PL183112B1 - Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL183112B1
PL183112B1 PL94310387A PL31038794A PL183112B1 PL 183112 B1 PL183112 B1 PL 183112B1 PL 94310387 A PL94310387 A PL 94310387A PL 31038794 A PL31038794 A PL 31038794A PL 183112 B1 PL183112 B1 PL 183112B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
ylidene
pyrrol
hydrogen
pyrrole
Prior art date
Application number
PL94310387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310387A1 (en
Inventor
Gianfederico Doria
Anna M. Isetta
Marcellino Tibolla
Maria Chiara Fornasiero
Mario Ferrari
Domenico Trizio
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of PL310387A1 publication Critical patent/PL310387A1/xx
Publication of PL183112B1 publication Critical patent/PL183112B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są niektóre nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako środki lecznicze, w szczególności immunomodulujące.
Z literatury znane są niektóre pochodne pirolidenometylowe, na przykład jak ujawnione w J. Antibiotics, 24,636 (1971); Mar. Biol. 34,223 (1976); Can. J. Microbiol. 22 658 (1976); Can, J. Chem. 56, 1155 (1978); Tetrahedron Letters 24 2797 (1983); J. Antibiotics 38, 128 (1985); J. Gen. Microbiol. 132,1899(1986); J.Anibiotics 28,194(1975),Nature213,903(1967); Tetrahedron Letters 24,2701 (1983); J. Antibiotics 39,1155 (1986), J6 1280 429-A oraz JO 2250 828-A.
Większość tych ujawnień dotyczy pochodnych pirolidenometylowych o działaniu przeciwbakteryjnym, antybiotycznym, przeiwdrobnoustrojowym i/lub cytotoksycznym. Jedynie w nielicznych z nich ujawniono immunosupresyjne pochodne prodigiozyny.
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu o wzorze 1, w którym:
Ri oznacza atom wodoru lub grupę CrC3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę C|-CH alkoksylową niepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
183 112
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową heptylową undecylową tridecylową pentadecylową 5-fenoksypent-l-ylową fenetylową 5-karboksypent-l-ylową 5-metoksykarbonylo-pent-1 -ylową 6-hydroksyheks-1 -ylową 6-fluoroheks-1 -ylową undec-10-enylową morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową lub R5 i R6 razem wzięte tworzą łańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupąheksylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;
i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie Rb R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R^ ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa.
Związki według wynalazku mogą być również przedstawione tautomerycznym wzorem la, w którym Rb R2, R3, R4, R5 i R6 mają wyżej określone znaczenia.
Nazwy związków chemicznych według wynalazku w opisie wynalazku są tworzone zgodnie z nomenklaturą chemiczną właściwą dla związków o wzorze 1 lub la, na podstawie budowy strukturalnej, zgodnie z regułami obowiązującymi fachowców w tej dziedzinie techniki.
Grupy alkilowe, alkoksylowe, alkenylowe i alkilidenowe mogą być grupami o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Przykładami faramceutycznie dopuszczalnych soli są zarówno sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak wodorotlenki sodu, potasu, wapnia i glinu, lub z zasadami organicznymi, takimi jak lizyna, arginina, N-metylo-glukamina, trietyloamina, trietanoloamina, dibenzyloamina, metylobenzyloamina, di-(2-etylo-heksylo)-amina, piperydyna, N-etylopiperydyna, N,N-dietyloaminoetyloamina, N-etylomorflina, β-fenetyloamina, N-benzylo-P-fenetyloamina, N-benzylo-N,N-dimetyloamina i inne dopuszczalne aminy organiczne, jak również sole z kwasami nieorganicznmymi, np. z kwasem solnym, bromowodorowym i siarkowym, i z kwasami organicznymi, na przykład z kwasem cytrynowym, winowym, maleinowym, jabłkowym, fumarowym, metanosulfonowym i etanosulfonowym.
Przykładami szczególnie korzystnych soli według wynalazku są:
chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-propoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-etoksy-5- {[5-(undec-10-en-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2,2'-bi-1H-pirolu;
chlorowodorek 4-amyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu; chlorowodorek 4-undecyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2/-bi-lH-pirolu; chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2/-bi-1 H-pirołu; chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-undecyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu; chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu; chlorowodorek 4-butoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu; chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu; chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(5-fenoksy-pent-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-etoksy-5-[[5-(5-fenoksy-pent-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(6-fluoro-heks-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(6-hydroksy-heks-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2/-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(5-morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirołu; oraz chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(7-cyjano-hept-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu.
183 112
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz składnik aktywny, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1, w którym:
R] oznacza atom wodoru lub grupę C[-C3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę C]-Cn alkoksylową niepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, heptylową, undecylową, tridecylową, pentadecylową, 5-fenoksypent-l-ylową, fenetylową, 5-karboksypent-l-ylową, 5-metoksykarbonylo-pent-1-ylową, 6-hydroksyheks-l-ylową, 6-fluoroheks-l-ylową, undec-10-enylową, morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową, lub R5 i R6 razem wzięte tworzą łańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupąheksylową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól;
i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie Rb R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem wynalazku związek o wzorze 1, w którym:
R] oznacza atom wodoru lub grupę CrC3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę Cj-Cn alkoksylową niepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, heptylową, undecylową, tridecylową, pentadecylową, 5-fenoksypent-l-ylową, fenetylową, 5-karboksypent-l-ylową, 5-metoksykarbonylo-pent-1 -ylową, 6-hydroksyheks-1 -ylową, 6-fluoroheks-1 -ylową, undec-10-enylową, morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową, lub R5 i R6 razem wzięte tworzą łańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupąheksylową, i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie Rb R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa.
i jego sole można wytworzyć sposobem, który obejmuje poddanie związku o wzorze 2, w którym Rb R2 i R3 mająznaczenie wyżej podane, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności kwasu nieorganicznego.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 2 i związkiem o wzorze 3, jak również reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 4 i związkiem o wzorze 5, można prowadzić, na przykład, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład niższy alkohol, np. metanol lub etanol; tetrahydrofuran, octan etylu, dichlorometan lub ich mieszaniny; w temperaturze w zakresie pomiędzy około 0°C a temperaturą wrzenia, w obecności kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, bromowodorowy, metanosulfonowy lub eterat BF3, korzystnie przy nieobecności wody.
Jak stwierdzono powyżej, związek o wzorze 1 można przekształcić, stosując znane sposoby, w inny związek o wzorze 1; na przykład w związku o wzorze 1 grupa karboksylowa może być przekształcona w odpowiadającąjej grupę (C j -C6 alkilo)- lub arylo-karbamoilowąna drodze reakcji z odpowiednią CrC6 alkiloaminąlub aryloaminą, odpowiednio, w obecności odpowiedniego karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub l-(3 dimetyloamino-propylo)-3-etylo-karbodiimid w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie pomiędzy około 0°C i około 30°C.
Ewentualne przeprowadzenie w sól związku o wzorze 1 Jak również konwersja soli w wolny związek i rozdzielenie mieszaniny izomerów na pojedyncze izomery mogąbyć również dokonane
183 112 znanymi sposobami. Na przykład rozdzielenie izomerów optycznych można przeprowadzić przez wytworzenie soli z optycznie czyrmązasadąlub kwasem i następnie przez krystalizację frakcjonowaną soli diastereomerycznych, a następnie odzyskanie optycznie czynnych izomerycznych kwasów lub, odpowiednio, zasad.
Związek o wzorze 2 można wytworzyć, na przykład, wychodząc ze związku 6, w którym to wzorze Rb R2 i R3 mają wyżej określone znaczenia, a R7 oznacza grupę arylową, szczególnie 4-metylofenylową lub 2,4,6-triizopropylofenylową, za pomocą ogólnie znanej syntezy aldehydów McFadyen-Stevens'a z acylo-sulfonylo-hydrazydów, przykładowo, zgodnie z konwencjonalną procedurą opisaną w J. Org. Chem. 53, 1405 (1988) lub zgodnie z ulepszonym sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc., 80, 862 (1958) i Tetrahedron Letters, 21, 4545 (1980).
Alternatywnie, związki o wzorze 2, w którym Rj jest inne niż atom wodoru, można wytworzyć, przykładowo, przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze 4 z odczynnikiem Vilsmeiera, zgodnie ze znanymi w chemii sposobami, na przykład, jak opisano w J. Heter. Chem., 13,497(1976).
Związki o wzorze 3 są znane lub też można je wytworzyć stosując jedynie odmiany opisanych w literaturze sposobów, na przykład takich jak wymienione w następującej literaturze chemicznej:
Tetrahedron 32 1851 (1976);
Tetrahedron 32 1867 (1976);
Tetrahedron 32 1863 (1976);
Tetrahedron Letters 25 1387 (1984);
J. Org. Chem. 53 1410 (1988);
J. Org. Chem. 28 857 (1963);
J. Org. Chem. Soc. 84 4655 (1962);
Ann. 450 181 (1926);
Ber. 99 1414 (1966).
Związki o wzorze 4 można syntetyzować, na przykład przez hydrolizę lub dekarboksylację związków o wzorze 7, w którym Ra, R2 i R3 maja wyżej określone znacznia, a R8 oznacza grupę C]-C6 alkilową, na przykład zgodnie ze sposobem opisanym w J. Heter. Chem., 13 197 (1976).
Alternatywnie, związki o wzorze 4 można wytworzyć na drodze syntezy, obejmującej kondensację związku o wzorze 8, w którym R3 jest określone powyżej, a Rb ma znaczenie jak określone powyżej dla R2 z wyjątkiem grupy karboksylowej, ze związkiem o wzorze 9, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, i otrzymuje się związek o wzorze 4 jak określono powyżej, w którym R2 ma znaczenie inne niż grupa karboksylowa.
Kondensację związku o wzorze 8 ze związkiem o wzorze 9 można przeprowadzić, np. przez działanie POC13 zarówno przy nieobecności rozpuszczalnika, jak i w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dichlorometan lub dichloroetan, w temperaturze w zakresie pomiędzy około 0°C i około 5Ó°C.
Związki o wzorze 5, w którym R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru, można wytworzyć poddając formylowaniu Vilsmeiera związek o wzorze 3, w którym R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru, zgodnie z ogólnie znanymi w chemii sposobami.
Związki o wzorach 6 i 7 można wytworzyć stosując odmiany opisanych sposobów, na przykład jak ujawnione w następującej literaturze chemicznej:
J. Org. Chem. 53 1405 (1988);
Tetrahedron Letters 30 1725 (1989);
Tetrahedron Letters 26 2259 (1977).
Gdy w związkach według wynalazku, bądź w ich produktach przejściowych, obecne są grupy takie jak COOH i/lub OH, powinny być one zabezpieczone przed poddaniem ich opisanym
183 112 tutaj reakcjom. Można je zabezpieczyć przed przeprowadzeniem tych reakcji, a następnie usunąć grupy ochronne znanymi w chemii organicznej sposobami.
Związki o wzorach 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są określane jako „związki według obecnego wynalazku”, „ Związki według wynalazku” i/lub „składniki aktywne kompozycji farmaceutycznych według wynalazku”.
Związki według wynalazku mają działanie immunomodulacyjne, a zwłaszcza immunosupresyjne, co wykazano w kilku testach biologicznych.
Przykładowo, związki według wynalazku oceniano w porównaniu ze związkiem wzorcowym, undecyloprodigiozyną (UP), w następujących testach.
1. Proliferencja splenocytów mysich indukowana przez mitogen - Konkawalinę A (ConA).
2. Proliferencja splenocytów mysich indukowana napromienionymi alogenicznymi komórkami śledziony mysiej (MLR).
3. Proliferencja nowotworowych linii komórkowych (ludzka erytroleukemia K562, czerniak mysi BI6).
Testy 1 i 2 umożliwiają zbadanie związków na modelach proliferencji z czynnikami wzrostowymi limfocytów T (np. IL-2), które uważa się za immunospecyficzne.
Test 3 umożliwia określenie hamującego wpływu związków według wynalazku na szlak proliferacji, niezależnie od immunospecyficznych czynników wzrostowych.
Testy prowadzono w następujący sposób:
Test nr 1
Myszom C57B1/6 aseptycznie usunięto śledziony i przygotowano zawiesinę komórek w kompletnej pożywce. Żywotność komórek oceniano przez ekskluzję z błękitem trypanu. Prowadzono potrójne hodowle komórek śledziony (4 x 105) o objętości 0,15 ml na płytkach do mikrohodowli z płaskim dnem przy nieobecności lub w obecności optymalnego stężenia ConA (1,7 pg/ml) i przy rozmaitych stężeniach badanego związku. Hodowle inkubowano przez 72 godziny w temperaturze 37°C, w nawilżonym inkubatorze z 5% CO2; na 18 godzin przed zakończeniem hodowli do każdej studzienki dodano 0,2 pCi [mety lo-3H] tymidyny. Komórki zebrano na filtrach z włókna szklanego i obliczono wychwyt [3H]TdR (cpm) w ciekłym liczniku scentylacyjnym.
Test nr 2
Dwóm grupom myszy C57B1/6 (respondenci) i Balb/c (stymulatory) aseptycznie usunięto śledziony i przygotowano zawiesinę komórek w kompletnej pożywce. Prowadzono hodowlę komórek respondentów (1 x 106) wraz z napromienionymi (1500R) komórkami stymulatorami (5 x 105) o objętości 0,15 ml w trzykrotnej próbie w obecności lub nieobecności rozmaitych stężeń badanego związku na płytkach do mikrohodowli z płaskim dnem. Hodowle inkubowano przez 96 godzin w 37°C w nawilżonym inkubatorze z 5% CO2; ostatnie 18 godzin w obecności 0,2 pCi 3HTdR.
Komórki zebrano na filtrach z włókna szklanego i obliczono wychwyt [3H]TdR (cpm) w ciekłym liczniku scyntylacyjnym.
Test nr 3
Zebrano komórki nowotworowe w logarytmicznej fazie wzrostu i wysiano w trzykrotnej próbie na płytkach do mikrohodowli z płaskim dnem przy stężeniu 1 χ 104 w obecności lub nieobecności rozmaitych stężeń badanego związku. Po 48 inkubacji w 37°C w 5% CO2 oceniono żywotność komórek metodą kolorymetryczną MTT, zgodnie z Ferrari i in., J. Immunol. Methods (1990), 131, 165-72.
Obliczono stężenie hamujące 50% proliferacj i komórek (IC50) w rozmaitych układach dla badanego związku i wzorcowej UP. Stosunek pomiędzy średnią wartością IC50 dla wzrostu komórek nowotworowych (test 3) i IC50 dla proliferencji limfocytów (mierzone w testach 1 i 2) wyznacza wskaźnik terapeutyczny (TI) dla związków.
Uzyskane dane przestawiono w następującej tabeli.
Związek IC50 ng/ml (górne i dolne granice) TI
proliferacja limfocytów wzrost komórek nowotworowych
FCE 28512 2,3 (1,5-3,4) 510,6 (267,1-1334,5) 222
FCE 28526 2,0(1,25-3,15) 583,9 (310,9-1426,8) 290
FCE 28733 5,1 (3,6-7,3) 858,6 (437,7-2696,0) 168
FCE 28789 11,9 (8,6-16,7) 784,1 (396,2-3246,5) 66
FCE 29002 30,1 (22,5-40,2) 5800 (nie obliczono) 193
UP 2,9(1,8-4,5) 105,7 (59,9-210,3) 36
W tabeli wzorcowym związkiem UP jest chlorowodorek 4-metoksy-5-[(5-undecyło-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu.
FCE 28512 oznacza chlorowodorek 4-etoksy-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu.
FCE 28526 oznacza chlorowodorek 4-metoksy-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu.
FCE 28733 oznacza chlorowodorek 4-etoksy-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu.
FCE 28789 oznacza chlorowodorek 4-butoksy-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu.
FCE 29002 oznacza chlorowodorek 4-benzyloksy-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu;
Dane te wykazują, że reprezentatywne związki według wynalazku charakteryzują się znacznie wyższym TI niż związek porównawczy, dowodząc tym samym iż ich działanie immunosupresyjne jest bardziej specyficzne dla aktywnych limfocytów. Tak więc, związki według wynalazku mają znacznie lepsze właściwości immunofarmakologiczne niż naturalny związek wzorcowy, undecyloprodigiozyna.
Tak więc, związki według wynalazku mogą być stosowane u ssaków, z człowiekiem włącznie, jako środki immunosupresyjne do zapobiegania i leczenia objawów odrzucenia związanych z przeszczepami tkanek i narządów, chorób związanych z reakcjami przeszczepu przeciw gospodarzowi i chorób autoimmunizacyjnych. Tym samym ludzie i zwierzęta mogąbyć leczeni sposobami polegającymi na podawaniu im terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W ten sposób można poprawić stan zdrowia pacjenta ludzkiego i zwierzęcego.
Korzystnymi przykładami przeszczepów narządów i tkanek, na które można z powodzeniem działać opisanymi powyżej związkami według wynalazku są, przykładowo, przeszczepy serca, przeszczepy nerek i szpiku kostnego. Zalecanymi przypadkami chorób autoimmunizacyjnych, które z powodzeniem mogąbyć leczone opisanymi powyżej związkami według wynalazku, są na przykład, reumatoidalnie zapalenie stawów, ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, cukrzyca młodzieńcza, autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, miastenia gravis, stwardnienie rozsiane, łuszczyca, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, idiopatyczna plamica
183 112 małopłytkowa, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, zapalenie kłębuszków nerkowych, idiopatyczna leukopenia, pierwotna żółciowa marskość wątroby, zapalenie tarczycy, niedoczynność tarczycy, zapalenie skómo-mięśniowe, tarczowaty liszaj rumieniowaty, astropatia łuszczycowa, choroba Crohna, zespół nerczycowy, zapalenie nerek w toczeniu rumieniowatym układowym, zapalenie wątroby w toczeniu rumieniowatym, zespół Sjogren'a, zespół Goodpasture'a, ziaminiak Wegenera, twardzina skóry, choroba Sezar/ego, zapalenie błony naczyniowej oka i związane ze świnką zapalenie jąder, a zwłaszcza reumatologiczne zapalenie stawów, ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, miastenia gravis, stwardnienie rozsiane i łuszczyca. Reżim terapeutyczny dla rozmaitych objawów klinicznych musi być dostosowany do rodzaju patalogii. Jak zazwyczaj bierze się pod uwagę drogę podawania, postać, w j akiej lek jest podawany, wiek, wagę i stan zdrowia poddawanego leczenia pacjenta.
Zazwyczaj stosuje się podawanie doustne we wszystkich przypadkach wymagających leczenia takimi związkami. Jednakże w leczeniu stanów ostrych korzystne jest wstrzyknięcie dożylne lub infuzja.
W leczeniu podtrzymującym korzystne jest podawanie doustne lub pozajelitowe, np. domięśniowe lub podskórne.
We wszystkich tych przypadkach związki według wynalazku, np. FCE 28512, można podawać dorosłemu człowiekowi doustnie w dawkach w zakresie np. od 1 do 20 mg/kg wagi ciała na dzień.
Dawka podawana pozajelitowe i dożylnie lub pod postacią wlewu dorosłemu człowiekowi mieści się w zakresie np. od 0,25 do 5 mg/kg wagi ciała na dzień. Oczywiście wymagania dotyczące dawek dostosowuje się tak, aby zapewnić optymalną odpowiedź terapeutyczną.
Postać kompozycji farmaceutycznej zawierającej związki według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami zależeć będzie oczywiście od żądanej drogi podawania.
Kompozycje sporządzać można w konwencjonalny sposób i z użyciem stosowanych składników. Na przykład, związki według wynalazku podawać można w postaci wodnych lub olejowych roztworów i zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek żelatynowych, syropów, kropli i czopków. Tak więc, korzystnąpostaciąkompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego są tabletki, pigułki lub kapsułki żelatynowe, które zawierają substancję czynną wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbitol, celuloza; środkami smarującymi, jak na przykład krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikole polietylenowe; lub mogą także zawierać substancje wiążące, takie jak skrobie, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, gumę arabską, gumę tragakantową, poliwinylopirolidon; środki rozsadzające, takie jak skrobie, kwas alginowy, alginiany, sól sodowa glikolanu skrobi; substancje musujące; substancje barwiące, substancje słodzące, środki zwilżające, takie jak lecytyna, polisorbaty, leurylosulfoniany i ogólnie nietoksyczne i farmakologicznie nieaktywne substancje stosowane zwykle w kompozycjach farmaceutycznych.
Takie kompozycje farmaceutyczne mogąbyć wytwarzane znanym sposobem, na przykład przez mieszanie, granulowanie, tabletkowanie, powlekanie cukrem lub powłoką.
Ciekłe dyspersje do podawania doustnego mogąbyć np. w postaci syropów, emulsji i zawiesin.
Syropy mogą zawierać jako nośnik, na przykład sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitol i/lub sorbitol.
Zawiesiny i emulsje jako nośnik mogą zawierać, na przykład naturalną gumę, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksmetylocelulozę lub polialkohol winylowy.
Zawiesiny lub roztwory do podawania dożylnego, wraz z substancję aktywną, mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. jałową wodę, olej z oliwek, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy, i, w razie potrzeby, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy.
Roztwory do podawania dożylnego lub infuzji mogąjako nośnik zawierać, na przykład, jałową wodę, lub korzystnie mogąone występować w postaci sterylnych wodnych izotonicznych roztworów solanki.
183 112
Czopki, obok substancji czynnej, mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. masło kakaowe, glikolpolietylenowy, środek powierzchniowo czynny - polietoksylowany ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu lub lecytynę
Następujące przykłady ilustrują wynalazek:
Przykład 1
Do zawiesiny 60% roztworu NaH (0,71 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze 25°C rozpuszczony w tetrahydrofuranie (25 ml) ester etylowy kwasu 3-hydroksy-pirolo-2-karboksylowego (2,5 g), wytworzony zgodnie z Chem. Pharm. Buli., 26,2228 (1978). Gdy roztwór przestał musować (po około 30 minutach) dodano siarczanu dietylu (3,16 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Do wytworzonego roztworu w ciągu 10 minut podczas mieszania dodano 10% roztworu NH4OH, a następnie ekstrahowano octanem etylu, przemyto solankąi odparowano pod próżnią do suchości.
Pozostałość oczyszczono na kolumnie do szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylenu 8:2 i uzyskano 3,35 g estru etylowego kwasu 3-etoksypirolo-2-karboksylowego, temp. topn. 81-83°C, który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (65 ml), a następnie podczas mieszania w 25-30°C wkroplono do zawiesiny 60% roztworu NaH (0,73 g). Po 10 minutach, gdy zakończyło się musowanie, wytworzony roztwór wkroplono podczas mieszania w temparaturze 20°C do roztworu bezwodnika kwasu pirolo-1 -karboksylowego, wytworzonego z kwasu pirolo-1-karboksylowego (4,05 g) i dicykloheksylokarbodiimidu (15 g) w dichlorometanie (105 ml), zgodnie z J. Org. Chem., 52, 2319 (1987). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 2,5 godziny, a następnie przesączono i odparowano pod próżnią do suchości. Pozostałość oczyszczono na kolumnie do szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszanin toluen/octan etylu 10/1. Otrzymano ester etylowy kwasu 3-etoksy-l,r-karbonylodipirolo-2-karboksylowego (3,15 g), temp. top. 58-60°C. Ester ten rozpuszczono w kwasie octowym (75 ml) i w obojętnej atmosferze, w temperaturze 80°C, w ciągu 7 godzin poddano reakcji z octanem palladu (II) (1,3 g). Po oziębieniu mieszaninę reakcyjnąprzesączono i odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie do szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu 10:1. Otrzymano 0,87 g estru etylowego kwasu 4-etoksy-l,l'-karbonylo-2,2'-bipirolo-5-karboksylowego o temp. topn. 100-103°C i 1,32 g odzyskanego związku wyjściowego.
Wytworzony bipirol rozpuszczono w metanolu (63 ml) i podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciągu 40 munut dodano metanolanu litu (3,17 ml, 1 N roztwór w metanolu). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem, przesącz odsączono i dokładnie przemyto wodą aż do zobojętnienia. Otrzymano czysty ester etylowy kwasu 4-etoksy-2,2'-bipirolo-5-karboksylowego o temp. topn. 189-191°C (0,7 g), który poddano reakcji z hydratem hydrazyny (20 ml) mieszając w 60°C przez 8 godzin. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem i przesącz odsączono i dokładnie przemyto wodą aż do zobojętnienia. Otrzymano 4-etoksy-2,2'-bipirolo-5-karbohydrazyd o temp. topn. 255-257°C (0,63 g), który poddano reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu (0,51 g) w pirydynie (18 ml), mieszając w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem i zakwaszono do pH 4 37% roztworem HC1. Przesącz przesączono i przemyto wodą aż do zobojętnienia i uzyskano 4-etoksy-2,2'-bipirolo-5-karboksy-p-toluenosulfonohydrazyd o temp. topn. 272-275°C (0,97 g), który rozpuszczono w glikolu etylenowym (10 ml) w temperaturze 150°C i mieszając w tej temperaturze przez 3 minuty traktowano bezwodnym węglanem sodu (0,92 g). Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem i przesącz ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą aż do zobojętnienia i odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie do szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę heksan/octan etylu 7:3 i uzyskano 0,28 g 4-etoksy-2,2'-bipirolo-5-karboksyaldehydu o temp. topn. 218-220°C. Aldehyd ten (0,05 g) poddano reakcji z 2-undecylo-pirolem (0,065 g) w metanolu (40 ml), mieszając w obecności 10 równoważników gazowego HC1 w eterze w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
183 112
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wytrząsano z 5% roztworem wodorotlenku amonu, po czym odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na krótkiej zasadowej kolumnie z A12O3, stosując jako eluent octan etylu. Zebrane frakcje wytrząsano z 1 N HC1, po czym odparowano do suchości pod próżnią. Otrzymaną pozostałość krystalizowano, [poddając obróbce z pentanem i uzyskano chlorowodorek 4-etoksy-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu o temp, topn. 94-96°C, NMR (CDC13) δ ppm: 0,85 (m), (3H, -(CH2)9-CH3), 1,1-1,9 (m) (21H, (CH2)9-+OCH2CH3), 2,95 (m) (2H, -CH2-(CH2)9-), 4,25 (q, J = 7,0 Hz) (2H, OCH2CH3), 6,05 (d, J = 1,8 Hz) (1H, C-3 proton bipirolu), 6,21 (dd, J = 1,5 Hz, J = 4,0 Hz) (1H, C-4 proton pirolu), 6,37 (m) (1H, C-4'proton bipirolu), 6,86 (dd, J = 4,0 Hz, J = 2,4 Hz) (1H, C-3 proton pirolu, 6,94 (m), (1H, C-3'proton bipirolu), 7,03 (s), (1H, -CH=), 7,25 (m), (1H, C-5'proton bipirolu), 1,5-14 (dwa szerokie s) (3H, -NH-).
Postępując w analogiczny sposób wytworzyć można następujące związki: chlorowodorek 4-etoksy-5- {[5-(undec-10-en-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2,2^1-1H-pirolu, temp. topn. = 80-97°C;
chlorowodorek 4-etoksy-5- {[5-(5-fenoksy-pent-1 -ylo)2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2^-01-1H-pirolu, temp. topn. 110-120°C;
chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp, topn. 88-93°C; oraz chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-metylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp, topn. 200°C (rozkład).
Przykład 2
Zgodnie ze sposobem według przykładu 1, kondensując odpowiednie 4-alkoksy-2,2'-bi-lH-pirolo-5-karboksyaldehydy z odpowiednimi podstawionymi pirolami, wytworzono następujące związki:
chlorowodorek 4- amyloksy-5 - [(5 -undecylo-2H-pirol-2-ilideno] metylo] -2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 80-83°C;
chlorowodorek 4- undecyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 78-81°C;
chlorowodorek 4- undecyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp, topn. 129-132°C;
chlorowodorek 4- butoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-IH-pirolu, temp. topn. 96-98°C;
chlorowodorek 4- benzyloksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirołu, temp. topn. 103-105°C;
chlorowodorek 4- propoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 73-77°C;
chlorowodorek 4- butoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 81-83°C;
chlorowodorek 4- benzyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 90-93°C; oraz chlorowodorek 4- benzyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu, temp. topn. 200-202°C;
Przykład 3
Zgodnie ze sposobem według przykładu 1, kondensując 4-metoksy-2,2'-bi-lH-pirolo-5-karboksyaldehyd z odpowiednimi podstawionymi pirolami, wytworzono następujące związki:
chlorowodorek 4- metoksy-5-[[5-(7-cyjano-hept-l -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
NMR (CDCl3)óppm: 1,3-1,8 (m, 10H); 2,3(m, 2H); 3(m), 2H); 4,04(s, 3H); 6,l(d, 1H); 6,2(dd, 1H); 6,4(m, 1H); 6,8(m, 1H); 6,9(m, 1H); 7,03(s, 1H); 7,25(m, 1H); 12,6-12,7(dwa bs, 2H); 12,9(bs, 1H).
183 112 chlorowodorek 4- metoksy-5-[(5-decylo-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp, topn. 100-116°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5 - [(5 -tridecylo-2H-pirol-2-ilidenolmetylol -2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 80-100°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-[(5-pentadecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 100-104°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-[(5-heptylo-2H-pirol-2-ilideno)metylol-2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 140-145°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-[(5-fenetylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 170°C, rozkład;
chlorowodorek 4- metoksy-5 - {[5-(5-fenoksy-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 126-129°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-{[5-(5-karboksy-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo}-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 157-165°C;
ester metylowy chlorowodorku 4-metoksy-5-{[5-karboksy-pent-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo}2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 138-140°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-{[5-(6-hydroksy-heks-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo}-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 118-121°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5-{[5-(6-fluoro-heks-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 115-124°C;
chlorowodorek 4- metoksy-5- {[5-(5-morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2,2'-bi-1 H-pirolu;
NMR (CDC13) δ ppm: 1,2-1,8 (m, 6H); 2,2(m, 2H); 2,8(m, 2H); 3,4-3,54(m, 8H); 4(s, 3H);
6,2(m,2H);6,8(m, lH);7,l(s, 1H); 7,4-7,6(m,3H); 12,2-12,4(bs, 1H); 12,5-12,8(dwabs,2H).
Przykład 4
Zgodnie ze sposobem według przykładów 1-3, kondensując 4-alkoksy-2,2'-bi-lH-pirolo-5-karboksyaldehyd z pirolami zawierającymi podstawniki cykliczne, wytworzono następujące związki:
chlorowodorek 4- metoksy-5-[(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH- -pirolu, temp. topn. 212°C rozkład;
chlorowodorek 4- metoksy-5-[(4-heksylo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu, temp. topn. 181-184°C;
Przykład 5
Sposobem według przykładów 1-4, kondensując 5'-podstawiony 4-alkoksy-2,2'-bi-lHpirolo-5-karboksyaldehyd, wytworzony z 5-podstawionego kwasu pirolo-1-karboksylowego, z podstawionym pirolem, wytworzono następujący związek:
chlorowodorek 4- etoksy-5'-metylo-5-[(5-metylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu, temp. topn. 180°C (rozkład);
Przykład 6
Preparat: kapsułki (150 mg)
Kapsułki, o wadze 400 mg i zawartości substancji czynnej 150 mg każda, wytworzono, jak następuje:
Kompozycję:
chlorowodorek 4- etoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu 150 mg
Laktoza 198mg
Skrobia kukurydziana 50mg
Stearynian magnezu 2mg
Całość 400mg umieszczono w dwuczłonowych twardych kapsułkach żelatynowych.
WZÓR 1
WZÓR 1α
WZÓR 1b
183 112
WZÓR 1c
WZÓR 2
WZÓR 3
183 112
WZÓR 6
WZÓR 6
183 112
WZÓR 7
O NH
WZÓR 8
RaNH
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu o wzorze 1, w którym:
R( oznacza atom wodoru lub grupę Cj-C3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę C]-CH alkoksylowąniepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, heptylową, undecylową, tridecylową, pentadecylową, 5-fenoksypent-l-ylową, fenetylową, 5-karboksypent-l-ylową, 5-metoksykarbonylo-pent-l-ylową, 6-hydroksyheks-l-ylową, 6-fluoroheks-l-ylową, undec-10-enylową, morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową, lub R5 i R6 razem wzięte tworzą łańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupą heksylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;
i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie Rb R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa.
2. Związek wybrany ze związków takich jak:
chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-propoksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-etoksy-5- {[5-(undec-10-en-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo} -2,2'-bi1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-amyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-undecyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2/-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(5-undecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2/-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-undecyloksy-5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-l H-pirolu;
chlorowodorek 4-etoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2/-bi-l H-pirolu;
chlorowodorek 4-butoksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-lH-pirolu; chlorowodorek 4-benzyloksy-5-[(5-tridecylo-2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(5-fenoksy-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-etoksy-5-[[5-(5-fenoksy-pent-l-ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2z-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(6-fluoro-heks-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(6-hydroksy-heks-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu;
chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(5-morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno] metylo] -2,2'-bi-1 H-pirolu; oraz chlorowodorek 4-metoksy-5-[[5-(7-cyjano-hept-1 -ylo)-2H-pirol-2-ilideno]metylo]-2,2'-bi-1 H-pirolu.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozpuszczalnik oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1, w którym:
183 112
R] oznacza atom wodoru lub grupę CrC3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę Cj-C] j alkoksylową niepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, heptylową undecylową tridecylową pentadecylową, 5-fenoksypent-l-ylową fenetylową 5-karboksypent-l-ylową 5-metoksykarbonylo-pent-1 -ylową 6-hydroksyheks-1 -ylową 6-fluoroheks-1 -ylową undec-10-enylową morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową, lub R5 i R6 razem wzięte tworząłańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupąheksylową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól;
i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie Rb R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym:
R] oznacza atom wodoru lub grupę Cj-C3 alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę C]-CH alkoksylową niepodstawioną lub podstawioną fenylem;
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, heptylową, undecylową, tridecylową, pentadecylową, 5-fenoksypent-l-ylową, fenetylową 5-karboksypent-l-ylową, 5-metoksykarbonylo-pent-1 -ylową, 6-hydroksyheks-1 -ylową 6-fluoroheks-1 -ylową undec-10-enylową, morfolinokarboksyamido-pent-1 -ylową, lub R5 i R6 razem wzięte tworząłańcuch butanowy, ewentualnie podstawiony grupąheksylową oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i w którym to wzorze:
gdy R3 oznacza grupę metoksylową i jednocześnie R,, R2, R4 i R5 oznaczają wodór, wówczas R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i grupa n-undecylowa, znamienny tym, że: związek o wzorze 2, w którym Rb R2, i R3 mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4, R5, i R6 mająznaczenie wyżej podane, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności kwasu nieorganicznego.
* * *
PL94310387A 1993-12-23 1994-12-02 Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna PL183112B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939326284A GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1993-12-23 Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
PCT/EP1994/004006 WO1995017381A1 (en) 1993-12-23 1994-12-02 Novel 2,2'-bi-1h-pyrrole derivatives with immunosuppressant activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310387A1 PL310387A1 (en) 1995-12-11
PL183112B1 true PL183112B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=10747089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310387A PL183112B1 (pl) 1993-12-23 1994-12-02 Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5691334A (pl)
EP (2) EP0686147B1 (pl)
JP (1) JP3594311B2 (pl)
KR (1) KR100365057B1 (pl)
CN (1) CN1120153C (pl)
AT (1) ATE224874T1 (pl)
AU (1) AU689169B2 (pl)
CA (1) CA2155096A1 (pl)
DE (1) DE69431429T2 (pl)
DK (1) DK0686147T3 (pl)
ES (1) ES2184786T3 (pl)
FI (1) FI109688B (pl)
GB (1) GB9326284D0 (pl)
HU (1) HUT73663A (pl)
IL (1) IL112022A (pl)
MY (1) MY113304A (pl)
NO (1) NO305796B1 (pl)
NZ (1) NZ276716A (pl)
PL (1) PL183112B1 (pl)
PT (1) PT686147E (pl)
RU (1) RU2145957C1 (pl)
TW (1) TW285670B (pl)
UA (1) UA57697C2 (pl)
WO (1) WO1995017381A1 (pl)
ZA (1) ZA9410203B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
GB9603212D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Pharmacia Spa Process for the preparation of 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethane derivatives
GB9619706D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 Pharmacia Spa Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1H-pyrrole comp und
GB9705035D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US5989591A (en) * 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
KR100252197B1 (ko) * 1997-09-20 2000-04-15 박호군 세라시아 마르세센스 균주의 배양액으로 부터 분리한 면역억제제용 프로디지오신
GB9802745D0 (en) 1998-02-09 1998-04-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzyloxy prodigiosine compounds
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20040014987A1 (en) * 2000-01-26 2004-01-22 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-Type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
KR20010081515A (ko) * 2000-02-15 2001-08-29 복성해 프로디지오신의 당뇨병 예방 및 치료용 조성물
KR100392225B1 (ko) * 2001-04-19 2003-07-22 한국생명공학연구원 류머티스 관절염 치료용 프로디지오신 조성물
US7144912B2 (en) * 2001-07-18 2006-12-05 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer, treating viral diseases and causing immunosuppression
PL1644363T3 (pl) * 2003-05-30 2012-07-31 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc Związki triheterocykliczne, kompozycje i metody leczenia raka
EP2583678A3 (en) 2004-06-24 2013-11-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1853255A4 (en) * 2005-02-22 2009-07-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada METHODS FOR TREATING ARTHRITIS USING TRIHETEROCYCLIC COMPOUNDS
KR100674222B1 (ko) * 2005-07-11 2007-01-24 한국생명공학연구원 세라시아 마르세센스 ｂ-1231 ｋｃｔｃ 0386ｂｐ로부터분리한 프로디지오신을 유효성분으로 포함한 급성이식편대숙주병의 예방 및 치료용 조성물
ES2566479T3 (es) 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
NZ569630A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080051400A1 (en) * 2006-07-06 2008-02-28 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008151156A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN103387529B (zh) * 2013-07-30 2016-03-30 中国农业科学院烟草研究所 抗tmv的三吡咯环类化合物及其制备方法和用途
ES2615077B1 (es) * 2015-12-02 2018-03-14 Universidad De Burgos Una nueva familia de compuestos, procedimiento de obtención de los mismos y sus usos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61280429A (ja) * 1985-06-06 1986-12-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
SU1409276A1 (ru) * 1985-11-10 1988-07-15 Донецкий медицинский институт им.М.Горького Способ лечени острых кишечных инфекций
JPH02250828A (ja) * 1989-03-23 1990-10-08 Nippon Kayaku Co Ltd 新規免疫抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0686147B1 (en) 2002-09-25
IL112022A (en) 1998-12-27
DK0686147T3 (da) 2003-02-03
DE69431429T2 (de) 2003-05-15
DE69431429D1 (de) 2002-10-31
TW285670B (pl) 1996-09-11
CN1120153C (zh) 2003-09-03
JP3594311B2 (ja) 2004-11-24
NZ276716A (en) 1996-12-20
ES2184786T3 (es) 2003-04-16
MY113304A (en) 2002-01-31
FI109688B (fi) 2002-09-30
IL112022A0 (en) 1995-03-15
CN1118164A (zh) 1996-03-06
HU9502782D0 (en) 1995-11-28
HUT73663A (en) 1996-09-30
PL310387A1 (en) 1995-12-11
UA57697C2 (uk) 2003-07-15
KR960701009A (ko) 1996-02-24
NO305796B1 (no) 1999-07-26
KR100365057B1 (ko) 2003-06-09
US5691334A (en) 1997-11-25
AU1109095A (en) 1995-07-10
GB9326284D0 (en) 1994-02-23
NO953280L (no) 1995-08-21
FI953919A0 (fi) 1995-08-21
WO1995017381A1 (en) 1995-06-29
RU2145957C1 (ru) 2000-02-27
FI953919A (fi) 1995-08-21
AU689169B2 (en) 1998-03-26
EP1241162A1 (en) 2002-09-18
NO953280D0 (no) 1995-08-21
ZA9410203B (en) 1995-10-20
PT686147E (pt) 2003-02-28
JPH08507090A (ja) 1996-07-30
EP0686147A1 (en) 1995-12-13
CA2155096A1 (en) 1995-06-29
ATE224874T1 (de) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183112B1 (pl) Nowe pochodne 5-[(2H-pirol-2-ilideno)metylo]-2,2'-bi-1H-pirolu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
US4460580A (en) N-Alkylated aminoalcohols and their pharmaceutical compositions useful for the treatment of cardiac insufficiency
AU658316B2 (en) Novel arylglycinamide derivatives and preparative processes therefor
AU740583B2 (en) Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US6369096B1 (en) Benzyloxy prodigiosine compounds
US4347254A (en) Tricyclic cage compounds, their synthesis and use as antiviral agents
KATO et al. Novel Benzamides as Selective and Potent Gastrokinetic Agents. III. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-and 2-Ethoxy-N-[(4-substituted 2-morpholinyl) methyl]-benzamides
US4250180A (en) Method of treating arrhythmia
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
US4395416A (en) 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics
GB2186570A (en) 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives
KR810000857B1 (ko) 비스-페니실라노일옥시-알칸류의 제법
KR840002432B1 (ko) 아미노프로판올 유도체의 제조방법
MXPA98009345A (en) Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
JPH0525115A (ja) アミド化合物およびその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061202