DK147074B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexaner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexaner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147074B DK147074B DK082679AA DK82679A DK147074B DK 147074 B DK147074 B DK 147074B DK 082679A A DK082679A A DK 082679AA DK 82679 A DK82679 A DK 82679A DK 147074 B DK147074 B DK 147074B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid addition
- aza
- oxa
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- XQWFTHOLYFPIHA-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,6-oxazadisilinane Chemical class C1NC[SiH2]O[SiH2]1 XQWFTHOLYFPIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CUYLJVJMQPPTOS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,2,6,6-tetramethyl-1,4,2,6-oxazadisilinane Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C2)=C1 CUYLJVJMQPPTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- -1 m-methoxybenzyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- NBGGEWGFZUDQKZ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[chloromethyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCl NBGGEWGFZUDQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
147074
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexaner med den almene formel I
R3 R4 (/ \)—CH0-N O
X—J 2 N—si^
2^'-' / \ I
R V6
R R
1 2 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor,
chlor, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, og R3, R4, R^ og R® uafhængigt af hinanden betegner methyl eller ethyl, i fri baseform eller i syreadditionsform, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
R3 / Y - CH2 - Si^.E4 Ό
10 / *5 II
'S* Y - CH. - Si \r6
hvor R3, R4, R5 og R® har den ovenfor anførte betydning, og de to symboler Y hver betegner en fraspaltelig enhed, kondenseres med en forbindelse med den almene formel III
JT)-ch2-nh2
Rz 147074 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og en således vunden forbindelse, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt, eller et vundet syreadditionssalt, om ønsket, omdannes til den frie base.
5 Egnede fraspaltelige enheder Y omfatter alkyl- eller arylsulfonatgrup-per, fx tosylat og mesylat, og halogenatomer, fx iod, brom eller chlor. Symbolet Y betegner fortrinsvis identiske enheder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel såsom en tertiær amin, fx pyridin 10 eller triethylamin, diisopropylamin eller et alkalimetalhydroxid eller -hydrid, fx kalium- eller natriumhydroxid eller lithiumhydrid.
Alternativt kan der anvendes et overskud af forbindelsen med formlen III som syrebindehde middel. Der anvendes fortrinsvis intet opløsningsmiddel, men der kan, om ønsket, anvendes et inert aprot opløs-15 ningsmiddel såsom acetonitril, dimethylformamid eller dimethylacetamid, eller et prot opløsningsmiddel, fx en alkanol med 1-4 carbonatomer, fx methanol eller ethanol. Fremgangsmåden udføres bekvemt ved en temperatur mellem -10 og +100°C, fortrinsvis mellem 20-30°C, og reaktionstiden varierer typisk mellem 2 og 12 timer, sædvanligvis 20 mellem 3 og 5 timer.
De resulterende forbindelser med formlen I kan isoleres og renses på sædvanlig måde. Om ønsket kan frie baseformer af forbindelserne omdannes til syreadditionssaltformer på sædvanlig måde og vice versa.
Forbindelserne med formlen II og III er enten kendte eller kan frem-25 stilles på sædvanlig måde ud fra tilgængelige materialer.
Tysk patentskrift nr. 881.654 omhandler beslægtede forbindelser, men der er ingen angivelse af, at forbindelserne kan have biologisk virkning.
Forbindelserne med formlen I har farmakologisk virkning. Især har de 30 muskelrelaxerende virkning, hvilket vises 147074 3 1) ved deres virkning i drejestavsforsøget som beskrevet af Dunham og Miya [J.Am.Pharm. Assoc., 45, 208, (1957)], 2) ved deres evne til at undertrykke spinalreflekser, der måles ved flexor- og patellar-responser under anvendelse af kraftforskydnings- 5 transducere på hankatte, hvortil der gives 0,1-3,0 mg/kg af dyrets legemsvægt af testforbindelsen intravenøst, og 3) ved deres evne til at fremkalde docilitet i opførselstests på mus, hvortil der gives 25-200 mg/kg af dyrets legemsvægt af forsøgsforbindelsen intraperitonealt ifølge "30-ords adjektiv check-ark syste- 10 met", principielt som beskrevet af Irwin S. (Gordon Research Confe-rence, Medicinal Chemistry, 1959), og Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954).
