FI66391C - Foerfarande foer framstaellning av 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyklohexaner anvaendbara saosom muskelrelaxanter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyklohexaner anvaendbara saosom muskelrelaxanter Download PDFInfo
- Publication number
- FI66391C FI66391C FI790639A FI790639A FI66391C FI 66391 C FI66391 C FI 66391C FI 790639 A FI790639 A FI 790639A FI 790639 A FI790639 A FI 790639A FI 66391 C FI66391 C FI 66391C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aza
- oxa
- compound
- iii
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- XQWFTHOLYFPIHA-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,6-oxazadisilinane Chemical class C1NC[SiH2]O[SiH2]1 XQWFTHOLYFPIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- CUYLJVJMQPPTOS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,2,6,6-tetramethyl-1,4,2,6-oxazadisilinane Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C2)=C1 CUYLJVJMQPPTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LXNJLDVEXLNKEM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2,2,6,6-tetramethyl-1,4,2,6-oxazadisilinane Chemical compound C1[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CN1CC1=CC=CC=C1 LXNJLDVEXLNKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPNRHRXDSFRBFS-UHFFFAOYSA-N C1C(OC(CN1)[SiH3])[SiH3] Chemical class C1C(OC(CN1)[SiH3])[SiH3] DPNRHRXDSFRBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- NBGGEWGFZUDQKZ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[chloromethyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCl NBGGEWGFZUDQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- AYFZKJFGMZOAKS-UHFFFAOYSA-N iodomethyl-[iodomethyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound IC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CI AYFZKJFGMZOAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 m-methoxybenzyl Chemical group 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RSFH M «dKuulutusjuuiaisu 6 6 391 J11 '') utlAggningsskkift JS® C (45) ! ^ 10 1904 ^ ’ ^ (51) K».lk!/W.CL3 c 07 F 7/10 SUOMI—FINLAND CM) ρ·μβ**ι»»ιμ««·—ρ*··«*»«λ*Ι"* 790639 (22) HakemtapUvi—AmSkninfadaf 26.02.79 (Fl) (23) ΛΒηφϋκΙ mirl(ti>f>t1n 26.02.79 (41) Talkie fufklMiui — BINtt οβ«*Κ( 07.09.79
Patentti· ja rekisterlltellltM (44) NihctvUoipanm tehota. p^.- , '
Patent- och ItglfteiStyrelMVI Amekm Iftbfd od» ucLskrUUn pibUcifid 29·06.OH
(32)(33)(31) ^ry^tty >woHw>>->nW prioemt 06.03-78 30.11.78 USA(US) 883886, 965021 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Sandor Barcza, West Orange, N.J., USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä lihasrelaksantteina käyttökelpoisten 1-oksa-4-atsa-2,6- -disilasykloheksaanien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyklohexaner användbara säsom muskelrelaxanter
Keksinnön kohteena on menetelmä lihasrelaksantteina käyttökelpoisten 1-oksa-4-atsa-2,6-disilasykloheksaanien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 2 /\ R5 R6 jossa R^ ja tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksiryhmää tai trif luorimL-tyyliryhmää ja R3, , R^ ja R& tarkoittavat toisis taan riippumatta metyyliä tai etyyliä, vapaan emäksen tai happoaddi-tiosuolan muodossa.
2 66391
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) Y-CH2-Si—-Ru (II)
Y-CH2-Si--R
^R6 jossa Rg, R^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) ^ CH2-NH2 (III) R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu vapaa emäs haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Menetelmä voidaan toteuttaa tunnetulla tavalla, edullisesti happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi pyridiinin, trietyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin, tai alkalimetallihydroksidin tai -hydridin, kuten kalium- tai natrium-hydridin, tai litiumhydridin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ylimäärä kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää happoa sitovana aineena. Edullisesti ei liuotinta käytetä, mutta haluttaessa inerttiä aproottista liuotinta, kuten asetonitriilia, dimetyyliformamidia, tai dimetyyliasetamidia, tai proottista liuotinta, kuten C. - C.-alkanolia, esimerkiksi metanolia tai etanolia, voidaan käyttää. Menetelmä toteutetaan edullisesti lämpötilassa välillä -10 ja + 100°C, edullisimmin 20 - 30°C:ssa, ja reaktioaika voi vaihdella 2-12 tuntiin, yleisemmin 3 - S tuntiin.
3 66391
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa käyttäen tunnettuja menetelmiä. Vaadittaessa yhdisteen vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoksi tunnetulla tavalla, ja vice versa.
Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saatavissa olevista aineista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiviteettiä. Erityisesti niillä on lihasta rentouttavaa aktiviteettiä, jota osoitti 1) niiden aktiviteetti "rotorod"-kokeessa kuten ovat kuvanneet Dunham ja Miya (J. Am. Pharm. Assoc., 45, 208, (1957)7, 2) niiden kyky alentaa selkäydinrefleksejä mitattuna koukistajalihas- ja lumpio-reaktioilla käyttäen voimansiirtojärjestelmää uroskissoille, joille oli annettu 0,1-3,0 mg/eläimen ruumiinpainokilo koeyhdistettä laskimonsisäisesti ja 3) niiden kyky aiheuttaa oppivaisuutta käyttäytymiskokeissa hiirillä, joille oli annettu 25-200 mg/eläimen ruumiinpainokilo i.p. koeyhdistettä 30-sanan adjektiivi-tarkistus-levysysteemin mukaisesti pääosin kuten ovat kuvanneet Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959), ja Chen (Symposium on Sedative and Hypnotive and Hypnotic Drugs, Williams ja Wilkins, 1954 ).
Sen vuoksi yhdisteet on esitetty lihasta rentouttaviksi aineiksi. Esitetty sopiva päivittäinen annos on 5-500 mg, sopivasti annosteltu jaettuina annoksina 1,25-250 mg:aan kahdesta neljään kertaan päivässä, tai jatkuvana antomuotona.
Yhdisteet voidaan antaa vapaa emäs-muotona tai fysiologisesti hyväksyttävänä happoadditiosuola-muotona, jolla suolamuodolla on sama aktiviteettiaste kuin vapaa emäs-muodolla. Soveltuvia suola-muotoja ovat mineraalihappo-suola-muodot, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi tai sulfaatti.
Yhdisteet voidaan annostella yksin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantoaineen kanssa ja mahdollisesti muiden täyteaineiden seoksena, ja annostellaan suun kautta - 66391 tabletteina, eliksiireinä, kapseleina tai suspensioina, tai parenteraalisesti injektoitavina liuoksina tai suspensioina.
Edulliset kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat ne, joilla R^, R1+, R5 ja Rg ovat kukin metyyli. Erityisen edullisia ovat ne, joissa toinen Reistä ja R2:stä on vety ja toinen C^^-alkoksi, erityisesti metoksi. Edullisin yhdiste on esimerkin 2 mukainen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1: 4-bentsyyli-2,2,6,6-tetrametyyli-l-oksa-4-atsa- 2,6-disilasykloheksaani 33,6 g (0,315 moolia) bentsyyliamiinia lisättiin noin 5 minuutin aikana 41,4 g:aan (0,1 moolia) 1,3-bis-jodimetyyli-1,1,3,3-tetrametyylidisiloksaania sekoittaen samalla hauteessa huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. (Syntyy liete). Lisäämällä 50 ml asetonitrii1iä saadaan kirkas liuos, joka sen jälkeen kuumennetaan paluujäähdyttäen kahden tunnin ajan. Jäähdytetty liuos jaetaan noin 0,5 1 pentaania ja 1,5 1 vettä kesken. Sen jälkeen vesipitoinen kerros uutetaan vielä yhdellä 200 ml:n erällä pentaania ja yhdistetty orgaaninen kerros pestään kahdesti noin 300 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan kirkas keltainen liikkuva neste. Tämä tuote tyhjötisla-taan sen jälkeen, jolloin saadaan 4-bentsyyli-2,2,6,6-tetrametyyli- l-oksa-4-atsa-2,6-disilasykloheksaania, kp. 134-135°C, 13 mm Hg:ssä.
Otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suola valmistetaan liuottamalla 10,0 g (37,7 mmoolia) vapaata emästä 150 ml:aan dietyylieet-teriä. Sen jälkeen injektoidaan samalla sekoittaen ja jää-jäähdyt-täen 900 ml vetykloridi-kaasulla. Saadun lietteen annetaan seistä 0°C:ssa yli yön, suodatetaan ja saostuma pestään eetterillä ja kuivataan 110°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan vetykloridisuola-muoto, sp. 250-251°C.
Esimerkki 2: 4-(m-metoksibentsyyli)-2,2,6,6-tetrametyyli-l-oksa- 4-atsa-2,6-disilasykloheksaani
Liuos, jossa on 92,4 g (400 mmoolia) 1,3-bis-kloorimetyyli- 1,1,3,3-tetrametyylidisiloksaania ja 100 g asetonitriiliä, kuivattuna molekyyliseuloilla, kuumennetaan 90°C:een haudelämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään samalla sekoittaen liuosta, jossa on 55 g (400 mmoolia) m-metoksibentsyyliamiinia 88,8 g:ssa (2 x 1,1 x 400 = 880 mmoolia) trietyyliamiinia, 25 minuutin aikana.
5 66391
Kiinteä aine erottuu seoksesta siitä lähtien, kun noin puolet amiinista on lisätty. Lievästi eksoterminen reaktio pidetään seoksen kiehumispisteessä. Saatua lietettä sekoitetaan lisää 4-3/4 tuntia, jonka jälkeen jäähdytetään jäässä. Sen jälkeen lisätään tolueenia ( ' 0,5 1) ja seos uutetaan 1 litralla vettä; jälkimmäinen pestään 100 ml :11a tolueenia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestään kahdella 500 ml:n erällä vettä ja väkevöidään tyhjiössä ensiksi 40°C:ssa ja sitten 60°C:ssa. Saatu öljy tislataan lyhyen Vigreux-kolonnin läpi, jolloin saadaan 4-(m-metoksibentsyy-li)-2,2,6,6-tetrametyyli-l-oksa-4-atsa-2,6-disilasykloheksaania.
Otsikkoyhdisteen hydrokloridisuola valmistetaan seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 13,5 ml vesipitoista väkevää kloorive-tyhappoa (pieni ylimäärä yli 135 mmoolia) 50 ml:ssa asetonia, lisätään jäähdyttämättä liuosta, jossa on 40 g (135 mmoolia) 4-(m-metoksibentsyyli)-2,2,6,6-tetrametyyli-l-oksa-4-atsa-2,6-disilasykloheksaania 100 ml:ssa asetonia. Sekoittamisen helpottamiseksi lisätään 50 ml asetonia. Saatua valkoista lietettä sekoitetaan 10 minuuttia, sen jälkeen lisätään 100 ml etyyliasetaattia samalla sekoittaen vielä 10 minuuttia. Seoksen annetaan seistä 0°C:ssa 3 tuntia. Saatu liete suodatetaan sen jälkeen ja saostuma pestään 60 ml:lla 1:1 asetoni:etyyliasetaattia, sen jälkeen 50 ml:11a etyyliasetaattia; kiinteät aineet suspensoidaan uudelleen jokaisessa pesuerässä. Saatu tuote kuivataan yli yön tyhjiössä 100°C:ssa, jolloin saadaan hydrokloridisuola-muoto, sp. 230 -231,5°C.
Esimerkit 3-11 :
Esimerkin 1 mukaisella analogisella tavalla, käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita noin ekvivalenttisina määrinä, kaavan I mukaisia yhdisteitä, esitettynä seuraavassa taulukossa, voidaan saada.
6 . 66391 Ν°· R1 R2 R3 R4 R5 R6 ;^ίΓ ^ °c 3 H £-Cl CH3 CH CH3 CH3 4 H £-F CH3 CII3 CH3 CH3 HC1 247-248° 5 H £“CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 HC1 245-246° 6 H £-CH30 CH3 CII3 CH3 CII3 HC1 22 3° 7 3-Cl 4-C1 CII3 CH3 CH3 CH3 *8 H 3_CF3 ch3 ch3 CH3 CH3 HC1 233-234° 9 H m-Cl CH3 CH3 CH3 CII3 HC1 273° 10 H m~CH3 CH3 CH3 CH3 C«3 HC1 250° 11 H o-Cl CH3 CII3 CH3 CH3 HC1 221-222°
Claims (4)
- 66391
- 1. Menetelmä lihasrelaksantteina käyttökelpoisten 1-oksa-4-atsa-2,6-disilasykloheksaanien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) Λ r2 R5 R6 jossa ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksiryh-mää tai trifluorimetyyliryhmää ja R^> R^, R,. ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta metyyliä tai etyyliä, vapaan hapon tai happoadditiosuolan muodossa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) /R3 Y-CH.-Si—Ru 2 \/ Y-CH0-Si-—Rt (II) 2 \ 5 R6 jossa R^» R4, R& ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) CH2-NH2 (III) •r-' jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu vapaa emäs haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi. 8 66391 i
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(m-met-oksibentsyyli )-2,2,6,6-tetrametyyli-l-oksa-4-atsa-2, 6-disila-sykloheksaanin tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,3-bis-kloorimetyyli-l,1,3,3-tetra-metyylidisiloksaani kondensoidaan m-metoksibentsyyliamiinin kanssa . 9 66391
- 1. Förfarande för framställning av l-oxa-4-aza-2,6-di-silacyklohexaner, vilka är användbara säsom muskelrelaxantia och vilka har formeln (I) \ A ^—CH2_N^ \ (I) R2 / \ R5 R6 väri och oberoende av varandra betecknar väte, fluor, klor eller en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller en trifluormetylgrupp och R^, R^, Rg och Rg oberoende av varandra betecknar metyl eller etyl, i form av en fri bas eller ett syra-additionssalt, kännetecknat därav, att en förening med formeln (II) R0 / 3 Y-CH2-Si—R4 Y-CH0-Si—R, (II) XR R6 väri R3> R^ Rg och Rg har ovan angiven betydelse och Y är en avgäende grupp, kondenseras med en förening med formeln (III) —CH2-NH2 (III) r2 väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, och att, om sä önskas, den erhällna fria basen omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett syraadditionssalt omvandlas tili en fri bas.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88388678A | 1978-03-06 | 1978-03-06 | |
| US88388678 | 1978-03-06 | ||
| US96502178 | 1978-11-30 | ||
| US05/965,021 US4208408A (en) | 1978-03-06 | 1978-11-30 | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790639A FI790639A (fi) | 1979-09-07 |
| FI66391B FI66391B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66391C true FI66391C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=27128707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790639A FI66391C (fi) | 1978-03-06 | 1979-02-26 | Foerfarande foer framstaellning av 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyklohexaner anvaendbara saosom muskelrelaxanter |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4208408A (fi) |
| EP (1) | EP0004018B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54125676A (fi) |
| AT (1) | AT376683B (fi) |
| AU (1) | AU522061B2 (fi) |
| CA (1) | CA1137991A (fi) |
| DE (1) | DE2963051D1 (fi) |
| DK (1) | DK147074C (fi) |
| ES (1) | ES478361A1 (fi) |
| FI (1) | FI66391C (fi) |
| IL (1) | IL56788A (fi) |
| IT (1) | IT1115039B (fi) |
| MY (1) | MY8500064A (fi) |
| PT (1) | PT69308A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528191A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | Sandoz, Inc. | Disilacyclohexane derivatives in anti-fertility agents |
| US4753945A (en) * | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE503146A (fi) * | 1950-06-30 | 1900-01-01 | ||
| US3159661A (en) * | 1961-08-01 | 1964-12-01 | Merck & Co Inc | Phenazasiline compounds |
| DE1545800C3 (de) * | 1965-04-03 | 1973-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von 4 Alkyl 2,2 dimethyl 2 silamorpholinen |
| US4132725A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Sandoz, Inc. | Substituted 3,1-benzazasilin-4-ones |
-
1978
- 1978-11-30 US US05/965,021 patent/US4208408A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-26 DK DK82679A patent/DK147074C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-26 DE DE7979100571T patent/DE2963051D1/de not_active Expired
- 1979-02-26 FI FI790639A patent/FI66391C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-26 EP EP79100571A patent/EP0004018B1/en not_active Expired
- 1979-02-27 IT IT48151/79A patent/IT1115039B/it active
- 1979-03-05 JP JP2461179A patent/JPS54125676A/ja active Pending
- 1979-03-05 IL IL56788A patent/IL56788A/xx unknown
- 1979-03-05 AT AT0163879A patent/AT376683B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-05 PT PT69308A patent/PT69308A/pt unknown
- 1979-03-05 CA CA000322734A patent/CA1137991A/en not_active Expired
- 1979-03-06 AU AU44861/79A patent/AU522061B2/en not_active Ceased
- 1979-03-06 ES ES478361A patent/ES478361A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY64/85A patent/MY8500064A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL56788A0 (en) | 1979-05-31 |
| IT1115039B (it) | 1986-02-03 |
| IT7948151A0 (it) | 1979-02-27 |
| ATA163879A (de) | 1984-05-15 |
| DK147074C (da) | 1984-09-17 |
| IL56788A (en) | 1982-07-30 |
| JPS54125676A (en) | 1979-09-29 |
| US4208408A (en) | 1980-06-17 |
| MY8500064A (en) | 1985-12-31 |
| CA1137991A (en) | 1982-12-21 |
| AU4486179A (en) | 1979-09-13 |
| FI66391B (fi) | 1984-06-29 |
| AT376683B (de) | 1984-12-27 |
| EP0004018B1 (en) | 1982-06-09 |
| PT69308A (fr) | 1979-04-01 |
| AU522061B2 (en) | 1982-05-13 |
| EP0004018A1 (en) | 1979-09-19 |
| FI790639A (fi) | 1979-09-07 |
| DK147074B (da) | 1984-04-02 |
| DK82679A (da) | 1979-09-07 |
| ES478361A1 (es) | 1980-01-01 |
| DE2963051D1 (en) | 1982-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bergman et al. | Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole | |
| KR0173172B1 (ko) | Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘 | |
| TW200838497A (en) | Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds | |
| PL183112B1 (pl) | Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| FI66391C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyklohexaner anvaendbara saosom muskelrelaxanter | |
| HUP0203526A2 (hu) | D4-antagonistákként alkalmazható tienoizoxazolil- és tienilpirazolil-fenoxi-helyettesített propilszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US4126621A (en) | Substituted cycloalkyl lactamimides | |
| MX2007008233A (es) | Compuestos de 2-amino-quinazolin-4-cianato sustituidos para el uso en el tratamiento de trastornos del cns, dolor, apoplejia, adiccion y epilepsia, su preparacion y uso como intermediarios. | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US3742056A (en) | Aromatic acet amidoxime-o-carbamates | |
| GB2194786A (en) | 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonines and -1,4-benzoxazonines | |
| US11020730B2 (en) | Halogen-containing metathesis catalysts and methods thereof | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| ZA200300797B (en) | Derivatives of variolin B. | |
| US3133963A (en) | Benzamides | |
| IE48191B1 (en) | 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes their production and use as muscle relaxants | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| IL29262A (en) | 1-(3-(p-fluorobenzoyl)propyl)piperidyl carbamates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Melnyk et al. | A new diastereoselective synthesis of (±) cis 1-aminoindoloquinolizidine | |
| US4028364A (en) | 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds | |
| KR910021401A (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,3-b]인 돌 카바메이트, -우레아, -아미드 및 관련 화합물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| CN114933599B (zh) | 一种双β-咔啉类化合物及其药用盐、制备方法和应用 | |
| NZ189818A (en) | 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and pharmaceutical compositions | |
| CA1045135A (en) | Pyrrolo(3,4-d)pyrimidines and methods for their preparation | |
| Sheremetev et al. | A new strategy for the functionalization of aminofurazans: the synthesis of (3-R-furazan-4-yl) dichloroimines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |