HUT73663A - Pyrrolylidene derivatives and process for producing them - Google Patents

Pyrrolylidene derivatives and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73663A
HUT73663A HU9502782A HU9502782A HUT73663A HU T73663 A HUT73663 A HU T73663A HU 9502782 A HU9502782 A HU 9502782A HU 9502782 A HU9502782 A HU 9502782A HU T73663 A HUT73663 A HU T73663A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
pyrrole
pyrrol
ylidene
alkyl
Prior art date
Application number
HU9502782A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502782D0 (en
Inventor
Gianfederico Doria
Mario Ferrari
Maria Chiara Fornasiero
Anna Maria Isetta
Marcellino Tibolla
Domenico Trizio
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU9502782D0 publication Critical patent/HU9502782D0/hu
Publication of HUT73663A publication Critical patent/HUT73663A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány immunomoduláló hatással rendelkező, új és ismert 5- [ (2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(ΙΗ-pirrol) - származékokra, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira vonatkozik.
A vegyületek (I) általános képletében
(I) — megfelelő megkötésekkel —
R] jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomosHalkilcsoport vagy i2-20 szénatomos/ alkenilcsoport, 'ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;I
R- jelentése hidrogénatom, ·,1-6 -szénatomo sí alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy ;(l-6 szénatomos; alkoxi)
-karbonil-csoport;
♦· ·«·· ·· ···· ,.
• · · · · · · • · · · · · .
* · · · · ···· · ···*«·, ··
R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített :1--11., szénatomas! alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, '1-6 szénatomos· alkilcsoport vagy fenilcsoport;
Rf, és Rf mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, '2-20 szénatomosi alkanoilcsoport, .3-20 szénatomos/ alkenoilcsoport, fenilcsoport, i1-20 -szénatomos| alkilcsoport vagy '2—20 szénatomos’ alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokaí, az alkilcsoportokjatj és az alkenilcsoportohatj adott esetben' Ί-3-szorosan egy/' mástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak;, vagy
R4, Rd és Rf, közül kettő együttesen egy adott esetben;!—12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttaí' helyettesített
4-12 szénatomos polimetilénláncot alkote (amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidro-;
κ-i-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport .1
61.058/DE
S.B.G.&K.
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113, Teietuu, J4.24.95o_ Fax: 34-24-313
PIRROLIDÉN-METIL-SZÁRMAZÉKOK ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA
PHARMACIA S.P.A., Milánó, IT
Feltalálók:
DORIA, Gianfederico, Milánó, IT
ISETTA, Anna Maria, Rho (Milán) , IT
TIBOLLA, Marcellino, Senago (Milán) , IT
FORNASIERO, Maria Chiara, Vigevano (Pavia) , IT
FERRARI, Mario, Milánó, IT
TRIZIO, Domenico, Cassina Rizzardi (Como), IT
A bejelentés napja: 1994. 12. 02.
Az elsőbbség napja: 1993. 12. 23. (9326284.8 GB)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/04006
A nemzetközi közzététel száma: WO
A találmány új pirrolidén-metil-származékokra, az új és ismert pirrolidén-metil-származékok gyógyászati hatóanyagokként, különösen immunomoduláló hatóanyagokként történő alkalmazására, az új vegyületek előállítási eljárására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A szakirodalomban már számos pirrolidén-metil-származékot
ismertettek, például a következő helyeken: J. Antibiotics, 24,
636 (1971); Mar. Bioi., 34, 223 (1976); Can. J. Microbiol., 22,
658 (1976); Can. . J. Chem., 56, 1155 (1978); Tetrahedron Let-
ters, 24, 2797 ( 1983); J. Antibiotics, 38, 128 (1985); J. Gén.
Microbiol., 132, 1899 (1986); J. Antibiotics, 28, 194 (1975);
Natúré, 213, 903 (1967) i; Tetrahedron Letters, 24, 2701 (1983);
J. Antibiotics, 39, 1155 (1986); J6 1280 429-A . és JO 2250 828-
-A.
Az előbbiekben felsorolt hivatkozások legtöbbje antibakteriális, antibiotikus, antimikrobiális és/vagy citotoxikus hatással rendelkező pirrolidén-metil-származékokra vonatkozik. Csak néhány ismertet immunoszuppresszív prodigiosine-származékokat.
A találmány egyik tárgyát az olyan, (I) általános képletű új 5- [ (2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(lH-pirrol) - származékok képezik,
(I) amelyek képletében
R; jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportok adott esetben 1-3szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
Ry, és Rf, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-20 szénatomos alkanoilcsoport, 3-20 szénatomos alkenoilcsoport, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokat, az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportok adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3—4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcRó általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom * ·« vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R4, És és RK közül kettő együttesen egy adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített
4-12 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint Rq, R;, R.; és R;? jelentése hidrogénatom, akkor Rf, jelentése hidrogénatomtól, n-nonilcsoporttól és n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint Rq, R?, Rés R6 jelentése hidrogénatom, akkor R·, jelentése n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R- és R,-.· jelentése hidrogénatom, továbbá R., és R(, jelentése metilcsoport, akkor R;, jelentése hidrogénatomtól és etilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R., jelentése metoxicsoport, valamint R-., R- és R·, • · jelentése hidrogénatom, akkor R4 és Rfi együttes jelentése a-etil-nonametilén-csoporttól vagy oc-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, Rf. jelentése metilcsoport, valamint Rt , R2 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R5 jelentése n-pentilcsoporttól, n-hexilcsoporttól, n-heptilcsoporttól vagy n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R3, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R5 és R6 együttes jelentése a-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; vagy ha R$ jelentése metilcsoport, akkor Rf) jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; vagy ha Rs jelentése etilcsoport, akkor Rc jelentése n-butilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése hidroxicsoport, R-,, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, valamint R(, jelentése metilcsoport, akkor R2 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, Rt és R? jelentése hidrogénatom, valamint Rf jelentése metilcsoport, akkor R4 és Rr, együttes jelentése α-metil-tetrametilén-csoporttól vagy β-metil-tetrametilén-csoporttól eltérő; vagy ha R4 jelentése n-propilcsoport, akkor R;, jelentése n-heptilcsoporttól eltérő.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomerje, sztereoizomerje, optikai izomerje és ezek keverékei, valamint az (I) általános képletű vegyületek összes metabolitja, metabolikus prekurzorja vagy bioprekurzorja.
A találmány szerinti vegyületeket az (la) általános képle6 tű tautomer formával is ábrázolhatjuk,
(la) amelyben R5, R2, R3, R4, Rs és Rf, jelentése a fentiekben meghatározott .
Ennek megfelelően a jelen leírásban a találmány szerinti vegyületek elnevezését — a szakember által nyilvánvaló szerkezeti jellemzők alapján — vagy az (I) képlet, vagy pedig az (la) képlet szerinti alapszerkezetnek a figyelembevételével végezzük .
A halogénatom előnyösen klóratom vagy fluoratom.
Az alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkanoil-, alkenoil-, alkadienoil- és alkilidéncsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek .
Az arilcsoport — amely lehet akár önálló szubsztituens, akár egy aril-oxi-, egy aralkil- vagy egy aril-karbamoil-csoport része — egy 6-20 szénatomos aromás mono- vagy policiklusos csoportot jelent; jellegzetes példája az adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen egymástól függetlenül halogénatommal, hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az aralkilcsoport például olyan benzil- vagy fenetilcsoportot jelent, amelyben a fenilcsoportot adott esetben egymás ··· tói függetlenül egy vagy két halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport helyettesíti.
A 4-12 szénatomos polimetilénlánc például egy 4-9 szénatomos polimetiléncsoportot jelent.
A 3-4 vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport előnyösen allilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport .
Az 1-12 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A helyettesitetlen 1-11 szénatomos alkoxicsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy 8-11 szénatomos alkoxicsoport, jellegzetesen metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport és undecil-oxi-csoport.
A fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport előnyösen egy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, jellegzetesen benzil-oxi-csoport vagy egy fenil-etoxi-csoport.
Az 1-20 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 5-14 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen egy undecilcsoport.
A 2-20 szénatomos alkenilvsoport előnyösen egy 5-14 szénatomos alkenilcsoport, különösen előnyösen egy undecenilcsoport.
A 2-20 szénatomos alkanoilcsoport előnyösen egy 5-14 szénatomos alkanoilcsoport, különösen előnyösen egy undekanoilcso port.
A 3-20 szénatomos alkenoilcsoport előnyösen egy 5-14 szénatomos alkenoilcsoport, különösen előnyösen egy undecenoilcsoport.
Az 1-12 szénatomos alkilidéncsoport előnyösen egy 1-8 szénatomos alkilidéncsoport, különösen előnyösen egy 4-6 szénatomos alkilidéncsoport.
A 2-12 szénatomos alkenilcsoport előnyösen egy 3-6 szénatomos alkenilcsoport.
Az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport előnyösen egy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példái közé tartoznak a szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal és aluminium-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, például lizinnel, argininnel, N-metil-glükaminnal, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di(2-etil-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, N, N-dietil-amino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, β-fenetil-aminnal, N-benzil-p-fenetil-aminnal, N-benzil-N, Af-dimetil-aminnal vagy más alkalmas szerves aminnal képezett sók, valamint azok a savaddiciós sók, amelyeket szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval, valamint szerves savakkal, például citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és etánszulfonsavval alakítunk ki.
Amint azt a korábbiakban már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek * · · · » » r , • · · ... , * * · · · · ♦ ··· · ···· ««· · 4 gyógyszerészeti szempontból elfogadható bioprekurzorai (más néven prodrogjai), azaz az olyan vegyületek, amelyek a fenti (I) általános képlettől eltérő általános képlettel rendelkeznek, mindazonáltal azonban ezek a vegyületek a humán szervezetbe történő beadást követően közvetlen vagy közvetett úton in vivő (I) általános képletű vegyületekké alakulnak át.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben — a fenti megkötések figyelembevételével —
Rí jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy
2-12 szénatomos alkenilcsoport, amelyekben az alkilcsoportot és az alkenilcsoportot adott esetben arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesíti;
R2 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Rs és Rf, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-14 szénatomos alkenilcsoport, ahol adott esetben az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONR;.Rd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
- 10 Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R4, Rf; és Rfi közül kettő együttesen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 3-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-8 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített 4- szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
4-metoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-
-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-[ (5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-etoxi-5-[ (3, 5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
·· ··«· ·· ·««· « • · · . « · 4 . -* · ··» · ♦ · · · · ···♦ · ···· 444 ··
4-propoxi-5- [ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2, 2'-bi (1H-
-pirrol);
4-etoxi-5-([5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-
-2,2' -bi (llí-pirrol) ;
4-izopropoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil] -2,2'-bi- (lH-pirrol);
4-(amil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi- (ΙΗ-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-
-bi(ΙΗ-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2' -bi(1H-
-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2, 2 ' -bi(1Ή-
-pirrol);
4-metoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil] -2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H~
-pírról);
4-butoxi-5-[ (5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol) ;
4-(benzil-oxi)-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (líf-pirrol) ;
4-metoxi-5-{[5—(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol) ;
4-etoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-butoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}····
- 12 ···· ·· ·«·· o • · · » · · • · ··* · • ···· ·«· ·· ·
-2,2'-bi (lJI-pirrol) ;
4- (benzil-oxi )-5-{[5-(5-f enoxi-pent-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5—(6-fluor-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(6-hidroxi-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5—(5-morfolinkarboxamido-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(7-ciano-hept-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi (lH-pirrol);
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, különösen a vegyületek hidroklorid-, hidrobromid- és me tánszulfonátsói.
A találmány további tárgyát képezi egy gyógyászati hatóanyagként, közelebbről immunomoduláló hatóanyagként, különösen immunoszuppresszáns hatóanyagként történő alkalmazásra szolgáló (IB) általános képletű vegyület vagy az (IB) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója,
(IB) ahol a képletben
R'- jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomos al- 13 ·♦·· · ·;·...«··.,* kilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R'2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R’3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R'4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
Rt, és R’6 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-20 szénatomos alkanoilcsoport, 3-20 szénatomos alkenoilcsoport, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokat, az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcR.;! általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és R(i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és R,, azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez
-lekapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R’í, R's és R'f, közül kettő együttesen egy adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített 4-12 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;
és amelyekben ha egyidejűleg R’3 jelentése metoxicsoport, valamint R'i, R'?, R'4 és R’5 jelentése hidrogénatom, akkor R'6 jelentése n-nonilcsoporttól és n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'jelentése metoxicsoport, valamint R' R' 7 és R'f, jelentése hidrogénatom, akkor R' 4 és R' f, együttes jelentése α-etil-nonametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R' 3 jelentése metoxicsoport, R'F. jelentése metilcsoport, valamint R'i, R'; és R'4 jelentése hidrogénatom, akkor R'5 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, valamint R'τ, R'? és R'4 jelentése hidrogénatom, akkor R's és R'( együttes jelentése α-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R' 3 jelentése hidroxicsoport, R'i, R' ; és R'4 jelentése hidrogénatom, valamint R'f jelentése metilcsoport, ak- 15 kor R'5 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, R'q és R' 2 jelentése hidrogénatom, valamint R'6 jelentése metilcsoport, akkor R'4 és R' 5 együttes jelentése α-metil-tetrametilén-csoporttól eltérő.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy hasonlóan az (I) általános képletű vegyületekhez, az (IB) általános képletű vegyületek szerkezete is felrajzolható tautomer formában.
Az (IB) általános képletben szereplő R’i, R'2, R’3, R’o R’s és R'k helyettesítők előnyös jelentése megegyezik az (I) általános képlet esetén a megfelelő R-|-RP. szubsztituensek előnyös jelentéseire megadottakkal.
Az (IB) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói ugyanazok, mint amelyeket a fentiekben az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsoroltunk.
A fentiekben meghatározott (IB) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyek képletében — a fenti megkötések figyelembevételével —
R'q jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy
2-12 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R'2 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R’s jelentése hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoport- 16 tál helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R'4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R’s és R’e mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-14 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R’4, R’s és R’e közül kettő együttesen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 3-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-8 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített
4-9 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható
- 17 Az (IB) általános képletű vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
4-metoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(IH-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(3,5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi{1H-pirrol);
4-propoxi-5- [ ( 5-undecil-2Jí-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2 ' -bi (1H-pirrol);
4-etoxi-5-{[5—(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-[(4-éti1-3,5-dimetil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-metoxi-5-[(4-hexil-5-metil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-[(5-metil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-izopropoxi-5-[(5-undecil-2fí-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lK-pirrol);
4-(amil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(lH-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'- 18 -bi(ΙΗ-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(1H-pirrol) ;
4-(undecil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(1H-pirrol);
4-metoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2, 2’-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(1H-pirrol);
4-butoxi-5-f(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,21-bi(1H-pirrol);
4- (benzil-oxi) -5- [ (5-tridecil-2H-pirrol-2-iüdén) -metil] -2,2' -bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{ [5- (5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lff-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-butoxi-5-{[5—(5-fenoxi-pent-l-il)-2K-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-iüdén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5—(6-fluor-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lK-pirrol);
4-metoxi-5-{[5—(6-hidroxi-hex-l-i1)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2 ' -bi (lJí-pirrol) ;
- 19 4-metoxi-5-{ [5- (5-morfolinkarboxamido-pent-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{ [5- (7-ciano-hept-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2 ' -bi (lA-pirrol) ;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, különösen a vegyületek hidroklorid-, hidrobromid- és metánszulfonátsói.
A találmány további tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott (I) vagy (IB) általános képletű vegyületet tartalmaz, illetve az (I) vagy (IB) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
A találmány további tárgyát képezi egy (IC) általános képletű vegyületnek vagy az (IC) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az alkalmazása immunomoduláló, különösen immunoszuppresszáns hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításában,
(IC) ahol a képletben
Ri jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomos al- 20 • * kilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R$ és Rf, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-20 szénatomos alkanoilcsoport, 3-20 szénatomos alkenoilcsoport, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokat, az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcR,i általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R-. és R.j jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R, és R;i azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez
- 21 φ · · · · · * ···· · ···· ··· kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R'%, Rd és RG közül kettő együttesen egy adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített 4-12 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;
és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R,, R;·, R4 és R'S jelentése hidrogénatom, akkor Rc jelentése n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R1z R2 és Rr, jelentése hidrogénatom, akkor R4 és Rf. együttes jelentése α-etil-nonametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R-,, R.·· és R'% jelentése hidrogénatom, akkor Rf, és Rf, együttes jelentése α-butil-heptametilén-csoporttól eltérő.
A találmány további tárgyát képezi egy olyan, immunomoduláló, különösen immunoszuppresszáns hatással rendelkező gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott (IC) általános képletű vegyületet tartalmaz, vagy az (IC) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy hasonlóan az (I) és az (IB) általános képletű vegyületekhez, az (IC) általános képletű vegyületek szerkezete is felrajzolható tautomer formában.
Az (IC) általános képletben szereplő Rq, R2, R3, R4,
R5 és R6 helyettesítők előnyös jelentése megegyezik az (I) általános képlet esetén a megfelelő Rj-Rf, szubsztituensek előnyös jelentéseire megadottakkal.
Az (IC) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói ugyanazok, mint amelyeket a fentiekben az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsoroltunk .
A fentiekben meghatározott (IC) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyek képletében — a fenti megkötések figyelembevételével —
Rq jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy
2-12 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R;. jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R'G jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R't és Rf mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidro- 23 • · · · · · • ·* · ··♦ ♦ ···· · ···· ·«· génatom, 3-14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-14 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és R(i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R4, Rs és Rf, közül kettő együttesen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 3-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-8 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített 4-9 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói .
Az (IC) általános képletű vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
4-metoxi-5- { [ 5- (undec-10-én-l-i 1 ) - 27í-pirrol-2-i 1 idén] -metil} - 24 • ·
-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol); '
4-etoxi-5-[ (3, 5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén) -metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-propoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2' -bi (l.H-pirrol) ;
4-metoxi-5-[(4-etil-3,5-dimetil-2ü-pirrol-2-ilidén) -metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-[(4-hexil-5-metil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5- [ (5-meti 1-4 -undecil-2íf-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2 ' -bi (lJT-pirrol) ;
4-metoxi-5-[(5-nonil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-metoxi-5-[(5-metil-4-pentil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol);
4-izopropoxi-5-[(5-undecil-2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-(amil-oxi)-5-](5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
- 25 4-(undecil-oxi)-5-[(5-undecil-2fí-pirro1-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lA-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (lH-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-metoxi-5- [ (5-tridecil-2íf-pirrol-2-ilidén) -metil] -2,2 '-bi (1H-pirrol);
4-etoxi-5- [ ( 5-tridecil-2íf-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2'-bi (1H-pirrol);
4-butoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4- (benzil-oxi) -5- [ ( 5-tridecil-2Jí-pirrol-2-ilidén) -metil] -2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-etoxi-5-{[ 5- (5-fenoxi-pent-l-il)-2Jí-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2 ' -bi (lJí-pirrol) ;
4-butoxi-5-{ [5 —(5-fenoxi-pent-1-il)-2H-pirrol-2-i üdén]-metil}-2,2’-bi(lK-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-{[5-(5-fenoxi-pent-1-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(6-íluor-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2 ' -bi (üí-pirrol) ;
4-metoxi-5-{[5-[6-hidroxi-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}- 26 -
-2, 2’-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-morfolinkarboxamido-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(7-ciano-hept-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2, 2'-bi(ΙΗ-pirrol);
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, különösen a vegyületek hidroklorid-, hidrobromid- és metánszulfonátsói.
Az új (I) általános képletű vegyületeket, valamint az (IB) és (IC) általános képletű vegyületek körébe eső ismert származékokat, továbbá a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit ugyanazzal az analóg eljárással állíthatjuk elő.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
A) egy (II) általános képletű vegyületet
Η H — amelynek képletében Rt , meghatározott — egy (III) (II)
R; és R.s jelentése a fentiekben általános képletű vegyülettel
(III)
- 27 • · · · • ··· — amelynek képletében Ro R5 és R6 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk; vagy
B) egy (IV) általános képletű vegyületet
Η H (IV) — amelynek képletében Ra jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik Ra jelentésével, valamint R? és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel
H (V) — amelynek képletében R4,
R5 és Re jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és így egy olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatomtól eltérő; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót a szabad vegyületté alakítunk át, és/vagy ki- 28 • · * · · « · ·♦·· · ···♦ ··« ··* vánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét szétválasztjuk az egyedi izomerekké.
A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót, valamint a (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek kö zötti reakciót például szerves oldószerben, például egy rövid szénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban; tetrahidrofuránban, etil-acetátban, metilén-dikloridban vagy ezek keverékeiben, sékleten, körülbelül 0 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmér szervetlen sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav vagy bór-trifluorid—dietil-éterát (BF3.éterét) jelenlétében, előnyösen víz kizárásával hajthatjuk végre.
Amint azt a fentiekben már említettük, egy (I) általános képletű vegyületet ismert módszerek segítségével átalakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté; például egy (I) általános képletű vegyületben lévő karboxicsoportot úgy alakítha tunk át a megfelelő (1-6 szénatomos alkil)- vagy aril-karbamoil-csoporttá, hogy a karboxicsoportot egy alkalmas karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy 1-[3-(dimetil-amino)-propil ] -3-etil-karbodiimid jelenlétében, inért oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő 1-6 szén atomos alkil-aminnal, illetve aril-aminnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben végre hajtandó sóképzését, illetve a sók szabad formává történő átalakítását, valamint az izomerek keverékének egyedi izomerekké történő szétválasztását ugyancsak szokásos eljárások segítségével végezhetjük el. Például az optikai izomerek szétválasztása során eljárhatunk úgy, hogy egy optikailag aktív bázissal vagy savval sót képezünk, majd a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és kinyerjük az optikailag aktív, (I) általános képletű izomer savakat, illetve bázisokat.
A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként egy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk,
xconhnhso2r7
(VI) amelynek képletében Rlz R? és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R? jelentése arilcsoport, előnyösen 4-metil-fenilvagy 2,4,6-triizopropil-fenil-csoport, majd végrehajtjuk az aldehidek acil-szulfonil-hidrazidokból történő előállítására szolgáló, jól ismert McFadyen-Stevens-féle szintézist. A szintézist elvégezhetjük a hagyományos eljárásnek megfelelően [J. Org. Chem., 53, 1405 (1988)], illetve ennek javított változata [J. Amer. Chem. Soc., 80, 862 (1958); Tetrahedron Letters, 21, 4645 (1980)] szerint is.
Alternatív módon az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása során, amelyek képletében R} jelentése hidrogénatomtól eltérő, eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a jól ismert kémiai eljárásoknak
- 30 - .··. ···: .··. :··· .··.
• · · · · · • · · ♦ · · *··· · ······· «· megfelelően egy Vilsmeier-reagenssel reagáltatunk [lásd például: J. Heter. Chem., 13, 497 (1976)].
A (III) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve ismert eljárások egyszerű módosításával könnyen előállíthatok; ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken:
Tetrahedron, 32, 1851 (1976
Tetrahedron, 32, 1867 (1976
Tetrahedron, 32, 1863 (1976
Tetrahedron Letters, 25, 1387 (1984
J. Org. Chem., 53, 1410 (1988
J. Org. Chem., 28, 857 (1963
J. Am. Chem. Soc., 84, 4655 (1962
Ann. , 50, 181 (1926
Bér. , 99, 1414 (1966
Az új, és a találmány oltalmi körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet
Η H (VII) — amelynek képletében R„ R· és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — hidro lizálunk és dekarboxilezünk. A reakciót elvégezhetjük például a
- 31 • · « · · ···· · ·····«· · · következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően: J. Heter. Chem., 13, 197 (1976).
A (IV) általános képletű vegyületeket alternatív módon előállíthatjuk egy új, és a találmány oltalmi körének részét képező eljárás segítségével is, amelynek során egy (VIII) általános képletű vegyületet
(Vili) — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Rb jelentése a karboxicsoport kivételével azonos a fentiekben meghatározott R2 jelentésével — egy (IX) általános képletű vegyülettel
(IX) — amelynek képletében Ra jelentése a fentiekben meghatározott — kondenzáltatunk, és így egy olyan (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R2 jelentése karboxicsoporttól eltérő.
A (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű vegyület közötti kondenzációs reakciót elvégezhetjük például foszforil(V)-klorid (POC13) segítségével, oldószer nélkül vagy inért, szerves oldószer, például metilén-diklorid vagy etilén-diklorid jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rf jelentése hidrogénatomtól eltérő, jól ismert kémiai eljárások szerint, például az olyan (III) általános képletű vegyületek Vilsmeier-formilezésével állíthatjuk elő, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A (VI) és a (VII) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve ismert eljárások egyszerű módosításával könnyen előállíthatok; ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken:
J. Org. Chem., 53, 1405 (1988) ;
Tetrahedron Letters, 30, 1725 (1989) ;
Tetrahedron Letters, 26, 2259 (1977).
Amennyiben a találmány szerinti vegyületekben és a találmány szerinti vegyületek köztitermékeiben olyan csoportok (például karboxicsoportok és/vagy hidroxicsoportok) vannak jelen, amelyeket a fentiekben bemutatott reakciók előtt le kell védeni, akkor az ilyen csoportokat a reakciók végrehajtása előtt megfelelő védőcsoportokkal látjuk el, majd a reakció végrehajtása után a védőcsoportokat a szerves kémia területén jól ismert módszerek segítségével eltávolítjuk.
Az (I), (IB) és (IC) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit a leírásban más néven a jelen találmány szerinti vegyületek-ként, a találmány szerinti vegyületek-ként, illetve a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyaga-ként hivatkozzuk.
A nagyszámú biológiai vizsgálat alapján a találmány szerinti vegyületek immunomoduláló, különösen immunoszuppresszáns aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületeket a következő tesztekben az undecil-prodigiosine (UP) referenciavegyülettel összehasonlítva értékeltük.
1. Egér/patkány (murine) splenocytáknak a mitogén Concovaline A-val (ConA) indukált proliferációja.
2. Egér/patkány (murine) splenocytáknak besugárzott allogén egér/patkány lépsejtekkel (MLR) indukált proliferációja.
3. Tumor sejtvonalak (humán erythroleukemia K562, murine melanoma B16) proliferációja
Az 1. és a 2. teszt arra nyújt lehetőséget, hogy megvizsgáljuk, a vegyületek milyen hatást gyakorolnak az immunológiai szempontból specifikus T-sejt növekedési faktorok (például IL-2) által közvetített (médiáit) proliferációs modellekre.
A 3. teszt során a találmány szerinti vegyületeknek egy, az immunspecifikus növekedési faktoroktól független, általános proliferációs útra gyakorolt gátló hatását vizsgáljuk.
A vizsgálatokat a következők szerint hajtottuk végre.
1. Teszt
C57B1/6 egerekből aszeptikus körülmények között eltávolítottuk a lépet, majd komplett tápmédiumban sejtszuszpenziót készítettünk. A sejtek életképességét trypan kék kizárásos módszerrel értékeltük.
Három párhuzamos kísérletben 0,15 ml térfogatú, lapos fe nekű mikrotenyésztő lemezeken lépsejteket (4 χ 10ϋ) tenyésztettünk, optimális koncentrációjú (1,7 mikrogramm/ml) ConA jelenlétében vagy hiányában, illetve a tesztvegyület különböző koncentrációinak jelenlétében vagy hiányában. A tenyészeteket 72 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten egy párásított, 5 %-os széndioxid inkubátorban inkubáltuk. A tenyésztés befejezése előtt 18 órával valamennyi lyukba 0,2 mikroCi [metil-JH] timidint adtunk. A sejteket üvegszálas szűrőn elkülönítettük, majd folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a [ÓH]TdR-felvétel (cpm) nagyságát.
2. Teszt
C57B1/6 egerekből (responderek) és Balb/C egerekből (stimulátorok) aszeptikus körülmények között eltávolítottuk a lépet, majd komplett tápmédiumban sejtszuszpenziót készítettünk. Három párhuzamos kísérletben 0,15 ml térfogatú, lapos fenekű mikrotenyésztő lemezeken a respondersejteket (1 χ 10') együttesen tenyésztettük besugárzott (1500R) stimulátorsejtekkel (5 χ 10L) , a teszvegyület különböző koncentrációinak jelenlétében vagy hiányában. A tenyészeteket 96 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten egy párásított, 5 %-os szén-dioxid inkubátorban inkubáltuk. Az inkubálás utolsó 18 óráját 0,2 mikroCi ‘Ή-TdR jelenlétében végeztük.
A sejteket üvegszálas szűrőn elkülönítettük, majd folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a [’H]TdR-felvétel (cpm) nagyságát.
3. Teszt
A növekedés logaritmikus fázisában összegyűjtöttük a tumorsejteket, majd három párhuzamos kísérletben — a tesztvegyület különböző koncentrációinak jelenlétében vagy hiányában — leoltottuk 1 χ 104 koncentrációban lapos fenekű mikrotenyésztő lemezeken. Inkubálás (48 óra, 37 °C hőmérséklet, 5 %-os szén-dioxid inkubátor) után a sejt életképességét a Ferrari és munkatársai által kidolgozott MTT kolorimetriás módszer szerint értékeltük [Ferrari et al., J. Immunoi. Methods, 131, 165-172 (1990)].
A különböző összeállítások esetén kiszámítottuk a tesztvegyületekre és a referenciavegyületre (UP) a sejtproliferációt 50 %-os mértékben gátló koncentráció (ICy,n) értékét.
A tumorsejtek növekedése esetén (3. Teszt) kapott átlagos ICÜ és a lymphocyták proliierációja esetén (1. és 2. Teszt) mért ICÍ)O közötti arány adja a vegyületek terápiás indexét (TI) .
A kapott vizsgálati adatokat az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
• · · · * · · «
222 1 290 168 6 6 193
φ
ίΌ LO CO o LíO
Ό)
Ό <ο CO co
Φ 00 CM ΟΊ
λ; 00 CO CM
φ χ—1 t—1 CM 00
ον 1 , 1 1 u
τ—1 σ> r~- CM c
λ: ** •k
φ Γ- ο r- CO
4-1 CO τ—1 00 ΟΊ
ΓΊ CM 00 00 CO
Φ
ω LO
co σ> CO rd
ο
£ ο οο 00
1—1 00 LO CO
4-> LO LO CO r-
Ό
Ή
ο
,___
LO r~ CM
φ 'ΤΓ ι—1 00 O
Φ-ι κ. K. CO
•Η η 0Ί Γ I------1
1--------1
ο I 1 1 1 1
Μ a ΙΌ LO CO CO LíO
κ CM (22,
rd τ—1 00 CO
4-> — τ—1 —' —
L>1
Ο 00 03
ο Ο 1—1
CM LíO t—1 30,
a CM τ—1
r—|
ΟΜ CO oo 03 CM
,—1 CM 00 CO O
V) lO [-- r- O
CO CO CO CO 03
<Ν CM CM CM CM
ω M [x] ω ω
ο U ω o o
[j-j U-i t-l
- 37 • ·
A táblázatban az UP referenciavegyület a 4-metoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
FCE 28512: 4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
FCE 28526: 4-metoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil] -2, 2 ' -bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
FCE 28733: 4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
FCE 28789: 4-butoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
FCE 29002: 4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
Az adatok azt mutatják, hogy a reprezentatív találmány szerinti vegyületek lényegesen nagyobb TI értékkel rendelkeznek, mint a referenciavegyület, ami azt igazolja, hogy a találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszív hatása lényegesen specifikusabb az aktivált lymphocyták esetén. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek értékesebb immunofarmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a természetes referenciavegyület, az undecil-prodigiosine.
Az előbbiak alapján a találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszív hatóanyagokként felhasználhatók emlősökben, köztük a humán szervezetekben a szövet- és szervátültetésekkel kapcsolatos kilökődési jelenségek, gráft-versus-host (beültetett szerv kontra befogadó szervezet) betegségek és autoimmun- 38 • · · · · · · • · · · · · ♦ ··· · ···· ··· ·· -megbetegedések megelőzésére és kezelésére. A humán vagy állati szervezet kezelési eljárása során a betegnek terápiás szempontból hatásos mennyiségben beadunk egy találmány szerinti vegyületet vagy a találmány szerinti vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Ily módon a humán vagy állati szervezet állapota javítható.
A fentiekben ismertetett, találmány szerinti vegyületekkel eredményesen kezelhető szerv- és szövet-transzplantációs esetek előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a szív-, a vese- és a csontvelőátültetések.
A fentiekben ismertetett, találmány szerinti vegyületekkel eredményesen kezelhető autoimmun-megbetegedések előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, juvenilis diabetes, autoimmun haemolyticus anaemia, miastenia gravis, sclerosis multiplex, psoriasis, colitis ulcerosa, idiopathiás purpura thrombocytopenica, aktív krónikus hepatitis, glomerulonephritis, idiopathiás leucopenia, primer biliaris cirrhosis, thyroiditis, thyrotoxicosis, dermatomyositis, discoid lupus erythematosus, arthritis psoriatica, regionális enteritis, nephroticus szindróma, lupus nephritis, lupoid hepatitis, Sjögren-féle szindróma, Goodpasture-féle szindróma, Wegener-féle granulomatosis, scleroderma, Sezary-féle betegség, uveitis és mumps orchitis. Jellegzetes betegség a rheumatoid arthritis, a szisztémás lupus erythematosus, a juvenilis diabetes, a miastenia gravis, a sclerosis multiplex és a psoriasis.
A különféle klinikai szindrómák esetén a terápiás előírá- 39 • · · · · · · • · · · · · ···· · «··· ··· ·· sok megállapításakor figyelembe kell venni a patológiás állapot típusát, valamint a beadás módját, a beadandó vegyületet tartalmazó készítmény formáját, továbbá a kezelendő beteg korát, testtömegét és állapotát.
Az ilyen vegyületek felhasználását igénylő valamennyi betegség, illetve állapot esetén alkalmazható az orális beadási mód. Az akut kezelések esetén elsőbbséget élvez az intravénás injekció és infúzió.
A fenntartó jellegű kezelés esetén az orális vagy parenteralis, például intramuszkuláris vagy szubkután beadási mód az előnyös.
A találmány szerinti vegyületekeket, például az FCE 28512 kódszámú vegyületet orálisán naponként körülbelül 1 mg/testtömeg-kg és körülbelül 20 mg/testtömeg-kg közötti mennyiségben adhatjuk be felnőtt embereknek.
A parenteralis beadás, valamint az intravénás injekciók vagy infúziók esetén felnőtt emberekben az alkalmazott hatóanyagok dózisa naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,25 mg és körülbelül 5 mg közötti nagyságú.
A találmány szerinti vegyületekeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel együttesen tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a kívánt beadási módtól.
A készítményeket szokásos módszerek és általánosan alkalmazott összetevők felhasználásával formálhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.
Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyag mellett — egyebek mellett — például egy vagy több következő komponenst tartalmaznak: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz; kenőanyagok (lubrikánsok) , például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, gumiarábikumok, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például keményítők, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában a gyógyszerkészítmények formálása során alkalmazott nemtoxikus és farmakológiái szempontból inaktív egyéb anyagok.
A gyógyszerkészítményeket ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő, például keverési, granulálási, tablettázási és cukorbevonó vagy filmbevonó eljárások segítségével végezhetjük az előállítást.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal együttesen alkalmazott szacharózt tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára szolgáló szuszpenziók és oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint — kívánt esetben — alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók vagy infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen az ilyen kompozíciók steril, vizes, izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A kúpok a hatóanyag mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokat, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A jelen találmány magában foglalja azokat a termékeket is, amelyek az emlősök immunszuppresszív terápiájában történő egyidejű, elkülönített vagy egymást követő felhasználásra szolgáló kombinált készítmények, és amelyek egy (IC) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további hatóanyagot tartalmaznak. A további hatóanyag lehet például egy kortikoszteroid, egy immunszuppresszáns vagy egy tumorellenes hatóanyag, illetve az előbbiek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.
A tumorellenes hatóanyag kifejezés a klinikai gyakorlat- 42 nak megfelelően magában foglalja az egyedi tumorellenes hatóanyagokat és az úgynevezett koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keverékeit is.
Az (IC) általános képletű vegyületekkel együttesen formálható tumorellenes hatóanyagok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: methotrexate, mycophenolsav és cyclophosphamid, valamint az előbbiek egymással alkotott keverékei.
Az immunszuppresszáns hatóanyag kifejezés a klinikai gyakorlatnak megfelelően magában foglalja az egyedi immunszuppresszáns hatóanyagokat és az úgynevezett koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keverékeit is.
Az (IC) általános képletű vegyületekkel együttesen formálható immunszuppresszáns hatóanyagok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: cyclosporin A, FK506, rapamycin és azathioprine, valamint az előbbiek egymással alkotott keverékei.
Hasonlóképpen, a kortikoszteroidok előnyös példája a dexametasone.
A következő Példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények bemutatására szolgálnak; a Példák csak illsuztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét semmilyen szempontból nem korlátozzák .
1. Példa
A Chem. Pharm. Bull., 2 6, 2228 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállított 2-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-etil-észter 2,5 grammnyi mennyiségét feloldottuk 25 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot kevertetés közben 25 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 0,71 g 60 %-os nátrium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A gázfejlődés befejeződése után (körülbelül 30 perc) 3,16 ml dietil-szulfátot adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így nyert oldatot kevertetés közben 10 percen keresztül 10 %-os ammónium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, majd etil-acetáttal extraháltuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot toluol/etil-acetát 8:2 térfogatarányú oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával gyorsoszlopon (flash column) tisztítottuk, és így 3,35 g mennyiségben a 3-etoxi-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert nyertük (olvadáspont: 81-83 °C) . A vegyületet feloldottuk 65 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot kevertetés közben 25-30 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 0,73 g 60 ?>-os nátrium-hidrid szuszpenziójához. A gázfejlődés befejeződése után (körülbelül 10 perc) a kapott oldatot kevertetés közben, 20 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk egy olyan pirrol-l-karbonsavanhidrid-oldathoz, amelyet a J. org. Chem. , 52, 2319 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, 4,05 g pirrol-l-karbonsav és 15 diciklohexil-karbodiimid 105 ml metilén-dikloridban végzett reakciójával állítottunk elő. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk, majd szűrtük és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot toluol/etil-acetát 8:2 térfogatarányú oldószerelegy elunsként történő alkalmazásával gyorsosz- 44 oszlopon tisztítottuk, és így 3,15 g mennyiségben a 3-etoxi
-1,1'-karbonil-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert nyertük (olvadáspont: 58-60 °C), amit feloldottunk 75 ml ecetsavban, majd az oldatot inért atmoszféra alatt 80 °C hőmérsékleten 7 órán keresztül 1,3 palládium(II)-acetáttal reagáltattuk. A reakciókeveréket — lehűlés után — szűrtük és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot toluol/etil-acetát 10:1 térfogatarányú oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával gyorsoszlopon tisztítottuk, és így 0,87 g mennyiségben a 4-etoxi-l,1'-karbonil-2,2'-bipirrol-5-karbonsav-etil-észtert nyertük (olvadáspont: 100-103 °C) , valamint visszanyertük a kiindulási anyag 1,32 grammnyi mennyiségét is.
A kapott bipirrolt feloldottuk 63 ml metanolban, majd az oldathoz 3,17 ml 1 M metanolos lítium-metoxid-oldatot adtunk, és a reakciókeveréket 40 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket jeges vízzel meghígítottuk, a csapadékot kiszűrtük, igen alapos vizes mosással semlegesítettük, és így 0,7 g mennyiségben a 4-etoxi-2,2'-bipirrol-5-karbonsavat nyertük (olvadáspont: 189-191 °C). A vegyületet 60 °C hőmérsékleten kevertetés közben 8 órán keresztül 20 ml hidra zin-hidráttal reagáltattuk. Lehűtés után a reakciókeveréket jeges vízzel meghígítottuk, a csapadékot kiszűrtük és vízzel semlegesre mostuk. Ennek eredményeképpen 0,63 g mennyiségben a 4-etoxi-2,2'-bipirrol-5-karbohidrazidot nyertük (olvadáspont: 255-257 °C) . A karbohidrazidot kevertetés közben, szobahőmérsékleten egy órán keresztül 0,51 g p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltattuk 18 ml piridinben. A reakciókeveréket jeges vízzel
- 45 • · · · · * ···· « ···· ··· · meghígítottuk, majd 37 %-os sósavoldattal a pH értékét 4-re állítottuk be. A csapadékot kiszűrtük és vízzel semlegesre mostuk. 0,97 g mennyiségben a 4-etoxi-2,2'-bipirrol-5-karbox-p-toluolszulfonhidrazidot nyertük (olvadáspont: 272-275 °C). Ezt a vegyületet feloldottuk 150 ml forró etilénglikolban, majd az oldatot ezen a hőmérsékleten, kevertetés közben 3 percen keresztül 0,92 g vízmentes nátrium-karbonáttal reagáltattuk. Lehűtés után a reakciókeveréket meghígítottuk jeges vízzel, a csapadékot etil-acetáttal kiextraháltuk, a szerves oldatot vízzel mostuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával gyorsoszlopon tisztítottuk, és így 0,28 g mennyiségben a 4-etoxi-2,2'-bipirrol-5-karboxaldehidet nyertük (olvadáspont: 218-220 °C) . Az előicoi d 0,05 grammnyi mennyiségét 40 ml metanolban, 10 ekviT_±ens mennyiségű hidrogén-klorid-gáz dietil-éteres oldatának jelenlét en, kevertetés közben, szobahőmérsékleten, 18 órán keresztül 0,065 g 2-undecil-pirrollal reagáltattuk.
A reakciókeveréket meghígnróttuk 200 ml vízzel, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatot 5 %-os ammónium-hidroxid-oldattal összeráztuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát eluensként történő alkalmazása mellett bázikus alumínium-oxid töltetű rövid oszlopon tisztítottuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és 1 M hidrogén-klorid-oldattal összeráztuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. Az így nyert maradékot pentános kezeléssel kristályosítottuk, és így 0,036 g mennyiségben a 4-etoxi-5-[(5-undecil-2H- 46 -pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklóridőt nyertük. Olvadáspont: 94-96 °C. NMR (CDC13) δ ppm: 0,85 (m) (3H, - (CH3) 3-CH3) , 1,1-1,9 (m) (21H, -(CH2)9- + OCH2CH3) , 2,95 (m) (2H, -CH,- (CH2) 9-) , 4,25 (q, J = 7,0 Hz) (2H, OCH2CH3) , 6,05 (d, J = 1,8 Hz) (1H, C-3 bipirrol proton), 6,21 (dd, J = 1,5 Hz, J =4,0 Hz) (1H, C-4 pírról proton), 6,37 (m) (1H, C-4' bipirrol proton), 6,86 (dd, J = 4,0 Hz, J = 2,4 Hz) (1H, C-3 pírról proton), 6,94 (m) (1H, C-3’ bipirrol proton), 7,03 (s) (1H, -CH=), 7,25 (m) (1H, C-5' bipirrol proton), 12,6-13 (két széles
s) (3H, -NH-) .
Analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-etoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2’-bi(lH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 80-97 °C;
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5- [ ( 5-fenetil-2H-pirro1-2-iüdén) -metil ] -2,2 ' -bi (1H-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 110-120 °C;
4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 88-93 °C; és
4-etoxi-5-[(4-hexil-5-metil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2 '-bi(lH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 200 °C (bomlás
- 47 • · *»·· · · • · a ··· · * · · · · · ···· v ···« ··» a· közben).
2, Példa
Az 1. Példában ismerteti eljárás szerint, a megfelelő 4-alkoxi-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-5-karboxaldehideket alkalmas helyettesített pirrolokkal kondenzáltatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-(amil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4- (undecil-oxi) -5- [ ( 5-undecil-2.H-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2' -bi (ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-(undecil-oxi)-5-[(2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-butoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-(benzil-oxi)-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-butoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-(benzil-oxi)-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lB-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol~2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 73-77 °C;
4-butoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1Hpirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 81-83 °C;
4-izopropoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
- 48 • · V ·· 4 * · · ··· · * * · V *4
4··· · 444« ··»*·
4-propoxi-5- [ (5-deci.l-2H-pj.rro 1-2-ilidén) -metil ] -2,2 ' -bi (1H-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-{[5-(undec-1O-én-1-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 90-93 °C; és
4-(benzil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H~ -pírról)—hidroklorid, olvadáspont: 200-202 °C.
3. Példa
Az 1. Példában ismerteit eljárás szerint, a megfelelő 4-alkoxi-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-5-karboxaldehideket alkalmas helyettesített pirrolokkal kondenzáltatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-metoxi-5-{[5-(7-ciano-hept-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi (lH-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi (lH-pirrol)—hidroklorid; 4-metoxi-5-f(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid; 4-metoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
- 49 - ............ • « · · · · · • · · · · ·
-pírról) —hidroklorid, olvadáspont: 80-100 °C;
4-metoxi-5-[ (5-pentadecil-2B'-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2 ' -bi-
(IH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 100-104 °C;
4-metoxi-5- [ (5-propil-2Jí-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2'-bi (1H-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-[(5-heptil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (1H-
-pírról] i—hidroklorid, olvadáspont: 140-145 °C;
4-metoxi-5-[ (5—fenetil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pírról; )—hidroklorid, olvadáspont: 170 °C (bomlás közben);
4-metoxi-5-[ (5-metil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-
-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-[ (5-propil-4-undecil-2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-
-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-{ [5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-
-2,2 '-bi (l.H-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 126-129 °C;
4-metoxi-5-[ (4-etil-3,5-dimetil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-
-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5- [ ( 4-hexil-5-metil-2Jí-pirrol-2-ilidén) -metil ] -2,2'-bi (1-H-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-[ (5-nonil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pírról )—hidroklorid;
4-metoxi-5-[ (5-metil-4-pentil-2A-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-
-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-metoxi-5-{ [ 5— (5-karboxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont:
157-165 °C;
4-metoxi-5-{[5-(5-karboxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]- 50 • · * · · · · • · · » ·
-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-metil-észtér—hidroklorid, olvadáspont: 138-140 °C;
4-metoxi-5-{[5-(6-hidroxi-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2, 2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 118-121 °C; 4-metoxi-5-{[5-(6-fluor-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΒ-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 115-124 °C;
és
4-metoxi-5-{[5-(5-morfolinkarboxamido-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid.
4, Példa
Az 1. és a 2. Példában ismertetett eljárás szerint, alkalmasan helyettesített pirrolokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-etoxi-5-[(5-etil-4-pentil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2 ' -bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[(5-metil-4-pentil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (1-H-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[(5-etil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[ (5-metil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]— 2,2’ —
-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[(5-heptil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5- [ ( 5-etil-4-undecil-2.H-pirrol-2-ilidén) -metil ] - 2,2 ' -bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[ (4-etil-3, 5-dimeti l-2H-pirrol-2-i üdén) -metil ] - 2,2 ' 51 • · · · k · · • · · · ·« · • · < ► ·
-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{ [5- ( 5-karboxi-pent-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-propoxi-5-{[5—(5-karboxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2 '-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-etoxi-5-{[5—(6-hidroxi-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2’-bi(ΙΗ-pirrol);
4-propoxi-5- { [ 5- (6-hidroxi-hex-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2’-bi(lH-pirrol);
4-propoxi-5-{[5-(11-karboxi-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-propoxi-5-{[5—(12-karboxi-dodec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-propoxi-5- { [ 5- (12-hidroxi-dodec-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi~5-{ [ 5- (13-hidroxi-tridec-1-il)-2H-pirrol-2-i1idén] -metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-{ [ 5- (11-ciano-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-{[5—(11-karbamoil-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-{[5-(11-(etoxi-karbonil)-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-[(5-undekanoil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[5-(11-karboxi-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
- 52 - .............
• · · · k · · • · « · · · · • · « » k
4-etoxi-5-{[5-(12-karboxi-dodec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-ρírről);
4-etoxi-5-{[5—(12-hidroxi-dodec-l-il)-2H-pirrol-2-Ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[5-(13-hidroxi-tridec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[5-(11-ciano-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi (ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[5-(11-karbamoil-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid; és
4-etoxi-5-{[5-(11-(etoxi-karbonil)-undec-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid.
5. Példa
Az 1-3. Példában ismertetett eljárás szerint, egy alkalmas 4-alkoxi-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-5-karboxaldehidet alkalmas gyűrűs szubsztituenseket hordozó pirrolokkal kondenzáltatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-metoxi-5-[ (4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 212 °C (bomlás közben);
4-metoxi-5-[(4-hexil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 181-184 °C;
4-etoxi-5-[(4-hexil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi íΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5- [ (4-hexil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirrol-2-ilidén)- 53 -metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5-{[4-(4-karboxi-but-l-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirrol-2-ilidén] -metil} - 2,2 ' -bi (IH-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(3, 5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid;
4-propoxi-5-[(3,5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid; és
4- etoxi-5-{[4-(4-(etoxi-karbonil)-but-l-il)-4,5,6,7-tetrahidro-
-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid .
6. Példa
Az 1-5. Példában ismertetett eljárás szerint, egy megfelelő 5-helyettesített-pirrol-l-karbonsavból előállított alkalmas
5- helyettesitett-4-alkoxi-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-5-karboxaldehidet megfelelő helyettesített pirrolokkal kondenzáltatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-etoxi-5'-metil-5-[(5-metil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid, olvadáspont: 180 °C (bomlás közben);
4-propoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2H-pirro1-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5'-metil-5-{[5-(undec-10-én-1-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5'-metil-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(IH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5'-metil-5-[(5-dodecil-2H-pirrol~2-ilidén)-metil]- 54 -2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5'-metil-5-[(3,5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2’-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
4-etoxi-5'-heptil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (lH-pirrol)—hidroklorid; és
4-etoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid.
7. Példa
Az 1-6. Példában ismertetett eljárás szerint, egy megfelelő 4-ciano-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-alkil-észterből előállított alkalmas 3-ciano-4-alkoxi-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)-5-karboxaldehidet megfelelően helyettesített pirrolokkal kondenzáltatva a következő vegyületeket állíthajuk elő:
3-ciano-4-propoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-
-2,2'-bi (lH-pirrol)—hidroklorid;
3-ciano-4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-
-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
3-ciano-4-etoxi-5-{[5—(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-
-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid; és
3-ciano-4-etoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-
-metil]-2,2'-bi(IB-pirrol)—hidroklorid.
8. Példa
A 1. Példában ismertetett eljárás szerint, egy alkalmasan helyettesített 2-formil-pirrolt egy megfelelő 5'-helyettesített-3-(alkoxi-karbonil)-4-alkoxi-2,2'-bi(lB-pirrol)-lal reá- 55 gáltatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő (az utóbbi kiindulási anyagot egy (VIII) általános képletű 3-(alkoxi-karbonil)-4-alkoxi-3-pirrolin-2-on és egy (IX) általános képletű
2- helyettesített-pirrol kondenzációjával állítjuk elő):
3- (etoxi-karbonil)-4-propoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-
-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
3- (etoxi-karbonil) -4-etoxi-5' -metil-5- [ (5-undecil-2Ií-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol)—hidroklorid;
3-(etoxi-karbonil)-4-etoxi-5'-metil-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
3-(metoxi-karbonil)-4-metoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén) -metil] -2,2' -bi (llí-pirrol) —hidroklorid;
3-(etoxi-karbonil)-4-etoxi-5'-metil-5-[(3,5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid;
3-(etoxi-karbonil)-4-etoxi-5'-propil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid; és
3-(etoxi-karbonil)-4-propoxi-5'-metil-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-Ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid.