Nedenstående repræsentative resultater er fx opnået i den under 3) beskrevne test: 15 Forbindelse fremstillet ifølge eksempel nr. ED^q (m9/kg) 1 150 2 37,5 4 150 20 6 116,7 10 50 11 150
Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse som muskelrelaxan-tia. En indiceret egnet daglig dosis ligger mellem 5 og 500 mg, hen-25 sigtsmæssigt administreret i deldoser på fra 1,25 til 250 mg 2-4 gange daglig eller som retardform.
Forbindelserne kan administreres i fri baseform eller i form af fysiologisk tolerable syreadditionssalte, hvilke saltformer har samme aktivi 147074 4 tetsgrad som de frie baseformer. Egnede saitformer omfatter mineral-syresaltformer, fx hydrochloridet, hydrobromidet eller sulfatet.
Forbindelserne kan administreres alene eller i blanding med farmaceutisk tolerable fortyndingsstoffer eller bærestoffer og, eventuelt, andre 5 excipienser, og de kan administreres oralt i sådanne former som tabletter, eliksirer, kapsler eller suspensioner eller parenteralt i sådanne former som injicerbare opløsninger eller suspensioner.
• 3 4
De foretrukne forbindelser med formlen I er sadanne, hvor R , R , 5 6 * R og R hver betegner methyl. Der foretrækkes især sådanne for- 10 bindeiser, hvor det ene af symbolerne R og R betegner hydrogen, og det andet betegner C-j ^-alkoxy, navnlig methoxy. Den mest foretrukne forbindelse er 4-(m-methoxybenzyI)-2,2,6,6-tetramethyl-1-oxa-4-aza-2,6-disiIacyclohexan eller et syreadditionssalt deraf, da denne forbindelse har særlig god virkning, jfr. tabellen side 3.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 4-Benzyl-2,2,6,6,-tetramethyl-1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexan
En mængde på 33,6 g (0,315 mol) benzylamin sættes i løbet af en pe-20 riode på ca. 5 minutter til 41,4 g (0,1 mol) 1,3-bis-iodmethyl- 1,1,3,3-tetramethyldisiIoxan under omrøring i et bad ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 1 time, hvorved der fås en opslæmning. Ved tilsætning af 50 mi acetonitril fås en klar opløsning, som derefter koges under tilbagesvaling i 2 timer. Den 25 afkølede opløsning fordeles mellem ca. 0,5 liter pentan og 1,5 liter vand. Den vandige fase ekstraheres med en yderligere portion på ca.
200 ml pentan, og den samlede organiske fase vaskes to gange med ca. 300 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en klar gul flygtig væske.
147074 5
Dette produkt vakuumdestilleres, hvorved der fås 4-benzyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-oxa-4-aza-2,6-disiIacyclohexan, som koger ved 134-135°C ved 13 mm Hg.
Hydrochloridsaltet af den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles 5 ved at opløse 10,0 g (37,7 millimol) af den frie base i 150 ml diethyl-ether. Under omrøring og isafkøling ledes derefter 900 ml hydrogen-chloridgas ind i opløsningen. Den resulterende opslæmning lades henstå natten over ved 0°C, hvorefter den filtreres, og det udfældede stof vaskes med mere ether og tørres ved 110°C i vakuum, hvorved 10 hydrochloridsaltformen fås, smeltepunkt 250-251°C.
EKSEMPEL 2 4- (m-Methoxybenzyl) -2,2,6,6-tetramethy I-1 -oxa-4-aza-2,6-disilacyclo-hexan
En opløsning indeholdende 92,4 g (400 millimol) 1,3-bis-chlormethyl-15 1,1,3,3-tetramethyldisiloxan og 100 g acetonitril, tørret over molekyl-arsi, opvarmes til en badtemperatur på 90°C. Til denne opløsning sættes under omrøring en opløsning af 55 g (400 millimol) m-methoxy-benzylamin i 88,8 g (2 x 1,1 x 400 = 880 millimol) triethylamin i løbet af 25 minutter. Et fast stof udskilles i reaktionsblandingen, når ca.
20 halvdelen af aminen er tilsat. Den mildt exoterme reaktion holder blandingen kogende under tilbagesvaling. Den resulterende opslæmning omrøres i yderligere 4 3/4 time, hvorefter den afkøles i is. Der tilsættes ca. 1/2 liter toluen, og blandingen ekstraheres med 1 liter vand, som vaskes med 100 ml toluen. De samlede organiske faser 25 vaskes med to gange hver gang 500 ml vand og inddampes i vakuum, først ved 40°C og derefter ved 60°C. Den resulterende olie destilleres gennem en kort Vigreux-kolonne, hvorved der fås 4-(m-methoxybenz-yl)-2,2,6,6-tetramethyl-1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexan.
Hydrochlordidsaltet af den i overskriften nævnte forbindelse fremstil-30 les på følgende måde: 6 147074
En opløsning af 13,5 ml vandig koncentreret saltsyre (lidt over 135 millimo!) i 50 ml acetone tilsættes uden afkøling til en opløsning af 40 g (135 millimol) 4-(m-methoxybenzyl)-2,2,6,6-tetramethyl-1-oxa- 4-aza-2,6-disilacyclohexan i 100 ml acetone. Der sættes yderligere 50 5 ml acetone til for at lette omrøringen. Den resulterende hvide opslæmning omrøres i 10 minutter, hvorefter der tilsættes 100 ml ethylacetat, medens omrøringen fortsættes i yderligere 10 minutter. Blandingen lades derefter henstå ved 0°C i 3 timer. Den resulterende opløsning filtreres, og bundfaldet vaskes med 60 ml acetone:ethylacetat i for-10 holdet 1:1 og derefter med 50 ml ethylacetat; det faste stof resuspen-deres i hver portion vaskevæske. Det resulterende produkt tørres natten over i vakuum ved 100°C, hvorved der fås hydrochloridsaltet, smeltepunkt 230-231,5°C.
EKSEMPEL 3-11 15 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 og under anvendelse af egnede udgangsmaterialer i omtrentlig ækvivalente mængder kan der fremstilles forbindelser med formlen I, hvis data fremgår af nedenstående tabel:
Eks. Salt- Smelte- 20 nr. R1 R2 R1 R2 R3 R4 5 6 7 f°rm punkt,
°C
H p-CI CH3 CH3 CH3 CH3 HCI 242 2 H p-F CH3 CH3 CH3 CH3 HCI 247-248 3 25 5 H p-CH3 CH3 CH3 CH3 CHg HCI 245-246 4 H p-CH30 CH3 CH3 CH3 CHg HCI 223 5 3-CI 4-CI CH3 CH3 CHg CHg HCI 254 6 H 3-CF3 CH3 CH3 CH3 CHg HCI 233-234 7 H m-CI CH3 CH3 CHg CHg HCI 273 30 10 H m-CH3 CHg CH3 CHg CHg HCI 250 Π H o-CI CH3 CH3 CH3 CH3 HCI 221-222
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxa-4-aza-2,6-disila-cyclohexaner med den almene formel I E / \ / R6 1 2 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, og R^, R^, R^ og R^ uafhængigt af hinanden betegner methyl eller ethyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 10 II 7 / * - CH2 - //R5 " y - CH_ - Si^ V hvor R^, R^, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og de to symboler Y hver for sig betegner en fraspaltelig enhed, kondenseres med en forbindelse med den almene formel III
15 -CH2-NH2 III 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og en vunden forbindelse, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt deraf, eller et vundet syreadditionssalt, om ønsket, omdannes til den frie base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88388678A | 1978-03-06 | 1978-03-06 | |
| US88388678 | 1978-03-06 | ||
| US05/965,021 US4208408A (en) | 1978-03-06 | 1978-11-30 | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes |
| US96502178 | 1978-11-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK82679A DK82679A (da) | 1979-09-07 |
| DK147074B true DK147074B (da) | 1984-04-02 |
| DK147074C DK147074C (da) | 1984-09-17 |
Family
ID=27128707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK82679A DK147074C (da) | 1978-03-06 | 1979-02-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexaner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4208408A (da) |
| EP (1) | EP0004018B1 (da) |
| JP (1) | JPS54125676A (da) |
| AT (1) | AT376683B (da) |
| AU (1) | AU522061B2 (da) |
| CA (1) | CA1137991A (da) |
| DE (1) | DE2963051D1 (da) |
| DK (1) | DK147074C (da) |
| ES (1) | ES478361A1 (da) |
| FI (1) | FI66391C (da) |
| IL (1) | IL56788A (da) |
| IT (1) | IT1115039B (da) |
| MY (1) | MY8500064A (da) |
| PT (1) | PT69308A (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528191A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | Sandoz, Inc. | Disilacyclohexane derivatives in anti-fertility agents |
| US4753945A (en) * | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE503146A (da) * | 1950-06-30 | 1900-01-01 | ||
| US3159661A (en) * | 1961-08-01 | 1964-12-01 | Merck & Co Inc | Phenazasiline compounds |
| DE1545800C3 (de) * | 1965-04-03 | 1973-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von 4 Alkyl 2,2 dimethyl 2 silamorpholinen |
| US4132725A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Sandoz, Inc. | Substituted 3,1-benzazasilin-4-ones |
-
1978
- 1978-11-30 US US05/965,021 patent/US4208408A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-26 DK DK82679A patent/DK147074C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-26 DE DE7979100571T patent/DE2963051D1/de not_active Expired
- 1979-02-26 EP EP79100571A patent/EP0004018B1/en not_active Expired
- 1979-02-26 FI FI790639A patent/FI66391C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-27 IT IT48151/79A patent/IT1115039B/it active
- 1979-03-05 PT PT69308A patent/PT69308A/pt unknown
- 1979-03-05 IL IL56788A patent/IL56788A/xx unknown
- 1979-03-05 CA CA000322734A patent/CA1137991A/en not_active Expired
- 1979-03-05 JP JP2461179A patent/JPS54125676A/ja active Pending
- 1979-03-05 AT AT0163879A patent/AT376683B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-06 ES ES478361A patent/ES478361A1/es not_active Expired
- 1979-03-06 AU AU44861/79A patent/AU522061B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-12-30 MY MY64/85A patent/MY8500064A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1115039B (it) | 1986-02-03 |
| AU4486179A (en) | 1979-09-13 |
| ATA163879A (de) | 1984-05-15 |
| EP0004018B1 (en) | 1982-06-09 |
| IL56788A (en) | 1982-07-30 |
| DE2963051D1 (en) | 1982-07-29 |
| FI66391C (fi) | 1984-10-10 |
| JPS54125676A (en) | 1979-09-29 |
| FI790639A (fi) | 1979-09-07 |
| DK82679A (da) | 1979-09-07 |
| CA1137991A (en) | 1982-12-21 |
| DK147074C (da) | 1984-09-17 |
| MY8500064A (en) | 1985-12-31 |
| AT376683B (de) | 1984-12-27 |
| PT69308A (fr) | 1979-04-01 |
| IT7948151A0 (it) | 1979-02-27 |
| EP0004018A1 (en) | 1979-09-19 |
| ES478361A1 (es) | 1980-01-01 |
| IL56788A0 (en) | 1979-05-31 |
| FI66391B (fi) | 1984-06-29 |
| US4208408A (en) | 1980-06-17 |
| AU522061B2 (en) | 1982-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Burkholder et al. | The syntheses of nonnucleoside, HIV-1 reverse transcriptase inhibitors containing a CF2 group: The SRN1 reactions of 2-(bromodifluoromethyl) benzoxazole with the anions derived from heterocyclic thiols and phenolic compounds | |
| EA007953B1 (ru) | Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0367071B2 (da) | ||
| JPS6053014B2 (ja) | 薬理作用を有するピリジン誘導体 | |
| CN103360398A (zh) | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| DK158789B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden | |
| CS202012B2 (en) | Process for preparing new pyridylaminoalkylethers | |
| HUP0200121A2 (hu) | Kalcilitikus vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| DK147074B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexaner eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH09509179A (ja) | ２−ヘテロアリール−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン類及びＨＩＶ感染の予防又は処置におけるそれらの使用 | |
| FI73215B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-oxopyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. | |
| Sun et al. | Nonnucleoside HIV-1 reverse-transcriptase inhibitors, part 5. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 6-naphthylthio HEPT analogues | |
| Grisar et al. | Benzhydryl and fluorenyl lactamimides with hypoglycemic, diuretic, blood platelet aggregation inhibitory, and antiinflammatory activities | |
| US5707979A (en) | Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| HU195215B (en) | Process for preparing piperazin-1-yl-ergoline derivatives | |
| JP2879918B2 (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| MA27510A1 (fr) | Nouveaux derives de benzo [b] chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano [2',3' :7,8] quino [2,3-b] quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2602504C1 (ru) | Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью | |
| FR2540499A1 (fr) | Derive de 5-fluoro-pyrimidine-2-yl piperazine antipsychotique | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| Gueremy et al. | 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |