tal como acetato de etilo/hexano,
As tiureias cíclicas referidas anteriormente de formula geral V, na qual Q e R tem o significado definido antes para a formula geral I, também podem ser preparadas a partir de uma ureia cíclica de formula geral X,
m -21-
Isto pode real izar-se mediante o contacto da ureia cTcli-ca de formula geral X com um agente de introdução dó grupo tio tal como o reagente de Lawesson durante um período que varia entre cerca de 30 minutos e cerca de 14 Pioras, Tipicamente, a rea£ çao conduz-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 1100C num dissolvente como, por exemplo, o tetrahidrjo furano ou o tolueno. Uma vez formada a tiureia cíclica de fõrmiu la geral V, esta pode recuperar-se e purificar-se pelo método descrito anteriormente. Em seguida, pode utilizar-se para formar 2-metil tio-1,3-diazacicloal cano de formula geral III do modo des^ crito antes,
Como se referiu anteriormente, os compostos de formula geral I são antagonistas do cãlcio, Um método para demonstrar que estes compostos de formula geral I são eficazes como agentes antagonistas do cãlcio é o protocolo de ensaio seguinte, Este protocolo e baseado no facto de os iões cãlcio aumentarem a força contrHctil das fibras musculares lisas, Assim, os compostos são introduzidos num banho de tecido que contem fibras musculares lisas e iões cãlcio e o efeito dos compostos sob a força con tractil das fibras musculares e então medido. 0 teste conduz-se do seguinte modo: Pedaços de íleo de 2 cm de comprimento de cobaias (200-400 g] são colocados em banhos de õrgaos isolados com solução de Tyrode: isenta de Ca+ (em mM, NaCl) 137, KC 1 40, NaH2P04 0,4, NaEíCO3 11,0,. glucose 5,5) e submete--se a uma atmosfera gasosa com 95% de oxigénio e 5% dioxido de carbono, ã temperatura de 37°C, Obtem-se as contracções mediante adição de cloreto de. cálcio no banho e medem-se isotonicamen- te com uma sobrecarga de 1 g. Obtem-se as curvas dose-resposta cumulativa de cloreto de cálcio, Os tecidos são, em seguida, la vados e incubados com os compostos em ensaio durante 20 a 25 minutos e, em seguida, são restabelecidas as curvas resposta-concen 2+ „ traçao de Ca , As preparações sao estáveis durante pelo menos 2+ 5 horas e fornecem curvas reprodutíveis dose-resposta Ca , As relações com a dose determinam-se graficamente com os valores de 2+ EEçq a partir das curvas dose-resposta ao Ca e traçam-se grafi^ cos de Schild para determinar o valor pA2 mediante a utilização da analise de linha de regressão inversa, 0. Arunlakshana e H. 0. Schild, Brit, J, Pharmacol,, 14, (/1959} 48-52. Alternativamente, quando se aplica apenas uma concentração de um antagonista, os valores de pA2 podem calcular-se de acordo com o método de J. M. Van Rossum, Arch, Int, Pharmacodyn Ther, 143 (1963), 299-330.
Dado que os compostos de formula geral Γ são antagonistas do cálcio são eficazes no tratamento de diversas doenças, São aplicáveis no tratamento da angina, hipertensão, mania, epi_ lepsia, depressão, hipertensão pulmonar primaria, hiperuricémia, acalasia, asma, doença de Raynaud e arritmias cardíacas, Os com postos tambim exibem propriedades vasodilatadoras e, portanto , são utilizáveis quando se pretende obter esse efeito, tal como, por exemplo, no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva,
Recentemente, foi citado que os ntveis excessivos de ioes cálcio intracelulares em tecido isquemico estariam associados a uma incidência aumentada de morte e dano celulares, quando aqueles tecidos isquemicos são reperfundidos como resultado de trata -23- -23-
/ mento com agentes trombo!fticos tais como, por exemplo, TPA ou estreptoquinase. Este fenômeno tem stdo referido como soBrecajr ga de cálcio. Os compostos de fÕrmula geral I são eficazes no tratamento da sobrecarga de cálcio.
As situações e doenças referidas anteriormente podem ser aliviadas mediante administração a um doente de um composto de formula geral Γ numa quantidade suficiente para tratar a doença ou situação [isto e, uma quantidade hiper-tensora, uma quantid<a de antianginosa, uma quantidade antimanTaca, etc,]. Esta quantj^ dade devera estar compreendida no intervalo de dosagem em que os presentes compostos exibem os seus efeitos antagonistas do cálcio. 0 intervalo de dosagem em que estes compostos produzem os seus efeitos antagonistas do cálcio pode variar grandemente, dependendo do composto, particular a administrar, da doença ou da situação particular, assim como da sua gravidade, do doente e de outros estados de doença subjacentes, da via de administração e de outros medicamentos que podem ser administrados correntemente ao doente. Geralmente, os compostos exibem as suas propriedades antagonistas do cálcio numa dose compreendida entre 0,01 mg/kg de massa corporal/dia e cerca de 100 -mg/kg de massa corporal/dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por diversas vias, São eficazes quando administrados por via oral. Também podem ser administrados por vta parenteral, is to e, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitonial- mente.
Para administração oral podem utilizar-se composições sob a forma sólida ou liquida tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, massas fundidas ("melts"]., pÓs, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem constituir capsulas de gelatina vulgares contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose e amido de milho, ou podem constituir pre parações de libertação prolongada. Num outro aspecto, os compo^ tos de fórmula geral I podem ser comprimidos com Bases de compre^ são convencionais tais como lactose, sacarose, ou amido de milho em associação com agentes ligantes tais como a acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação como o amido de batata ou o acido algínico e um agente lubrificante como o acido esteárico ou o estearato de magnésio. As composições liquidas são preparadas por dissolução do ingrediente activo num dissolvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode conter agentes de suspensão, agentes edulcorantes, ageii tes apaladantes e agentes conservantes conhecidos, Para adminis tração parenteral podem dissolver-se os compostos num veiculo farmacêutico compatível sob o ponto de vista fisiológico e administrarem-se sob a forma de uma solução ou de uma suspensão, São exemplos de veiculos farmacêuticos apropriados a ãgua, a solução de cloreto de sodio, as soluções de dextrose, as soluções: de fru tose, o etanol e os óleos de origem animal, vegetal ou sintética, 0 veículo farmacêutico pode ainda conter agentes conservantes , agentes tampão, etc,, tal como Õ habitual na técnica. -25-
Os compostos podem tamBem ser incorporados em qualquer veiculo inerte de modo a poderem utilizar-se em ensaios de soro
X de rotina, níveis sanguíneos, níveis urtnartos, etc,, de acordo com técnicas conhecidas,
Tal como se utiliza neste pedido de patente de invenção: a) o termo "doente" refere-se a um animal de sangue quen te tal como, por exemplo, ratos, murganhos, cães, cobaias e prirn^ tas incluindo seres humanos; b) os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto ao abrandamento como ao alivio da doença ou situação do doente; c) o termo "angina" refè're-se a varias situações angino sas tal como definidas em Goodman e Gilman, The Pharmacological < o
Basis of Therapeutics, 7- edição ; d) os termos "epilepsia, mania, hipertensão, depressão, acalasia, asma e insuficiência cardíaca congestiva" são utiliza- cl c-* dos da maneira como estão definidos na 13- edição do Merck Ma-nual, e] o termo "vasodilatador" utiliza-se de acordo com a definição da 27- edição do Illustrated Medicai Dictionary de Dorland; f] o termo "arritmia" refere-se a qualquer alteraçao ao ritmo normal do batimento cardíaco. gj a designação "hipertensão pulmonar primãria" refere- -26-
-se a uma condição em que se apresentam tensões arteriais elevadas nas artérias pulmonares pequenas.
Os exemplos que se seguem são apresentados para melhor compreensão da presente invenção. Não devem ser considerados co mo limitativos do âmbito das reivindicações em qualquer sentido. EXEMPLO 1 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de uma guanidina cíclica conhecida» a 2-(l,1-difenilmetilamino)-inn dazolina.
Um frasco contendo uma· mistura de iodidrato de 2-metiltio- _ 2 imidazolina (7,40 g, 3,00 x 10. moles), e 1,1 -difenilmetil amina -2 (5,5Q g, 3,00 x 1Q mole) foi imerso num banho de oleo previa-mente aquecido a cerca de 155°C, Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 1 500C e 16Q°C durante 30 minutos. Amassa vítrea amarela resultante Toii dissolvida numa quantidade mínima de ine tanol . Adicionou-se 2-butanona e concentrou-se a solução. Apôs repouso no congelador durante vários dias, recolheu-se o iodidrato, 5,7Q g (rendimento 5Q%) por filtração, Dissolveu-se este em 32 ml de metanol e alcalinizou-se a solução por adição de hidróxido -2 de. sodio 2N [16 ml, 3,2 x 1Q moles), 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para se obterem 3,19. g da Base livre (rendimento 42%). Dissolveu-se esta em 5Q. ml de metanol e arra-feceu-se a solução resultante ate 0°C, momento em que se adicionou uma solução metanÔlica de acido clorídrico, Apôs 5 a 10 mi- nutos, evaporou-se o metanol e adicionou-se isopropanol. 0 produto cristalizado foi recolhido por filtração. A recristalização em isopropanol deu 2,64 g de cloridrato de 2-(l,1-difenilmetil--amino)-imidazolina sob a forma de agulhas finas incolores: rendj^ mento 31 %; p. f. 210°-212°C (lit. p. f. 207°-209°C).
Anal. Calcd. para C-|6^17N3*HC^ : C, 66,78; H, 6,30; N, 14,60. Determ: C, 66,59, H, 6,24, N, 14,67. EXEMPLO 2 A finalidade deste exemplo i demonstrar a preparação de uma das guanidinas cíclicas conhecidas, a 2-(2,2-difenilmetilann no)-1-meti 1imidazolina. _2
Um frasco contendo uma mistura de 2,58 g (1,00 x 10 mole) de iodidrato de 1-meti 1-2-meti1tioimida zolina e 1,97 g (1,00 x _ o x 10 mole) de 2,2-difenilmetilamina foi colocado num banho de Óleo previamei.te aquecido a cerca de 1 550C. Agitou-se a. mistura a uma temperatura compreendida entre 150° e 155°C durante cerca de ^20 minutos. 0 produto vTtreo amarelo resultante foi tratado com isopropanol e recolheu-se o produto sólido por filtração obtendo--se um pÓ incolor que se dissolveu em 20 ml de metanol. Alcali-nizou-se por adição lenta de hidróxido de sÕdio aquoso 2N (20 ml, 4,0 x 10 mole) obtendo-se um solido incolor que se recolheu por filtração. Dissolveu-se este produto em metanol e arrefeceu--se a solução ate a temperatura de 0°C antes de se tratar com solução metanÓlica de ácido clorídrico. Evaporou-se o metanol e cristalizou-se o produto sólido resultante com isopropanol obteji do-se 2,15 g de cloridrato de 2-(2,2-difeni1eti1amino)-1-meti 1 - -28- imidazolina sob a forma de cristais esbranquiçados; rendimento 83%, p. f, 238°-241°C com decomposição (lit, p, f, 235°-237°C}. Anal. Cale. para C1gH21N3.HC1: C, 68,45; H, 7,02; N, 13,30. Determ. C, 68,35; H, 7,19; N, 13,29, EXEMPLO 3 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidtnas cíclicas de formula geral I, a 2-(2,2-difeniletilaminol-imidazolina« _2
Um frasco contendo uma mistura de 3,66 g (1,50 x 10 mo _2 le) de iodidrato de 2-metil tioimidazol ina e 2,9.6 g (1,50 x 10 mole] de 2,2-difenílmetilamina foi colocado num banho de õleo pre viamente aquecido a cerca de 1 550C. Agitou-se a mistura a uma tem peratura compreendida entre 150° e 160°C durante cerca de 30 miniu tos. Dissolveu-se em metanol o produto vítreo amarelo obtido, A evaporação do metanol deixou um Õleo amarelo que se dissolveu em acetato de etilo. Transferiu-se a solução para um funil separador onde se lavou com bidroxido de sÕdio 2N e solução aquosa saturada de cloreto de sÕdio, Apos secagem com sulfato de sÕdio anidro, tratou-se a solução com acido clorídrico metanÕlico, Evaporou-se o dissolvente que deixou uma espuma que se dissolveu numa quantidade mínima de metanol, Adicionou-se 2-butanona e concentrou-se a solução, Apos repouso no congelador durante vários dias, o pro duto foi recolhido por filtração, A recristal ização com isopropa nol deu 1,97 g de cloridrato de 2-(2,2-difeniletilaminoI-imidaz£ lina sob a forma de um solido incolor (rendimento 44%]? p.f, 162o--164°C, Anãl. Calcd. para C C, 67,65; H, 6,68, N, 13,92,
Determ: C, 67,54; H, 6,71; N, 13,80. -29- EXEMPLO 4 A finalidade deste exemplo ê demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guantdtnas cíclicas de formula ge^ ral I, a 2-(3,3-d1fen11propnam1no)-im1dazolina, -2 A uma solução 'sob refluxo de 3,56 g (1,50 x 1Q mole) de lodldratò' de 2-metiltloimldazolina e 20 ml de ísopropanol adi-cionou~se uma solução de 3,17 g de (1,50 x 10' mole) de 3,3-di^ fenllpropllamina e 10 ml de ísopropanol. Apôs refluxo durante cerca de 24 horas, suspendeurse. o aquecimento e deixou-se a mi£ tura reaccíonal arrefecer at.e a temperatura ambiente, ApÔs 2 dias, o produto foi recolhido por-filtração, obtendo-se o iodidra to de guanídina sob a forma de um pô Incolor, Agitou-se o íodra^ to durante cerca de 17 horas numa mistura bífãsica de 63 ml de dlclorometano e 69 ml de hidróxido de sodio aquoso 5 M, Separou--se a fase de dl clorometano que se lavou com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, ApÔs secagem com sulfato de sódio an1_ dro, evaporou-se o dlclorometano que deixou uma espuma incolor que se dissolveu em 48 ml de metanol, Arrefeceu-se a solução metanôllca atê a temperatura de Q°C antes de se tratar com so1l[ ção metanôllca de acido clorídrico, ApÔs 30 minutos, evaporou--se o metanol e formou-se uma pasta da espuma resultante com acetato de etilo, durante cerca' de 17 horas, Recolheu-se o solido resultante por filtração obtendo-se um pÔ esbranquiçado que se recristalizou em metanol/2-butanona para se obter 1,61 g de cloridrato de 2-(3,3-difenilpropllamino]-imidazolIna sob a forma de cristais brancos; rendimento 50%; p, f, 1190-12Q0C,
Anal, Calcd. para C-| gH^Ng ,HC1: C, 68,45; H, 7,02; N, 13,30. Determ: C, 68,14; H, 7,14; N, 13,17, EXEMPLO 5 A finalidade deste exemplo é demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cTclfcas de formula ge-ral I, a 2-(3,3-difenilpropilamino]-1-metilimidazolina, -2
Um frasco contendo uma mistura de 2,11 g O >GQ x 10 mo le) de 2,2-difenilpropilamina e 2,58 g (1,Q0 x ICT^ mole) de iodj drato de 1-metil-2-metiltioimidazolina foi colocado num banho de óleo previamente aquecido a temperatura de 155°C, Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 150° e 16Q°C duraii te cerca de 30 minutos. Dissolveu-se o produto vitreo amarelo resultante em metanol, A evaporação da maior parte do metanol e a adição de isopropanol deu um produto solido incolor que se recolheu por filtração. Dissolveu-se este produto em 20 ml de metanol e alcalinizou-se a solução por adição de 20 ml de.hidrS xido de sodio aquoso 2N, C4>Q x 1Q mole), Recolheu-se o sõH do resultante incolor por filtração e secou-se por sucção, Dis solveu-se a base livre em 35 ml de metanol e arrefeceu-se a solução ate a temperatura de 0°C antes de se tratar com solução metanolica de acido clorídrico, Ap<5s cerca de 15 a 20 minutos evaporou-se o metanol, A adição'de isopropanol deu um produto incolor sSlido que se recolheu por filtração, A cristalização com isopropanol deu 2,QQgde cloridrato de 2-(8,3-difenil propiJ_ amino)-1-meti!imidazolina sob a forma de um solido esbranquiçado; rendimento: 74% p. f. 20 2o - 2 04°C .
Anal. Calcd. para C]gH23N3.HC1: C, 69,18; H, 7,33; N, 12,74. Determ: C, 69,11; H, 7,41; N, 12,72. EXEMPLO 6 A finalidade deste exemplo ê demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de fórmula geral I, 2-(2,2-difen1lmetilamino)-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina. o
Um frasco contendo uma mistura de 5,92 g (3,00 x 10 mo-le) de 2,2-di.feniletilamina e 7,74 g (3,00 x 10 mole) de iodidra to de 2-metiltio-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina foi colocado num ba_ nho de Óleo previamente aquecido a cerca de 155°C. Agitou-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 150° e 158°C durante 90 minutos. Dissolveu-se o produto vítreo amarelo resultante em metanol. Evaporou-se o metanol e dissolveu-se o Óleo resultante em diclorometano. Transferiu-se esta solução para um funil sepa^ rador onde se lavou com hidróxido de sódio aquoso 2N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. ApÕs secagem com sulfato de sódio anidro evaporou-se o diclorometano para se obter uma espuma que se dissolveu em 125 ml de metanol, Ar.refeceu-se esta solução até ã temperatura de 0°C, momento em que se tratou com solução metanÕlica de acido clorídrico. ApÕs 10 a 15 minutos, evaporou-se a maior parte do metanol e adicionou-se 2-butanona. Decorridos vários dias, recolheram-se os cristais por filtração. A recristalização em isopropanol deu 3,80 g de cloridrato de 2-(2,2-difeniletilamino)-l,4,5,6-tetra-hidropirj_ -32-
midina, sob a forma de cristais brancos, rendimento 40%; p. f. 180°-182°C,
Anal, Calcd. para C-j8Η21N3,HC1: C, 68,45; H, 7,Q2; N, 13,30. Determ: C, 68,17; H, 7,02; N, 13,16, EXEMPLO 7 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de formula gja ral Γ, a 2-(3,3-difenilpropilamino}-l-meti:l-l ,4,5,6-tetra-hido-pirimidina. -2
Um frasco contendo 6,00 g [2,20 x TO mole] de iodtdrato de 1-meti 1-2-meti1 tio-l ,4,5,6-tetra-hidropirimidina e 4,91 g -2 (2,32 x 10 mole } de 3,3-difenilpropilamina foi colocado num banho de Ôleo previamente aquecido a temperatura de 155°C, Agj[ tou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 150° e 165°C durante 50 minutos. Dissolveu-se o produto vT treo amarelo resultante em metanol. Evaporou-se o metanol parcialmente sob pressão reduzida e adicionou-se isopropanol, Continuou-se a evaporação que se interrompeu periodicamente para se adicionarem pequenas quantidades de isopropanol, Formou-se um produto solido que se recolheu, em seguida, por filtração , Dissolveu-se este produto em uma mistura bifasica de lOQ ml de hidroxido de sodio aquoso 5 M e 10Q ml de cloreto de metileno, ApÔs agitação durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, A fase alcalina aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. Reuniram-se as fases de cloreto de -33- metileno, lavou-se duas vezes com agua lavou-se com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secou-se com sulfato de sódio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma incolor que se dissolveu em 50 ml de metanol. Arrefeceu--se a solução ate ã temperatura de 0°C, antes de se tratar com uma solução metanõlica de acido clorídrico. Evaporou-se parcialmente o metanol sob pressão reduzida. Adicionou-se 2-butjí nona e continuou-se a evaporação num banho de vapor ate ã temperatura da solução alcançar 78° a 79°C, ApÓs arrefecimento ate a temperatura ambiente, a solução depositou um produto sólido que se recolheu por filtração. Recristalizou-se o produto em metanol/2-butanona para se obterem 3,44 g de iodidrato de 2-(3,3--difeni1propi1amino)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropirímtdína sob a forma de um solido incolor; rendimento 45$; p. f, 178°-180°C. Anal. Calcd, para ^20^25^3.HC1 : C, 69,85; H, 7,62; N, 12,22. Determ: C, 69,63; H, 7,68; N, 12,19. *=>> EXEMPLO 8 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidina cíclicas fórmula geral I, a 2-(2,2-difenileti lamino 1-1,4,5,6,7-penta-hidro-l,3-diazepj_ na.
Colocou-se num banho de óleo pre-aquecido a uma tempera tura de cerca de 155°C um frasco contendo 5,44 g (2,00 x 10~2 mole) de iodidrato de 2-metiltio-l,4,5,6,7-penta -hidro-1,3-dfazepi na e 3,94 g (2,Q x 10 2 mole) de 2,2-difenil etilamina, Agitou--se a mistura reaccíonal a uma temperatura compreendida entre 150° e 1 550C durante 9Q minutos. Dissolveu-se o precipitado amarelo vítreo resultante em metanol, Evaporou-se parcialmente o metanol e adicionou-se isopropanol, Continuou-se a evaporação, que se interrompeu periodicamente para se adicionarem pequenas fracçóes de isopropanol. Formou-se um precipitado que se recolheu em seguida por filtração, Dissolveu-se este protudo em uma mistura bifãsica de 100 ml de hidróxido de sódio aquoso 5M e 1Q0 ml de cloreto de metileno, ApÓs agitação durante a noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, ExtraTu-se a fase alcalina aquosa por duas vezes com cloreto de metileno. Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se duas vezes com Hgua, com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secou-se com sulfato de sódio anidro. Retirou-se o agente de secagem por .'filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma incolor que se dissolveu em 55 ml de metanol, Arre-feceu-se a solução ate a temperatura de Q°C, antes de se tratar com uma solução metanÓlica de acido clorídrico, Evaporou-se o metanol parcialmente sob pressão reduzida, para se obter um óleo que cristalizou lentamente. Triturou-se o produto com uma mistura de isopropanol e 2-butanona antes de se recolher por filtração, A cristalização com isopropanol deu 3,75 g do cloridra to de 2-(2,2-difeniletilamino)-1,4,5,6,7-pehta-hidro-1,3-diaze pina, (rendimento 57%)_; p, f, 173°-175°C.
Anal , Calcd. para C-j9^23^3*^C1 ; C, 59,18; tí, 7,33; N, 12,74, Determ: C, 68,95; H, 7,44; N, 12,69, -35- EXEMPLO 9 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de fórmula ge^ ral I, 2-(2,2-difeniletilamino)-l ,4,5,6,7,8-hexa-hidro-l ,3-dia-zoci na,
Colocou-se num banho de Óleo prevíamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C um frasco contendo 3,00 g (1,05 x - 2 x 10 mole) de iódidrãto de 2-metil tio-1 ,4,5,6* 7 ,8-hexa-hidro--1 ,3-diazocina e 2,Q8 g (1,05 x 1CT2 mole) de 2,2-difeniletil -amina. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compre_ endida entre 150° e 16Q°C durante cerca de 1 hora, Dissolveu--se o produto amarelo vítreo resultante em metanol e evaporou--se o metanol que deixou uma espuma que se redíssolveu numa mi£ tura bifãsica de 65 ml de hidróxido de sodio aquoso 5 M e 60 ml de cloreto de metileno, Apos agitação durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, A fase alcalina aquosa extraíu-se por duas vezes com cloreto de metileno, Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se duas vezes com agua, depois com solução de cloreto de sodio aquosa saturada e secou--se com sulfato de sodio. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma·. Dissolveu-se a espuma em 15 ml de metanol e deixou-se arrefecer a solução ate a temperatura de 0°C, Em se guida, tratou-se esta solução com solução de acido clorídrico metanÓlica, seguidamente com carvão que depois se retirou por filtração através de uma camada de celite, Concentrou-se o fil_ trado em banho de vapor e adicionou-se 2-butanona periodicamen -36-
te ate a temperatura da solução atingir cerca de 80°C, Apos ar refecimento da solução, esta depositou um produto solido que se recolheu por filtração, Recristalizou-se este produto duas vezes com metanol/hutanona-2 obtendo-se Q,80 g do cloridrato de 2-(2,2-difeniletilarnino)-! ,4,5,6,7,8-hexa-hidro-l ,3-d ia zoei na sob a forma de um solido quase branco, Oendimento 22$); p, f, 195°-197°C.
Anãl , Cal cd. para C2Q^25N3, HC1 : C, 69,85; H, 7,62; N, 12,22., Determ: C, 69,74; H, 7,74; N, 12,21, EXEMPLO 10 A finalidade deste exemplo i demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de formula ge ral I, a 2-(3,3-difenilpropilamino)-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-l,3--diazoeina.
Colocou-se num banho de oleo previamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C um frasco contendo 2,82 g (9,86 x -3 1Q mole) de iodidrato de 2-metiltio-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro--1 ,3-diazocina e 2,09 g (9,86 x 10 ^ mole) de 3,3-difeni1propi^ amina. Agitou-se o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre 150° e 160°C durante cerca de uma hora e disso!veu--se em metanol o produto vítreo amarelo resultante. Em seguida, evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o concentrado numa mistura bifãsica de 66 ml de hidroxido de s£ dto aquoso 5M e 62 ml de cloreto de metileno, Apos agitação diu rante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, Ex- -37- traTu-se a fase alcalina por duas vezes com cloreto de metile-no. Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução de cloreto de sõdio aquosa saturada e secou-se sobre sulfato de sodio anidro, Retj[ rou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtra^ do sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma, Dissolveu-se a espuma em 45 ml de metanol e arrefeceu-se a solução ate ã temp£ ratura de Q°C. Em seguida, tratou-se esta solução, com acido cloridri cõ metanol e, depois, com carvão que, finalmente, se retirou por filtração através de uma camada de celite, Evaporou-se o filtra^ do em banho de vapor e adicionou-se 2-butanona periodicamente ati a temperatura da solução alcançar cerca de 80. C, Apõs arre fecimento da solução, esta depositou um produto solido que se recolheu por filtração, Recristal izou-se este produto duas vezes em metanol 2-butanona obtendo-sse Q,58 g do cloridrato de 2-[3,3-dif enil propil aminol-1, 4,5,6,7',8-h.exa-hídro-l ,3-diazocina sob a forma de um produto solido esbranquiçado (rendimento 16¾); p, f. 16Q°-162°C,
Anal, Calcd, para C21 Η2?Ν3,H.C1: C, 70,47; H, 7,88; N, 11,74, Determ: C, 70,27; H, 8,01; N, 11,58, EXEMPLO 11 A finalidade deste exemplo i demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de formula ge ral I, a 2-(3,3-difenilpropilami;no|-l',4,5,6,7-penta-hidro-l ,3--diazepina. -38-
Colocou-se num banho de oleo prevfamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C um frasco contendo 2,72 g (1,00 x _2 x 1Q mole) de iodidrato de 2-metiltio-1,4,5,6,7-penta-hidro- -2 -1,3-diazepina e 2,11 g (1,00 x 10 mole] de 3,3-difeni.lpropi amina. Agitou-se o meio reacctonal a uma temperatura compreendida entre 155° e 16Q°C durante cerca de 9.Q minutos, Dissolveu--se o produto vítreo amarelo resultante em metanol, evaporou-se o metanol sob pressão reduzida, obtendo-se uma espuma que se dissolveu numa mistura bifasica de 57 ml de hidrSxido de sodio aquoso 5 M e 53 ml de cloreto de metileno, Apos agitação duraji te uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno e extraiu--se a fase alcalina aquosa por duas vezes com cloreto de metileno, Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução de cloreto de s<5dio aquo sa saturada e secou-se com sulfato de sodio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob prejs são reduzida, obtendo-se uma espuma que se dissolveu em 39 ml de metanol. Arrefeceu-se esta solução ate K temperatura de Q°C e, se guidamente, tratou-se com uma solução de acido clorídrico metano-lica, depois com carvão que, a seguir, se retirou por filtração através de uma camada de celite, Concentrou-se o filtrado em banho de vapor e adicionou-se 2-butanona periodicamente atê a temperatura da solução se aproximar de 8Q°C, Apos arrefecimento da solução, esta depositou um produto solido que se recolheu por fil_ tração e se recristalizou era metanol/2-butanona obtendo-se 1,78 g do cloridrato de 2-(3,3-difenilpropilamtno]-.l ,4,5,6,7-penta--hidro-l ,3-diazepina (rendimento 52%]; p,f,; 151°-^152°C,
Anal. Calcd. para e20H25N3*HC1 ; c» 69»85; fí, 7,62; N, 12,22, Determ.: C, 69,73; H, 7,72; N, 12,14, -4Q-
A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas, de formula ge ral I, a 2-(2,2-difeniletí 1 amínol-1-meti!-1 ,4,5,6-tetra-hidro-pi^ rimidina.
Colocou-se num banho de oleo previamente aquecido a uma temperatura de cerca de 1 550C um frasco contendo 9,80 g (3,60 x -2 •10 mole) de íodidrato de 1-metil-2-metil tio-1 ,4,5,6-tetra-hidro-piri midina e 7,49 g (3,8Q x 10~^ mole) de 2,2-difeniletilamina, Agd tou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 150° e 170°C durante 45 minutos, Dissolveu-se em metanol o produto vítreo amarelo resultante, Evaporou-se a maior parte do me tanol sob pressão reduzida e adicionou-se isopropanol, Continuou--se a evaporação interrompendo-se periodicamente para se adicionarem pequenas quantidades de isopropanol. Formou-se um produto solido que se recolheu por filtração dando um sfrlido incolor, Dissolveu-se este produto numa mistura bifasica de 60 ml de hidróxido de sÕdio aquoso a 5Q% e 100 ml de cloreto de metileno ,
Apõs agitação durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, Extraíu-se a fase alcalina.aquosa por duas vezes com cloreto de metileno, reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução aquosa satu^ rada de cloreto de sÕdio e secou-se com sulfato de sÕdio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o fΐ trado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma que se 'dissolveu em 4Q ml de metanol, Arrefeceu-se. esta solução ate ã. temperatura de 0°C e, segutdamente, tratou-se com uma solução de ãci- do clorídrico metanõlica, evaporou-se parcialmente o metanol e adicionou-se isopropanol. Continuou-se a evaporação que se interrompeu periodicamente para se adicionaram pequenas quantidades de isopropanol. Formou-se um produto solido e colocou-se o frasco no frigorifico, ApÕs varias horas, recolheu-se o produto por filtração. A cristalização em isopropanol deu 2,66 g do cl oridrato de 2-(2,2-difenil etil aminol-l -meti 1 -1,4,5,6-tetra-hi^ dro-pirimidina sob a forma de um solido incolor [rendimento 22%); p. f.: 155°-157°C.
Anil. Calcd. para C-j.HC1 ; C, 69,18; H, 7e33; N, 12,74. Determ: C, 69.11; K, 7.35; N, 12,95, EXEMPLO 13 A finalidade deste exemplo ê demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de formula geral Γ, a 2-[3,3-difenilpropilamino)-l ,4,5,6-tetra-hidro-pirimidj[ na.
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura agitada de 3,87 g [1,50 x 1(T2 mole) de iodtdrato de 2-metíltio-1,4,5,6-tetra-hi-dro-pirimidina e 20 ml de isopropanol. Adicionou-se a esta solução uma solução de 3,17 g de 3,3-difenilpropilamina [1,50 x x 10 mole) e 10 ml de isopropanol, Ap5s refluxo durante 27 ho ras, evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida, Formou-se uma pasta com o Óleo resultante e acetato de etflo durante 2 dias e recolbeu-se por filtração o produto solido obtido. Dissolveu--se este produto em uma mistura bifasica de 48 ml de FiidrÕxido -42- de sõdio aquoso 5 M e 44 ml de cloreto de metileno, Apõs agitação durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de mettleno, ExtraTu-se a fase alcalina aquosa por duas vezes com cloreto de mettleno, reuniram-se as fases de cloreto de mettleno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de s3dio anidro, Re-tirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o 'filtrado sob pressão reduzida, disso!vendo-se o concentrado em 60 ml de metanol para se obter uma solução que se arrefeceu ate ã temperatura de 0°C, antes de se tratar com uma solução de acido cl£ rTdrico metanolica. Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida, obtendo-se uma espuma que formou uma pasta com acetato de etilo, ApÕs agitação durante uma noite, recolheu-se o produto s3lido por filtração. Dissolveu-se este produto em metanol e tratou-se a solução com carvão. Retirou-se o carvão por filtração através de uma camada de celite e evap.orou-se parcialmente o filtrado em banho de vapor, Adicionou-se 2-butanona por varias vezes ate a temperatura da solução atingir 790-8Q°C, Apos arrefecimento ate a temperatura ambiente, recolheu-se o precipitado por filtração, A cristalização com metanol/2-butanona deu 1,44 g do cloridrato de 2-(3,3-difenilpropilaminol-l,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina (rendimento 29%); p, f,: 144°-146°C,
Anal . Calcd. para C]gH23N3,HC1; C, 69,18; H, 7,33; N, 12,74, Determ; C, 69,25; H, 7,36; N, 12,8Q, EXEMPLO 14 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de -43- um composto da nova classe de guanidinas cíclicas, de formula ge ral I, a 2-(4,4-difenilbutilamino]-1-meti 1imidazolina,
Colocou-se num banho de Õleo previamente aquecido a uma temperatura de cerca de 1 550c um frasco contendo 2,58 g (1,00 x -2 x 1Q mole] de iodfdrato de 1-meti!-2-metil tioimidazol ma e _2 2,25 g (1,00 x 10 mole] de 4,4-difenilbutilamína, Aqueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 150° e 160°C durante 1 hora. Dissolveu-se em metanol o produto vítreo amarelo resultante. Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e adicionou-se periodicamente isopropanol , continuando-se a concentração dasolução ate esta ficar turva, ApÕs repouso, recolheu-se por filtração um produto solido incolor, Dissolveu-se este produto numa mistura bifasica agitada de 56 ml de hidrõxido de sodio aquoso 5 M e 51 ml de cloreto de metileno, Apos agita_ ção durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno. Extraíu-se a fase alcalina aquosa por duas vezes com cloreto de metileno, reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de s5di'o anidro, Reti-rou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado ate se obter uma espuma que se dissolveu em 40 ml de metanol, Arrefeceu-se esta solução ate ã temperatura de Q°C, antes de se tratar com uma solução de acido clorídrico metanôlico, Evaporou -se o metanol sob pressão reduzida e cristalizou-se o concentrado por duas vezes em metanol 2-hutanona para se obter 1,07 g de cloridrato de 2-(4,4-difentlbutilaminoi-l-meti!imidazolina (rendimento 31%); p. f,: 158°-l59°C,
Anãl_, Calcd, para C20iÍ25N3,HC1: C, 69,85; H, 7,62; N, 12,22. Determ; C, 69,92; H, 7,71; N, 12,26, EXEMPLO 15 A finalidade deste exemplo § demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanídinas cTclicas de formula geral I, a 2-(2,2-difenilmeti 1 amino)-trans-3a,4»5,6,7,7a-bexa-bi-dro-1H-benzimidazol.
Colocou-se num bãnfio de oleo previamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C um frasco contendo 4,39 g 0«47 x _2 x 10 mole] de iodidrato de 2-metil tto^trajis-3a,4,5,6,7,7a-Fiexa- -2 -h.idro-1 H-benzi'midazol e 2,9Q g (1,47 x 10 mole] de 2,2-difeni 1^ etilamina, Agitou-se a mistura reacional a uma temperatura compreendida entre 155° e 165°C durante 4Q minutos e dissolveu-se em metanol o precipitado vítreo amarelo resultante. Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e adicionou-se periodicamente isc) propanol durante o decurso da evaporação, tendo-se deixado a solução a arrefecer depois de se concentrar ate um volume de cerca de 20 ml, Apos 4 dias a solução depositou um solido que se reco lãeu por filtração, Dissolveu-se o iodidrato de guanidina numa mistura bifãsica de 100 ml de bidroxido de sodio aquoso 5 M e 1Q0 ml de cloreto de metileno', Apos agitação durante uma noite, separou-se o cloreto de metileno, Extratu-se a fase aquosa alc^ lina por duas vezes com cloreto de metileno, reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, dei pois com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de sodio anidro, Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se uma espuma incolor que se dissolveu em 50 ml de metanol , -45*
Arrefeceu-se a solução ate a temperatura de Q°C antes de se tratar com acido clorídrico metanólica, Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma que se dissolveu em 10-15 ml de metanol e adicíonou-se 2-butanona, Em seguida, concentrou--se a solução em banho de. vapor e quando a sua temperatura estava próxima de 75°C começou a precipitar um produto sólido, tendo-se interrompido a evaporação. Após repouso durante 2 horas, recolheu-se o filtrado por fiIthação obtendo-se um produto sólido que se recristalizou em metanol 2-butanona para se obter 3,86 g do cloridrato de 2-( 2,2-di: feni Imetjl aminoI-trans-3a ,4,5,6,7,7a--hexa-hidro-1 H-benzimidazol sob a forma de um sólido incolor (>"611 dimento 74%]; p. f. 216°-218°C,
Anal . Calcd. para Z^ H 2 5 ^ 3 * ^C1 5 C,. 7Q,87; H., 7,36; N, 11, 81,
Determ: C, 7Q,74; H, 7,51; N, 11,71. EXEMPLO 16 A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas ciclicas, de formula g£ ral I, 2-(3,3-difenilpropilaminoj-trans-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro--IH-henzimidazol,
Colocou-se num banbo de Óleo, previamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C, um frasco contendo 3,00 g (1,01 x -2 x 1Q molel de iodidrato de 2-metiltio-trans-3a,4,5,6,7,7a-he-xa-hidro-1H-benzimidazol e 2,13 g (1, 01 x 1Q~2 mole] de 3,3-di-feni'1 propilamina. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre cerca de 150° e 16Q°C durante 1 hora, Dis -46-
solveu-se o precipitado vítreo amarelo resultante e tratou-se a solução resultante com carvão que, em seguida, se retirou por filtração através de uma camada de celite, Evaporou-se 0' filtra do sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma, que se dissolveu numa mistura bifãsica agitada de 70 ml de hidroxido de sodio aquo so 5 M e 65 ml de cloreto de metileno, ApÕs agitação durante um fim de semana, separou-se a fase de cloreto de metileno, Extraíu--se a fase aquosa alcalina por duas vezes com cloreto de metileno, Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por. duas vezes com água, depois com solução aquosa saturada de clor£ to de sodio e secou-se com sulfato de sodio anidro, Retirou-se 0 agente de secagem por filtração e evaporou-se 0 filtrado sob pressão reduzida, para se obter um oleo que se dissolveu em 43 ml de metanol. Arrefeceu-se esta solução ate a temperatura de 0°C antes de se tratar com solução de acido clorídrico metanSlica , tratou-se, depois, esta solução com carvão que se retirou, segui^ damente, por filtração através de uma camada de celite, Evaporou--se 0 filtrado em banho de vapor e adicionou-se 2-butanona peri£ dicamente ate se atingir uma temperatura próxima de 80°C, Em se guida, colocou-se a solução no frigorífico e, apos 3 dias, recolheu-se um produto solido por filtração e recristalizou-se por duas vezes em metanol 2-butanona, para se obter 1,18 g do clori-drato de 2-(3,3-difenjlproptlamtno}-tran$-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hi-dro-lH-benzimidazol sob a forma de um produto solido incolor (rendimento 32%); p. f. 155°-157°C,
Anal , Calcd, para ^22^27^3^1} ?435 H, 7,63; N, 11,36,
Determ: C, 71,50; H, 7,69; N, 11,34, EXEMPLO 17 A finalidade deste exemplo ê demonstrar a preparação de um composto da nova classe de guanidinas cíclicas de formula geral I, a 3-(2,2-difeniletilamino)-2,5-di— hidro-lH-2,4-benzodia-zepi na.
Colocou-se num banho de Óleo, prevtamente aquecido a uma temperatura de cerca de 155°C, um frasco contendo 3,20 g (1,0 x 10 \ mole) de iodidrato de 2-metiltio-2,5-di-hidro-lH-2,4-benzo- ,2 diazepina e 5,91 g (3,00 x 10 mole) de 2,2-difeniletilamina , Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida eji tre 150° e 160°C durante cerca de 30 minutos e tratou-se a massa solida resultante com isopropanol recolhendo-se por filtração a porção que não se dissolveu, Dissolveu-se este iodidrato de gua nidina numa mistura bifãsica de 80 ml de hidróxido de sodio aquo so 5 M e 80 ml de cloreto de metileno, Apos agitação, durante uma noite, separou-se a fase de cloreto de metileno, Extraiu-se por duas vezes a fase aquosa alcalina com cloreto de metileno , reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sódio anidro, Retirou-se o ageji te de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma que se dissolveu em 35 ml de meta nol, Arrefeceu-se a solução ate· ã temperatura de Q°C, antes de se tratar com solução de acido clorídrico metanolica, Concentrou -se a solução ate um volume de cerca de 1Q a 15 ml, altura em que se iniciou a cristalização, ApÓs repouso durante cerca de -48- 30 minutos, adicionou-se isopropanol e colocou-se o frasco no fH gorTfico. Decorridos 60 a 90 minutos, recolheu-se o produto por filtração, recristalizou-se em metanol/isopropanol, para se obter 2,53 g de cloridrato de 3-(2,2«rdifeniletilamino]-2,5-di-hidro-lH--2,4-benzodiazepina sob a forma de cristais incolores (rendimento 67%); p. f. 243°-245°C.
Anã! . Calcd. para C 3H23N3.HC1: C, 73,10; H, 6,40; N, 11,12. Determ: C, 73,24; H, 6,41; N, Π ,19, EXEMPLO 18
Colocou-se num Banho de oleo, previamente aquecido a tem peratura de 155°C, um frasco contendo 2,0607 g (6,4357 x 10' mo le) de iodidrato de 3-metiltio-2,5-di-hidro-lH-2,4-benzodiazepi-na e 1 ,3599 g (6,4356 x 1Q-3 mole) de 3,3-difenilproptlamtna, Agi_ tou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 155°-l60°C durante cerca de 1 hora. Dissolveu-se em metanol o precipitado amarelo vítreo resultante, evaporou-se a maior parte do metanol e, em seguida, adicionou-se isopropanol, Continuou--se a evaporação e substituiu-se periodicamente o volume do dissolvente mediante a adição do isopropanol atl a solução se tornar turva. Em seguida, adicionou-se éter diétilico começando a foi— mar-se lentamente um produto solido., Apos repouso durante 2 dias, recolheu-se o filtrado por filtração obtendo-se um solido incolor, o iodidrato de guanidina pretendido. Dissolveu-se este produto numa mistura bifasica agitada de 5Q ml de cloreto de metileno e 4Q ml (2,Q x 10~^ mole), de hidréxido de sÕdio aquoso 5M, ApÕs agitação durante uma noite, transferiu-se o meio reaccional para -49-
um funil separador onde a fase de cloreto de metileno se separou, Extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com cloreto de metileno. Reuniram-se as fases de cloreto de metileno, lavou-se por duas vezes com agua, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de sÕdio anidro, Retirou-se o ageji te de secagem por filtração e evaporou-se ofiltrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma incolor. Dissolveu-se a espuma em 20 ml de metanol e agitou-se a solução resultante, que se arrefeceu ate ã temperatura de Q°C, Adicionou-se a esta solução uma solução de acido clorídrico metanõlica, Apos. cerca de 1 flora, evaporou-se o metanol para se obter um oleo, Dissolveu-se este Óleo em 2-butanona e adicionou-se iter dtetfl:i;co ati a solu ção começar a ficar turva, Apõs repouso durante 2 dias, recolheu--se o filtrado por filtração, A recristalização em metanol 2-bu-tanona deu 1,47 g de-agulhas finas incolores (rendimento 58¾}; p, f. 178°-18Q°C (com decomposição}.
Anã!. Calcd, para C24H25N3,HC1: C, 73,55; H, 5,69; N, 10,72, Determ; C, 73,32; H, 6,69; N, 10,75,

Claims (13)

  1. -50-
    Processo para a preparação de compostos de formula geral
    na qual Q representa um grupo
    ou um gru po de formula geral (CH^)n na qual n representa um numero inteiro de 2 a 10; A representa um grupo piperidino piperazino ou um gru po de formula geral -ΝΗ-(ΧΗ21 na qual m representa zero ou um numero inteiro de 1 a 5; Ar e Ar-| representam, cada um, independentemente um núcleo fenTlico comportando, eventualmente, ate 3 suErs tituintes escolhidos entre átomos- de halogeneo ou grupos alquilo C-j^, alcoxi C-j^» hidroxi ou trifluor metilo; R representa um Htomo de hidrogénio ou um grupo alqirt lo Ci; e -51- -51-
    R-| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu|_ lo C1» dos seus tautÕmeros e isÕmeros õpticos e dos seus sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a con_ dição de (1) A não representar um grupo N-CC^Iq quando Q repre senta um grupo (CH2)2 3 ou 4· e 2) A não representar um grupo NH-(CH2) quando Q representa um grupo CCH2)2 e ^ representa um grupo alquilo C-|_4, caracterizado pelo facto a) de se realizar uma reacção de deslocamento fa~ zendo reagir, intimamente, quantidades aproxi-'· madamente equimolares de um 2-metiltio-l,3~dia~ zaciclo-^alcano de formula geral
    na qual Q e R tem os significados definidos antes, e de uma diarilalquilamina de formula geral
    -52-
    na qual R-|, A, Ar e Ar-| têm os significados definidos antes, a uma temperatura compreendida entre cerca de 1QQ°C e cerca de 170°C durante cerca de 10 e cerca de 9Q minutos, no seio de um dissolvente orgânico como, por exemplo, o etanol ou o isopropa-nol e de se separar e purificar a guanidina cíclica resultante de formula geral I, ou b) de se realizar uma- reacçâo de deslocamento en-· tre uma diarilalquilamina de fórmula geral IV citada antes e um 1,3-^diazaciclo de fórmula geral
    na qual Q e R tem os significados definidos antes, e X represe_n ta um átomo de cloro ou um grupo OCHg, em condições similares as descritas no processo citado em a) e de se separar e purificar depois a guanidina cíclica resultante de fórmula geral I.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação -53- de compostos de formula geral I na qual Q representa um grupo de formula geral (CH2)n, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Q representa um grupo . CC caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 19 para a preparação de compostos de formula geral I na qual Q representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inj[ ciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral NH(CH2)m» caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um gnu po piperidino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
  7. 7. - Processo de acordo com a.reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um gru po piperazino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos -54-
    iniciais correspondentemente substituTdos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Q representa um griu po (CH2^2-5’ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com.a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo NH CH NH-·(CHg)2 ou NH-ÍCHglg, caracterizado pelo· facto de se utilizar· compostos iniciais correspondentemente.substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a prepração de compostos de fórmula geral I na qual R* e R-j representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilj_ zar compostos inicias correspondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Are Ar-j representam um grupo CgHg ou CgH^F, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utj[ lizadas como antagonistas do cálcio, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula ge ral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veiculo inerte aceitável em farmácia . 55
  13. 13. - Método para o tratamento de angina, arritmias cardTacas, hipertensão, mania, depressão, insuficiência cardíaca, epilepsia, sobrecarga de cálcio, hipertensão pulmonar primaria, aealasia , asma e fenómeno de Raynaud, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente uma dose compreendida entre 0,01 e aproxirrua damente 100 mg por Kg de peso do corpo do doente, de um antagonis^ ta do cálcio de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 09 de Fevereiro de 1990
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