9. Példa
A 8. Példában ismertetett eljárás szerint és alkalmasan helyettesített 2-formil-pirrolokat megfelelő 5'-helyettesített
3-karboxi-4-alkoxi-2,2 '-bi (l.fí-pirrol)-okkal kondenzálhatva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
3-karboxi-4-propoxi-5'-metil-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-
- 56 .Λ < Μ
-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
3-karboxi-4-etoxi-5'-meti1-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-
-metil ] -2,2' -bi (líf-pirrol) ;
3-karboxi-4-etoxi-5'-meti1-5-{[5-(undec-10-én-l-il)--2H-pirrol2-ilidén]-metil]-2,2'-bi(ltf-pirrol); és
3-karboxi-4-metoxi-5'-propil-5-[(5-undecil-2H-pirrol--2ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΒ-pirrol).
10. Példa
Készítmény: kapszulák (150 mg)
Az egyenként 400 mg tömegű, és 150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következők szerint állíthatjuk elő:
Összetétel:
4-etoxi-5- [ (5-undecil-2jy-pirro 1-2-Ilidén) -metil ] -
-2,2'-bi(lH-pirrol)—hidroklorid 150 mg
laktóz 198 mg
kukoricakeményítő 50 mg
magnézium-sztearát 2 mg
összesen 400 mg
A keveréket kétrészes keményzselatin kapszulákba csomagol juk.
- 57 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Egy (I) általános képletű 5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-me-

Claims (4)

1. Egy (I) általános képletű 5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil] -2, 2' -bi (lH-pirrol)-származék, (I) amelynek képletében
Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R> jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R;, és Rf. mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-20 szénatomos alkanoilcsoport, 3-20 szénatomos alkenoilcsoport, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcso- 58 port vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokat, az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és
-CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R4, Rfl és R6 közül kettő együttesen egy adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített
4-12 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidro- xi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói; és amelyekben ha egyidejűleg Rd jelentése metoxicsoport, valamint R>, R., R.
és Rd jelentése hidrogénatom, akkor R(, jelentése hidrogénatom- 59 tói, n-nonil- és n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint Rlz R2, R.< és R6 jelentése hidrogénatom, akkor R5 jelentése n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R3 és R-· jelentése hidrogénatom, továbbá R4 és R6 jelentése metilcsoport, akkor Rf) jelentése hidrogénatomtól és etilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint R3, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, akkor R4 és R6 együttes jelentése a-etil-nonametilén-csoporttól vagy a-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, Rfl jelentése metilcsoport, valamint R]z R2 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R5 jelentése n-pentilcsoporttól, n-hexilcsoporttól, n-heptilcsoporttól vagy n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, valamint Rj, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R5 és R6 együttes jelentése a-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; vagy ha Rf> jelentése metilcsoport, akkor R6 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; vagy ha Rs jelentése etilcsoport, akkor Rf, jelentése n-butilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése hidroxicsoport, Rt , R.- és R4 jelentése hidrogénatom, valamint R(, jelentése metilcsoport, akkor Ryjelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R3 jelentése metoxicsoport, R] és R. jelentése hidrogénatom, valamint R( jelentése metilcsoport, akkor R,-r és R;, együttes jelentése a-metil-tetrametilén-csoporttól vagy β-me til-tetrametilén-csoporttól eltérő; vagy ha R4 jelentése n-propilcsoport, akkor R5 jelentése n-heptilcsoporttól eltérő.
-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-bútoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4- (benzil-oxi) -5-{ [5- (5-fenoxi-pent-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(6-fluor-hex-l-il)-2B-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5- { [ 5- ( 6-hidroxi-hex-l-il) -2H-pirrol-2-ilidén] -metil} -2,2' -bi (lJf-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-morfolinkarboxamido-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol); és
-2,2' -bi (llí-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil] - 2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2, 2'-bi(ÍH-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(3,5-nonametilén-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-propoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(undec-10-én-1-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lK-pirrol);
4-metoxi-5-[(4-etil-3,5-dimetil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2' -bi (17í-pirrol) ;
• · · · · * ·< • · · ··· 9 ···· · ···· »·»·
4-metoxi-5-[(4-hexil-5-metil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-[(5-metil-4-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-izopropoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-(amil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi (ΙΗ-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol) ;
4-(benzil-oxi)-5-[(2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol) ;
4-(undecil-oxi)-5-[ (2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol) ;
4-metoxi-5-[(5-tridecil-2B-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-butoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-1-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}- 71 ·» ··«. .«*« ., • * ·«·· · <
• · · ··« * “ 9 9 * · · ···· · ·«·· ··«
-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-izopropoxi-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi- (lH-pirrol);
4- (amil-oxi) -5- [ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén) -metil] - 2,2 ' -bi- (lH-pirrol);
4-(undecil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-
-bi(lH-pirrol) ;
4-(benzil-oxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-
-bi(ΙΗ-pirrol);
4- (benzil-oxi)-5-((2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol) ;
4-(undecil-oxi)-5-((2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-metoxi-5-((5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-butoxi-5-[(5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-pirrol);
4-(benzil-oxi)-5-((5-tridecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(lH-pirrol);
4-butoxi-5-{[5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2B-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(IH-pirrol);
- 63 • · · · ·· · • · ♦ · · ···· · ···· ··· ·4
4- (benzil-oxi)-5-( [5-(5-fenoxi-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(6-fluor-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén] -metil}-2,2' -bi (1-ff-pirrol) ;
4-metoxi-5-{[5-(6-hidroxi-hex-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
4-metoxi-5-{[5-(5-morfolinkarboxamido-pent-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén] -metil} -2,2 ' -bi (líf-pirrol) ; és
4-metoxi-5-{[5-(7-ciano-hept-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület sója, amelyben a só egy hidroklorid, hidrobromid vagy metánszulfonát.
5. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, illetve az 1. igénypont szerinti vegyületnek egy sóját tartalmazza.
6. Eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy
A) egy (II) általános képletű vegyületet (II) amelynek képletében
Rí, R2 és R3 jelentése az 1.
- 64 • · ·· • ···· • ·· ·· ··· ·· igénypontban meghatározott vegyülettel (III) — amelynek képletében R4,
R5 és R6 jelentése az 1.
igénypontban meghatározott — reagáltatunk; vagy
B) egy (IV) általános képletű vegyületet
Η H (IV) — amelynek képletében Ra jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R, 1. igénypontban meghatározott jelentésével, valamint R? és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel (V) — amelynek képletében R4, R és Re jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reagáltatunk, és így egy olyan, 1.
- 65 - ............ ..
·· · · · · · • · · ··· · • « · * * · «··· · *·· «· igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót a szabad vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét szétválasztjuk az egyedi izomerekké.
7. Egy, a humán vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában történő felhasználásra szolgáló (IB) általános képletű vegyület vagy az (IB) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, (IB) amelynek képletében
R’] jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, arilcsoport vagy ári1-oxi-csoport helyettesítheti;
-66- ζ* • · · ·♦·« * • · · fc. · ··· · * ♦ ··
R'2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R'3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R'4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R's és R’f, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-20 szénatomos alkanoilcsoport, 3-20 szénatomos alkenoilcsoport, fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 2-20 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat, az alkenoilcsoportokat, az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben 1-3-szorosan egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, aralki1-karbamoí1-, aril-karbamoil-csoport és
-CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és Rri azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R’4, R's és R'f, közül kettő együttesen egy adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkilidéncsoporttal helyette- 61 sített 4-12 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;
és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, valamint R’i, R'2, R'4 és R'5 jelentése hidrogénatom, akkor R'6 jelentése n-nonilcsoporttól és n-undecilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, valamint R':/ R' 2 és R' 5 jelentése hidrogénatom, akkor R'4 és R' f, együttes jelentése α-etil-nonametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R' 3 jelentése metoxicsoport, R' 6 jelentése metilcsoport, valamint R'lz R'3 és R'4 jelentése hidrogénatom, akkor R'3 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, valamint R'j, R';? és R'4 jelentése hidrogénatom, akkor R'5 és R'együttes jelentése α-butil-heptametilén-csoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése hidroxicsoport, R'lz R'3 és R'4 jelentése hidrogénatom, valamint R'jelentése metilcsoport, akkor R'5 jelentése n-pentilcsoporttól eltérő; és amelyekben ha egyidejűleg R'3 jelentése metoxicsoport, R' 1 és R'3 jelentése hidrogénatom, valamint R'f, jelentése metilcsoport, akkor R'4 és
R' 5 együttes jelentése α-metil-tetrametilén-csoporttól eltérő.
8. Egy 7. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyület, amelynek képletében
R'j jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 2-12 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesítheti;
R'z jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R'3 jelentése hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R'4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R’,5 és R’f, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-14 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcRd általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R„- és Rci azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkotnak; vagy
R\, R';, és R'c közül kettő együttesen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 3-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-8 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített — 69 — ·♦ ···♦ ·· ·♦·« ο • * · ··□ « • · · · · *··· · W··· ··· ki
4-9 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só j a.
9. Egy a 7. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyület, ami a következő vegyületek közül kerül kiválasztásra: 4-metoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-
-2,2' -bi (líf-pirrol) ;
4-etoxi-5-[(5-decil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1Ή-
-pirrol);
4-etoxi-5-[(5-dodecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-etoxi-5- [ (3, 5-nonametilén-2B'-pirrol-2-ilidén) -metil] - 2,2 ' -bi- (lH-pirrol);
4-etoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2, 2'-bi(1H-
-pirrol);
4-propoxi-5-[ (5-undecil-2H-pirrol-2-ilidén)-metil]-2,2'-bi(1H-
-pirrol);
4-etoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}- • · · · · · · • · · · · ···· · ···· ♦♦· ·4
2-12 szénatomos alkenilcsoport, amelyekben az alkilcsoportot és az alkenilcsoportot adott esetben arilcsoport vagy aril-oxi-csoport helyettesíti;
R? jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-11 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5 és Re mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-14 szénatomos alkenilcsoport, ahol adott esetben az alkilcsoportokat és az alkenilcsoportokat egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aralkil-karbamoil-, aril-karbamoil-csoport és -CONRcR(i általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
Rc és R;; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rt. és Rd azzal nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperidinocsopor- 61 - ·« tót alkotnak; vagy
Rí , Rb és R(, közül kettő együttesen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 3-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy 1-8 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített 49 szénatomos polimetilénláncot alkot, amelyben az alkilcsoportot, az alkenilcsoportot és az alkilidéncsoportot adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-oxi- és arilcsoport helyettesítheti; míg a harmadik helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
Rj jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy
3. A következő vegyületek egyike:
4-metoxi-5-{[5-(undec-10-én-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-
4-metoxi-5-{[5-(7-ciano-hept-l-il)-2H-pirrol-2-ilidén]-metil}-2,2'-bi(ΙΗ-pirrol);
HU9502782A 1993-12-23 1994-12-02 Pyrrolylidene derivatives and process for producing them HUT73663A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939326284A GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1993-12-23 Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502782D0 HU9502782D0 (en) 1995-11-28
HUT73663A true HUT73663A (en) 1996-09-30

Family

ID=10747089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502782A HUT73663A (en) 1993-12-23 1994-12-02 Pyrrolylidene derivatives and process for producing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5691334A (hu)
EP (2) EP0686147B1 (hu)
JP (1) JP3594311B2 (hu)
KR (1) KR100365057B1 (hu)
CN (1) CN1120153C (hu)
AT (1) ATE224874T1 (hu)
AU (1) AU689169B2 (hu)
CA (1) CA2155096A1 (hu)
DE (1) DE69431429T2 (hu)
DK (1) DK0686147T3 (hu)
ES (1) ES2184786T3 (hu)
FI (1) FI109688B (hu)
GB (1) GB9326284D0 (hu)
HU (1) HUT73663A (hu)
IL (1) IL112022A (hu)
MY (1) MY113304A (hu)
NO (1) NO305796B1 (hu)
NZ (1) NZ276716A (hu)
PL (1) PL183112B1 (hu)
PT (1) PT686147E (hu)
RU (1) RU2145957C1 (hu)
TW (1) TW285670B (hu)
UA (1) UA57697C2 (hu)
WO (1) WO1995017381A1 (hu)
ZA (1) ZA9410203B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
GB9603212D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Pharmacia Spa Process for the preparation of 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethane derivatives
GB9619706D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 Pharmacia Spa Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1H-pyrrole comp und
GB9705035D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US5989591A (en) * 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
KR100252197B1 (ko) * 1997-09-20 2000-04-15 박호군 세라시아 마르세센스 균주의 배양액으로 부터 분리한 면역억제제용 프로디지오신
GB9802745D0 (en) * 1998-02-09 1998-04-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzyloxy prodigiosine compounds
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20040014987A1 (en) * 2000-01-26 2004-01-22 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-Type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
KR20010081515A (ko) * 2000-02-15 2001-08-29 복성해 프로디지오신의 당뇨병 예방 및 치료용 조성물
KR100392225B1 (ko) * 2001-04-19 2003-07-22 한국생명공학연구원 류머티스 관절염 치료용 프로디지오신 조성물
ATE378329T1 (de) 2001-07-18 2007-11-15 Gemin X Biotechnologies Inc Verbindungen vom pyrroltyp, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs, zur behandlung von virenerkrankungen und zur unterdrückung der immunreaktion
MXPA05012799A (es) * 2003-05-30 2006-02-22 Gemin X Biotechnologies Inc Compuestos triheterociclicos, composiciones y metodos para tratar cancer o enfermedades virales.
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006089397A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating arthritis using triheterocyclic compounds
KR100674222B1 (ko) * 2005-07-11 2007-01-24 한국생명공학연구원 세라시아 마르세센스 ｂ-1231 ｋｃｔｃ 0386ｂｐ로부터분리한 프로디지오신을 유효성분으로 포함한 급성이식편대숙주병의 예방 및 치료용 조성물
CN101426372A (zh) 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
CN101394847B (zh) 2006-01-06 2017-05-24 塞普拉柯公司 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类
CA2648121C (en) 2006-03-31 2013-08-06 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080051400A1 (en) * 2006-07-06 2008-02-28 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
CN103387529B (zh) * 2013-07-30 2016-03-30 中国农业科学院烟草研究所 抗tmv的三吡咯环类化合物及其制备方法和用途
ES2615077B1 (es) * 2015-12-02 2018-03-14 Universidad De Burgos Una nueva familia de compuestos, procedimiento de obtención de los mismos y sus usos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61280429A (ja) * 1985-06-06 1986-12-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
SU1409276A1 (ru) * 1985-11-10 1988-07-15 Донецкий медицинский институт им.М.Горького Способ лечени острых кишечных инфекций
JPH02250828A (ja) * 1989-03-23 1990-10-08 Nippon Kayaku Co Ltd 新規免疫抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO953280L (no) 1995-08-21
CN1118164A (zh) 1996-03-06
EP1241162A1 (en) 2002-09-18
FI109688B (fi) 2002-09-30
NZ276716A (en) 1996-12-20
WO1995017381A1 (en) 1995-06-29
DE69431429T2 (de) 2003-05-15
DK0686147T3 (da) 2003-02-03
NO305796B1 (no) 1999-07-26
HU9502782D0 (en) 1995-11-28
CN1120153C (zh) 2003-09-03
CA2155096A1 (en) 1995-06-29
DE69431429D1 (de) 2002-10-31
RU2145957C1 (ru) 2000-02-27
PL183112B1 (pl) 2002-05-31
FI953919A (fi) 1995-08-21
MY113304A (en) 2002-01-31
TW285670B (hu) 1996-09-11
PL310387A1 (en) 1995-12-11
NO953280D0 (no) 1995-08-21
ES2184786T3 (es) 2003-04-16
EP0686147B1 (en) 2002-09-25
JPH08507090A (ja) 1996-07-30
KR100365057B1 (ko) 2003-06-09
AU689169B2 (en) 1998-03-26
KR960701009A (ko) 1996-02-24
PT686147E (pt) 2003-02-28
EP0686147A1 (en) 1995-12-13
UA57697C2 (uk) 2003-07-15
US5691334A (en) 1997-11-25
ZA9410203B (en) 1995-10-20
IL112022A0 (en) 1995-03-15
GB9326284D0 (en) 1994-02-23
JP3594311B2 (ja) 2004-11-24
FI953919A0 (fi) 1995-08-21
AU1109095A (en) 1995-07-10
IL112022A (en) 1998-12-27
ATE224874T1 (de) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73663A (en) Pyrrolylidene derivatives and process for producing them
EP0354583B1 (en) DC-88A derivatives
EP1780197B9 (en) 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US5571809A (en) The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
HU211556A9 (en) Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound
US6071947A (en) Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US6369096B1 (en) Benzyloxy prodigiosine compounds
EP0520435A2 (en) DC-89 derivatives
FR2499577A1 (fr) Nouvelles 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourees-3-substituees par un reste de sucre, utiles notamment comme agents antitumoraux et leur procede de preparation
US4812472A (en) Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases
GB2211185A (en) Uridine derivatives and antiviral agents containing them
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
WO2022134837A1 (zh) 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途
KR20070005345A (ko) ２,５-디히드로-４-알킬-２,５-디옥소퓨란 유도체 및이것의 용도
MXPA98009345A (en) Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
JPH05178858A (ja) Ｄｃ−８９誘導体
SU847917A3 (ru) Способ получени производных урацила
WO1992000971A1 (en) Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative
SE501370C2 (sv) Nytt cyklobutanderivat och förfarande för framställning av detsamma
SE193991C1 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees