FI77443B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77443B FI77443B FI834136A FI834136A FI77443B FI 77443 B FI77443 B FI 77443B FI 834136 A FI834136 A FI 834136A FI 834136 A FI834136 A FI 834136A FI 77443 B FI77443 B FI 77443B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- hydrogen
- pyrrolidinepropanoic
- aroyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
77443
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1-aroyyli- 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappojen ja niiden esterei-den valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara l-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpro-pansyror och deras estrar Tämä keksintö koskee menetelmää l-aroyyli-5-okso-2-pyr-rolidiinipropaanihappojen, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa seniiliyttä ja amnesiaa sekä parannettaessa motivaatiota heikosti suorituskykyisillä.
Erityisesti keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden estereiden valmistamiseksi ΓΤΛ
N ^ C03R
I * c=o (I) -ό-’ jossa kaavassa R on farmaseuttisesti hyväksyttävä metalli-tai amiinikationi, vety, alkyyli tai CH2^ jossa Z on vety, alkyyli, fluori, kloori, bromi tai trifluo-rimetyyli; X ja Y ovat vety, kloori, fluori, hydroksi, alkyyli tai alkoksi, joissa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyylioksi; X ja Y voivat olla samanlaiset tai erilaiset, edellyttäen, että kun R on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metalli- tai amiinikationi, X on jokin muu kuin vety.
Termi "alkyyli" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, kuten metyyliä, 2-propyyliä, sykloheksyyliä. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety, 2 77443 metyyli, etyyli, bentsyyli, 2-klooribentsyyli, 3-klooribents-yyli, 4-klooribentsyyli, 4-trifluorimetyylibentsyyli, 4-me-tyylibentsyyli, natrium, kalium, kalsium, ammonium, trime-tyyliammonium tai trietyyliammonium; X on 2-kloori, 4-kloo-ri, 2-fluori, 4-fluori, 3-metyyli, 2-metoksi, 3-metoksi tai 4- metoksi ja Y on vety; X on metyyli, 3-bentsyylioksi tai 3- hydroksi ja Y on 4-metoksi.
Edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety, natrium, kalium, kalsium, magnesium tai ammonium; X on 4- metoksi, 4-fluori, tai 4-kloori ja Y on vety.
l-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit voivat olla anhydridisissä muodoissa kuten myös solvatoituneena, mukaan lukien hydratoituneet muodot. Yleensä hydratoituneet muodot ja solvatoituneet muodot ovat ekvivalentteja anhydridisten ja solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin .
Yhdisteet ovat d,l-isomeereinä ja havaittava aktivoitu-misaktiviteetti voi olla jommassa kummassa puhtaassa isomeerissä.
l-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo on tunnettu yhdiste, jonka valmistuksen 5-okso-2-pyrrolidiinipro-paanihapon johdannaisena on esittänyt T.Lesiak ja A.Prewysz-Kwinto, Roczniki Chemii (Puola), 45 (7/8), 1341-1343 (1971).
Keksinnön kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavassa esitetyn synteesikaavion mukaisesti:
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste
O
ON CH2CH2C02R (iii)
H
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen aktivoidun aroylointiaineen kanssa
II
3 77443 y—-C -poistoryhma (IV) jossa poistoryhma on mieluiten halogeeni, esim. F, Cl tai Br, happoa vastaanottavan emäksen, kuten pyridiinin tai tri-alkyyliamiinin läsnäollessa. Reagoivia aineita voi olla ek-vimolaariset määrät, vaikkakin on edullista jos aroyylihalo-genidia ja happoakseptoria on hiukan ylimäärin. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa, jne., lämpötilassa, joka on noin 25°C - 150°C, mieluimmin inertin liuottimen kiehumispisteessä, reaktioajan ollessa 1-96 tuntia.
Tuote voidaan eristää kiteyttämällä, kromatografisesti tai vapaan hapon ollessa kysymyksessä emäsadditiosuolana säätämällä pH sopivasti.
Hapon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan säätämällä pH farmaseuttisesti hyväksyttävällä emäksellä tai saattamalla esterit reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa liottimessa ja poistamalla liuotin alennetussa paineessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan valmistaa myös pelkistämällä katalyyttiesti kaavan (V) mukainen yhdiste n^-CHjCH2C02CH2C6H5 w=° (V) y' Tämän reaktion annetaan tapahtua inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, vedyn ja jalometallin, mieluimmin palladiumin läsnäollessa, lämpötilan ollessa noin 0°C -100°C, mieluimmin huoneen lämpötilassa, kunnes reaktiossa on 4 77443 kulunut teoreettinen määrä vetyä. Yleensä reaktio suoritetaan ilmakehän - noin 3,4 ilmakehän (50 lbs/sq in.) vetypai-neessa.
Välttämätön, kaavan (III) mukainen lähtöaine, jossa R on CH3 tai C2H5, on tunnettu yhdiste, jota syntetisoituu välituotteina seuraavissa julkaisuissa, jotka on liitetty viitteeksi .
R. Lukes ja F.Sorm; Coll.Czechoslov.Chem.Commun., 12, 278-291 ( 1947) .
N.J.Leonard, L.R.Hruda, ja F.W.Long; J.Amer.Chem.Soc., 69 , 690-692 (1947) .
Lisäksi välttämättömiä, kaavan (III) mukaisia lähtöaineita valmistetaan saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste N (IX) .o—1 reagoimaan ylimäärän kanssa kaavan (X) mukaista tarpeellista bentsyylialkoholia CH2°H (X) katalyyttisen määrän happokatalysaattoria, kuten pienen määrän kloorivetyä, bromivetyä tai muuta vahvaa happoa läsnäollessa.
Kaavan (IX) mukainen yhdiste valmistetaan kuten edellä
II
5 77443 esitetyissä viitteissä Leonard, et. ai. ja Lukes ja Sorm ovat esittäneet.
Keksinnön mukaisesti farmaseuttiset koostumukset voidaan tuottaa valmistamalla 1-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaa-5 nihapot, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai esterit yksikköannosmuodossa farmaseuttisen kantajan kanssa. Eräitä esimerkkejä yksikköannosmuodoista ovat tabletit, kapselit, pastillit ja pillerit; kuten myös jauheet ja vesipitoiset tai ei-vesipitoiset liuokset ja suspensiot pakat-10 tuina säiliöihin, jotka sisältävät joko yhden tai suuremman määrän yksikköannoksia ja voidaan jakaa yksittäisiin annoksiin esimerkiksi mittaamalla teelusikalla tai mittalasilla. Eräitä esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kantajista, mukaan lukien farmaseuttiset laimennusaineet, ovat sokerit, 15 kuten laktoosi ja sakkaroosi; tärkkelykset, kuten maissi-ja perunatärkkelys; selluloosajohdannaiset, kuten natrium-karboksimetyyliselluloosa, etyyliselluloosa, metyylisellu-loosa ja selluloosa-asetaattiftalaatti; gelatiini; talkki; steariinihappo; magnesiumstearaatti; kasvisöljyt, kuten maa-20 pähkinäöljy, puuvillansiemenöljy, seesamiöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kaakaoöljy; propyleeniglykoli; glyseroli, sorbitoli; polyetyleeniglykoli; vesi; agar; algiinihappo; kuten myös muut yhteen sopivat aineet, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Keksinnön mukaiset 25 koostumukset voivat sisältää myös muita komponentteja, kuten väriaineita, makuaineita ja/tai säilöntäaineita. Näitä aineita, jos niitä esiintyy, käytetään tavallisesti suhteellisen pienissä määrissä. Koostumukset voivat, haluttaessa, sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
30 Aktiivisen aineosan pitoisuus edellä esitetyissä koostu muksissa voi vaihdella suuresti, mutta käytännön tarkoituksia varten sen konsentraatio on mieluimmin ainakin 10 % kiinteässä koostumuksessa ja ainakin 2 % ensisijaisesti nestemäisessä koostumuksessa. Kaikkein parhaimpia koostumuksia ovat 35 ne, joissa aktiiviaineen osuus on korkein. Keksinnön mukai- 6 77443 set koostumukset sisältävät mieluimmin 1-500 mg, erityisesti 5-100 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohden, niin että päivän mittaan annostettava määrä voidaan muodostaa kohtuullisesta määrästä annosyksikköjä.
5 1-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapot, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit voidaan yhdistää valmisteisiin, jotka annetaan parenteraalisesti. Tällaiset koostumukset voivat olla jauheen muodossa, joka yhdistetään isotoniseen liuokseen, joka sisältää muita ai-10 neosia, kuten säilöntäaineita, jne.
1-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapot, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit voidaan yhdistää suppositoriovalmisteisiin, jotka annetaan rektaali-sesti. Yleensä kantajana on kaakaovoi tai glyseroli.
15 Noin 70 kg painoisen nisäkkään annos on 0,1 - 100 mg/ kg kehonpainoa päivässä tai mieluimmin 1-50 mg/kg kehonpainoa päivässä, mahdollisesti jaettuna annoksiin.
Täten päivittäinen annos noin 70 kg painoiselle imettäväiselle olisi 7 - 700 mg, mieluimmin 70-350 mg.
20 Edellä mainitun yhdisteen tehokkuus määritetään testil lä, joka osoittaa yhdisteen kyvyn parantaa amnesiaa, joka aikaansaadaan sähkökouristusshokilla. Testi on täysin kuvattu US-patentissa nro 4,145,347, joka on julkaistu maaliskuun 20. 1979 ja mainitaan tässä viitteenä. Ainoa eroavaisuus 25 on, että testattavat yhdisteet tässä tapauksessa annostetaan oraalisesti ja sähkökouristusshokin kesto on 1,0 sekuntia.
Seuraavia kriteereitä käytetään tulkittaessa muistin palautumisprosenttia: 40% tai enemmän (aktiivinen=A); 25-30 39% (rajalla oleva=C) ja 0-24% (inaktiivinen=N).
Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty muistin palautumis-prosentti annostettaessa oraalisesti 1-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappoj a.
Il 7 77443
Taulukko 1
Aroyylisubsti- tuentti Annos mg/kg = 100 32 10 3,2 1,00 0,32 4-CH-O- Muistinpalautu- 70 77 92 31 31 15 mis-% (A) (A) (A) (A) (C) (N) (luokitus) 3- HO, 4-CH3O 21 31 2 (N) (C) (N) 4- H * 60 54 45 (A) (A) (A)
Toisto 45 25 27 (A) (C) (C) * 1-bentsoyyli-yhdiste ei ilrreisesti ole yhtä aktiivinen kuin 4-CH3C-yhdiste, koska toistossa tulokset eivät olleet yhtä positiivisia. Lisäksi kolmas testi oli täysin inaktiivinen. Tämä oli todennäköisesti virheellinen testi.
Taulukko 2 1-aroyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-esterit
Aroyylisubstituen- Esteri Annos mg/kg =100 10 1 tit 4-CH..O- CH-C^-Hc· Muistinpalau- 0 73 67 b tumis-% (N) (a) (A) (luokitus) 3- C,H,-CHo0-,4-CHt0 CH0CcHc 0 0 40 65 2 3 2 6 5 ,.T. ...
(N) (N) (A) 4- H CH~C,Hc 78 100 96 2 6 5 (A) (A) (A) 8 77443
Esimerkki 1: 1-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 24,7 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happobentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 14,1 g:11a bentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 20 g trietyyliamiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia- Lämmin seos suodatetaan suodatusapuai-neen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
Seos, jossa on 1-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipro-paanihappo-bentsyyliesteri ja 5-bentsoyylioksi-4,5-dehyd-ro-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri, erotetaan kromatograafisesti piihappogeelillä, käyttäen Waters Prep 500A HPLC-laitteessa metyleenikloridi:dietyylieetteriä (25:1). Lopuksi halutut fraktiot konsentroidaan alennetussa paineessa, 100°C:ssa 0,1 mm:n paineessa, jolloin saadaan 1-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyli-esteriä analyyttisesti puhtaana öljynä, jolla on seuraavat tunnusmerkit protoni-NMR-spektrissä: 1HNMR (CDCl^) 6 1.7 - 2.8 (m,8H) , 4.5 (m,1H), 5.1 (s,2H), 7.3-7.7 (m,10H).
Liuos, jossa on 8,6 g 1-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidii-nipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 2 g:11a 20% Pd/C-katalysaattoria ja vety-kaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-bentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo, sul.p. 117-119°C.
Il 77443
Esimerkki 2: 1-(4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-hapon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 50 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihap-po-bentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 28,3 g:11a 4-metoksibentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 20 g trietyyliamiinia 400 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suodatusapuai-neen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Kromatografoidaan pii-happogeelillä käyttäen Waters Prep 500 HPLC-laitetta, saadaan 1-(4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo-bentsyyliesteriä, jonka sulamispiste, konsentroinnin ja kiteyttämisen jälkeen, on 80-83°C.
Liuos, jossa on 19 g 1 -(4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 2 g:11a 20% Pd/C-katalysaattoria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1 -(4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyr-rolidiinipropaanihappoa, sul.p. 130-133°C.
Esimerkki 3: 1-(4-klooribentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiini-propaanihapon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 24,7 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo-bentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 19,3 g:11a 4-klooribentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 10,1 g trietyyliamiinia 400 ml: ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja kon- 10 77443 sentroidaan alennetussa paineessa.
Seos, jossa on 1-(4-klooribentsoyyli)-5-okso-2-pyrroli-diinipropaanihappo-bentsyyliesteri ja 5-((4-klooribentso-yylioksi)-4,5-dehydro-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyli-esteri, erotetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen metyleenikloridi:dietyyliesteriä (25:1) Waters Prep 500A HPLC-laitteessa. Toivotut fraktiot konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1-(4-klooribentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri analyyttisesti puhtaana öljynä, jolla on seuraavat tunnusmerkit pro-toni-NMR-spektrissä: 1HNMR (CDC13)6 1.7 - 2.8 (m, 8H), 4.5 (n, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.2 - 7.6 (m, 9H) .
Liuos, jossa on 7,6 g 1-(4-klooribentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tet-rahydrofuraania, käsitellään 2 g:11a 20% Pd/C-katalysaatto-ria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-(4-klooribentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappoa, jonka sul.p. 141-143°C. Esimerkki 4: 1-(2-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 24,7 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happobentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 18,8 g:11a 2-metoksibentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 20 g trietyyliamiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suodatusapuai-neen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
li 11 77443
Seos, jossa on 1-(2-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrro-lidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri ja 5-(2-metoksibentso-yylioksi)-4,5-dehydro-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyli-esteri, erotetaan kromatograafisesti piihappogeelillä, käyttäen metyleenikloridi:dietyylieetteriä (25:1) Waters Prep 500A HPLC-laitteessa. Lopuksi toivotut fraktiot konsentroidaan alennetussa paineessa, 100°C:ssa ja 0,1 mm:n paineessa, jolloin saadaan 1-(2-metoksi-bentsoyyli)-5-okso-2-pyrroli-diinipropaanihappo-bentsyyliesteri analyyttisesti puhtaana öljynä, jolla on seuraavat tunnusmerkit protoni-NMR-spektris-sä: 1HNMR (CDC13)6 1.7-2,8 (m, 8H), 3.7 (s, 3H), 4.5 (m, 1 H) , 5.1 (s,2H), 7.0-7.6 (m, 9H) .
Liuos, jossa on 5,4 g 1-(2-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 2 g:11a 20% Pd/C-kataly-saattoria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-(2-metoksibentsoyyli)- 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo öljynä, jolla on seuraa- vat tunnusmerkit protoni-NMR-spektrissä: HNMR (CDC13) 6 1.5-2.78 (M,8H), 3.78 (s,3H), 4.58 (m,1H), 6.7-7.3 (m,4H).
Esimerkki 5: 1 -(4-fluoribentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 24,7 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo-bentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 17,4 g:11a 4-fluoribentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 10,1 g trietyyliamiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suodatus-apuaineen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
Seos, jossa on 1-(4-fluoribentsoyyli)-5-okso-2-pyrro- 12 77443 lidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri ja 5-(4 — fluorobentso-yylioksi)-4,5-dehydro-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyy-liesteri, erotetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen metyleenikloridi:dietyylieetteriä (25:1) Waters Prep 500A HPLC-laitteessa. Lopuksi toivotut fraktiot konsentroidaan alennetussa paineessa, 100°C:ssa ja 0,1 mm:n paineessa, jolloin saadaan 1-(4-fluorobentsoyyli-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri analyyttisesti puhtaana öljynä, jolla on seuraavat tunnusmerkit protoni-NMR-spektrissä: 1HNMR (CDC13)6 1,7-2,8 (m, 8H), 4,5 (m.1H), 5,1 (s, 2H), 7,0 - 7,7 (m, 9H).
Liuos, jossa on 19 g 1-(4—fluorobentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tetra-hydrofuraania, käsitellään 2 g :11a 20% Pd/C-katalysaatto-ria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-(4—fluorobentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo, sul.p. 133-135°C.
Esimerkki 6: 1-(3-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanlha-pon ja sen bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 24,7 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo-bentsyyliesteriä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 18,8 g:11a 3-metoksibentsoyylikloridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoittain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 10,1 g trietyyliamiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suo-datusapuaineen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
Seos, jossa on 1-(3-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrro-lidiinipropaanihappo-bentsyyliesteri ja 5-(3-metoksibentso-yylioksi) -4,5-dehydro-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyli-
II
13 77443 esteri erotetaan kromatograafisesti piihappogeeIillä käyttäen metyleenikloridi:dietyylieetteriä (25:1) Waters Prep 500A HPLC-laitteessa. Lopuksi toivotut fraktiot konsentroidaan alennetussa paineessa, 100°C:ssa ja 0,1 mm:n paineessa, jolloin saadaan 1-(3-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrroli-diinipropaanihappo-bentsyyliesteri analyyttisesti puhtaana öljynä, jolla on seuraavat tunnusmerkit protoni-NMR-spekt-rissä: ΊΗΝΜΚ (CDC13)6 1.7-2,8 (m, 8H), 3,7 (s,3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H) ja 7,3-7,7 (m, 10H).
Liuos, jossa on 19 g 1-(3-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tet-rahydrofuraania, käsitellään 2 g:11a 20% Pd/C-katalysaatto-ria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-(3-metoksi-bentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappoa, sul.p. 79-81°C.
Esimerkki 7: 1-(3-hydroksi-4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiini-propaanihapon ja 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyli)- 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesterin valmistus
Liuos, jossa on 13 g 5-okso-2-pyrrolidiinipropaani-happo-bentsyyliesteriä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 14,0 g:11a 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyliklo-ridia. Seos kuumennetaan 55°C:seen ja siihen lisätään tipoit-tain kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 5,5 g trietyyli-amiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan 55°C:ssa 16 tuntia. Lämmin seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Kromato-grafoidaan piihappogeelillä käyttäen Waters Prep 500 HPLC-laitetta, jolloin saadaan 1 -(3-bentsyylioksi-4-metoksibent-soyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä, jonka sulamispiste, konsentroinnin ja kiteyttämisen jälkeen, on 92-95°C.
14 77443
Liuos, jossa on 7,4 g 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibent-soyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä 100 mlrssa tetrahydrofuraania, käsitellään 2 g:lla 20% Pd/C-katalysaattoria ja vetykaasulla. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan suodatusapuaineen läpi.
Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljymäinen tuote hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin tyhjössä kuivaamisen jälkeen saadaan 1-(3-hydroksi-4-metok-sibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo, jonka sul. p. 159-162°C.
Esimerkki 8: 5-okso-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesterin valmistus 28 g dihydro-lH-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 76 g:aan bentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan 98°C:ssa 104 tuntia. Seos jäähdytetään ja ylimääräinen bentsyylial-koholi tislataan pois 0,1 mm:n paineessa, hauteen lämpötilan ollessa enintään 100°C. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 1 litraan vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään 1 g aktiivihiiltä ja saatu suspensio suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja saadut kiteet eristetään suodattamalla. Kiteyttämällä uudestaan syklohek-saanista, joka sisältää 12 % metyleenikloridia, saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-bentsyyliesteriä, jonka sul.p. 79-80°C.
Esimerkki 9: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-metyyliesterin valmistus 28 g dihydro-lH-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 100 g:aan metyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 104 tuntia. Seos jäähdytetään ja ylimääräinen metyyli-alkoholi tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 1 litraan vedetöntä dietyylieetteriä, 1 g aktiivihiiltä lisätään ja saatu suspensio suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja saadut kiteeet eristetään suodattamalla. Kiteytti 15 77443 tämällä uudestaan metanolista, saadaan 5-okso-2-pyrrolidii-nipropaanihappo-metyyliesteriä, jonka sul.p. on 52-53°C. Esimerkki 10: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-etyyliesterin valmistus 28 g dihydro-lH-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 100 g:aan etyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 104 tuntia. Seos jäähdytetään ja ylimääräinen etyylialkoholi tislataan pois alennetussa paineessa, öljy liuotetaan 1 litraan vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään 1 g aktiivihiiltä ja saatu suspensio suodatetaan suodatus-apuaineen läpi. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja saadut kiteet eristetään suodattamalla. Kiteyttämällä uudestaan hiilitetrakloridi-petroolieetteristä saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-etyyliesteriä, jonka sul.p. 60-61°C.
Esimerkki 11: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-o-klooribentsyylieste-rin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 31 g:aan o-klooribentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 71 tuntia. Seos jäähdytetään ja liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä. Liuos jäähdytetään ki-teytymisen aikaansaamiseksi ja saadut kiteet eristetään suodattamalla. Kiteyttämällä uudestaan tolueeni-dietyyli-eetteristä saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-o-klooribentsyyliesteriä, jonka sulamispiste on 99-100°C. Esimerkki 12: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-m-klooribentsyyliesterin valmistus 288 mg dihydro-lH-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 600 mg:aan m-klooribentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 40 tuntia. Seos jäähdytetään ja liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä. Suodos jäähdytetään 16 77443 kiteytymisen aikaansaamiseksi ja saadut kiteet eristetään suodattamalla. Kiteyttämällä uudestaan tolueeni-petrooli-eetteristä saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-m-klooribentsyyliesteriä, jonka sulamispiste on 90-91°C. Esimerkki 13: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-klooribentsyyliesterin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 31 g:aan p-klooribentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 65 tuntia. Seos jäähdytetään ja kromatografoidaan piihappo-geelillä dikloorimetaanissa. Lähtöaineena käytetty p-kloori-bentsyylialkoholi eluoidaan dikloorimetaanilla ja tuote eluoidaan dikloorimetaanilla, joka sisältää 2,5% metanolia. Eluaatti, joka sisältää tuotteen, konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy kiteytyy seistessään. Kiinteä aine kiteytetään uudestaan tolueeni-dietyylieette-ristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-klooribentsyyliesteriä, jonka sul.p. on 63-64°C.
Esimerkki 14: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-trifluorimetyylibent-syyliesterin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 29 g:aan p-trifluorimetyyli-bentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Seosta kuumennetaan 100°C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytetään ja kromatografoidaan piihappogeelillä dikloorimetaanissa. Lähtöaineena käytetty p-trifluorimetyylibentsyylialkoholi eluoidaan dikloorimetaanilla ja tuote eluoidaan dikloorimetaanilla, joka sisältää 1,0% metanolia. Eluaatti, joka sisältää tuotteen, konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy kiteytyy seistessään. Kiinteä aine kiteytetään uudestaan tolueeni-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiini-propaanihappo-p-trifluorimetyylibentsyyliesteriä, jonka sul.p. on 81-82°C.
Il 77443
Esimerkki 15: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-metyylibentsyylieste-rin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolitsiini-3,5(2H,6H)dionia liuotetaan 27 g:aan p-metyylibentsyylialkoholia ja 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään. Liuosta kuumennetaan 100° C:ssa 48 tuntia. Seos jäähdytetään ja kromatografoidaan pii-happogeelillä dikloorimetaanissa. Lähtöaineena käytetty p-metyylibentsyylialkoholi eluoidaan dikloorimetaanilla ja tuote eluoidaan dikloorimetaanilla, joka sisältää 1% meta-nolia. Eluaatti, joka sisältää tuotteen, konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy kiteytyy seistessään. Kiinteä aine kiteytetään uudestaan tolueeni-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiini-propaanihappo-p-metyylibentsyyliesteriä, jonka sul.p. 71-72°C.
Claims (5)
- 77443 18
- 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1-aroyyli- 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I N ^ CO-jR I * C=0 (I) jossa R on farmaseuttisesti hyväksyttävä metalli- tai amii-nikationi, vety, alkyyli tai jossa Z on vety, alkyyli, fluori, kloori, bromi tai trifluo-rimetyyli ? X ja Y ovat vety, kloori, fluori, hydroksi, alkyyli tai alkoksi, joissa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyylioksi, ja jossa kaavassa X ja Y voivat olla samanlaiset tai erilaiset, edellyttäen, että kun R on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metalli- tai amiinikationi, X on eri kuin vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on n o CH2CH2C02R (III) H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aktivoidun aroylointiaineen kanssa, jonka kaava on II 19 77443 il y—C -poistoryhmä (IV) ja yhdisteet, joissa R on bentsyyli, pelkistetään haluttaessa katalyyttisesti yhdisteiksi, joissa R on vety.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(4-metoksibentsoyyli)-5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä metalli- tai amiinisuola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-bentsoyyli-5-okso-2-pyrroli-diinipropaanihappo-bentsyyliesteri.
- 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt använd-bara l-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar med formeIn I ryλ N ^ CO,R I * c=o & i vilken R är en farmaceutiskt godtagbar metall- eller amin-katjon, väte, alkyl eller -er· väri Z är väte, alkyl, fluor, klor, brom eller trifluorme- tyl; X och Y är väte, klor, fluor, hydroxi, alkyl eller alkoxi
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44133582 | 1982-11-15 | ||
| US06/441,335 US4452990A (en) | 1982-11-15 | 1982-11-15 | 1-Aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834136A0 FI834136A0 (fi) | 1983-11-11 |
| FI834136A FI834136A (fi) | 1984-05-16 |
| FI77443B true FI77443B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77443C FI77443C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=23752490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834136A FI77443C (fi) | 1982-11-15 | 1983-11-11 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452990A (fi) |
| EP (1) | EP0110575B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59101461A (fi) |
| KR (1) | KR900005018B1 (fi) |
| AT (1) | ATE27272T1 (fi) |
| AU (1) | AU557068B2 (fi) |
| CA (1) | CA1215977A (fi) |
| DE (1) | DE3371628D1 (fi) |
| DK (1) | DK519783D0 (fi) |
| ES (1) | ES527241A0 (fi) |
| FI (1) | FI77443C (fi) |
| GR (1) | GR78737B (fi) |
| HU (1) | HU190916B (fi) |
| IE (1) | IE56126B1 (fi) |
| IL (1) | IL70082A (fi) |
| NO (1) | NO161491C (fi) |
| NZ (1) | NZ206256A (fi) |
| PH (1) | PH20393A (fi) |
| PT (1) | PT77653B (fi) |
| ZA (1) | ZA838126B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US4876259A (en) * | 1987-01-05 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US5021439A (en) * | 1988-10-31 | 1991-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cerebral function ameliorating agents related to Tan-950 A |
| AT391692B (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-12 | Fleischhacker Wilhelm Dr | Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS535158A (en) * | 1976-07-05 | 1978-01-18 | Teijin Ltd | Preparation of optical active alpha-alkylvenzylalcohol and its intermediates |
-
1982
- 1982-11-15 US US06/441,335 patent/US4452990A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-21 IE IE2475/83A patent/IE56126B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-24 CA CA000439583A patent/CA1215977A/en not_active Expired
- 1983-10-28 IL IL70082A patent/IL70082A/xx unknown
- 1983-10-31 DE DE8383306607T patent/DE3371628D1/de not_active Expired
- 1983-10-31 AT AT83306607T patent/ATE27272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ZA ZA838126A patent/ZA838126B/xx unknown
- 1983-10-31 EP EP83306607A patent/EP0110575B1/en not_active Expired
- 1983-11-01 AU AU20871/83A patent/AU557068B2/en not_active Ceased
- 1983-11-07 KR KR1019830005266A patent/KR900005018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 GR GR72941A patent/GR78737B/el unknown
- 1983-11-11 PT PT77653A patent/PT77653B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 FI FI834136A patent/FI77443C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK5197/83A patent/DK519783D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-14 PH PH29831A patent/PH20393A/en unknown
- 1983-11-14 ES ES527241A patent/ES527241A0/es active Granted
- 1983-11-14 NO NO834149A patent/NO161491C/no unknown
- 1983-11-14 JP JP58212636A patent/JPS59101461A/ja active Pending
- 1983-11-14 NZ NZ206256A patent/NZ206256A/en unknown
- 1983-11-14 HU HU833897A patent/HU190916B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840006622A (ko) | 1984-12-01 |
| FI834136A0 (fi) | 1983-11-11 |
| HU190916B (en) | 1986-12-28 |
| JPS59101461A (ja) | 1984-06-12 |
| AU2087183A (en) | 1984-05-24 |
| NO161491C (no) | 1989-08-23 |
| CA1215977A (en) | 1986-12-30 |
| EP0110575B1 (en) | 1987-05-20 |
| IE832475L (en) | 1984-05-15 |
| GR78737B (fi) | 1984-10-02 |
| KR900005018B1 (ko) | 1990-07-18 |
| PT77653A (en) | 1983-12-01 |
| PT77653B (en) | 1986-04-17 |
| DK519783D0 (da) | 1983-11-14 |
| ATE27272T1 (de) | 1987-06-15 |
| IL70082A (en) | 1987-07-31 |
| FI834136A (fi) | 1984-05-16 |
| IL70082A0 (en) | 1984-01-31 |
| NZ206256A (en) | 1985-09-13 |
| US4452990A (en) | 1984-06-05 |
| NO161491B (no) | 1989-05-16 |
| NO834149L (no) | 1984-05-16 |
| EP0110575A1 (en) | 1984-06-13 |
| ES8600238A1 (es) | 1985-04-16 |
| ES527241A0 (es) | 1985-04-16 |
| FI77443C (fi) | 1989-03-10 |
| PH20393A (en) | 1986-12-12 |
| IE56126B1 (en) | 1991-04-24 |
| ZA838126B (en) | 1985-06-26 |
| DE3371628D1 (en) | 1987-06-25 |
| AU557068B2 (en) | 1986-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2923815C2 (fi) | ||
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| SK17702002A3 (sk) | Tienodibenzoazulénové zlúčeniny ako inhibítory rakovinových nekróz | |
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| DE3302814C2 (fi) | ||
| AU602145B2 (en) | Heteropolycyclic aromatic compounds | |
| FI67370C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av 4-(4-disubstituerade piperidinylmetyl)-3,3-difenyl-2-pyrrolidinoner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| US4276294A (en) | Benzofurylpiperazines | |
| aLaboratoire de Chimie Organique et al. | COMPETITION BETWEEN C-AND 0-ALKYLATION REACTIONS IN 5-NITROIMIDAZOLE SERIES: INFLUENCE OF NUCLEOPHILE | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| US4141895A (en) | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US4758585A (en) | Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof | |
| US4524076A (en) | Novel γ-aminobutyric acid transaminase inhibitors | |
| EP0164853B1 (en) | (substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids, a process for producing the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| GB2106512A (en) | Imidazole derivatives and a process for their preparation | |
| US4319029A (en) | Hydroxyalkanamide tetrahydrocarbazoles | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |