UA57697C2

UA57697C2 - Похідні піроліденметилу, спосіб їх одержання, проміжні продукти, фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA57697C2
Application number: UA95094273A
Authority: UA
Inventors: Джанфедеріко Дорія; Анна Марія Ізетта; Марселліно Тіболла; Марія Чіара Форнасьєро; Маріо Феррарі; Доменіко Тріціо
Original assignee: Фармація Енд Апджон С.П.А.; Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-02-12
Publication date: 2003-07-15
Also published as: JPH08507090A; IL112022A; AU689169B2; DE69431429D1; CN1120153C; RU2145957C1; DK0686147T3; US5691334A; FI953919A0; EP0686147A1; CA2155096A1; HUT73663A; PT686147E; EP0686147B1; EP1241162A1; DE69431429T2; NO953280D0; CN1118164A; AU1109095A; KR100365057B1

Abstract

У цьому винаході запропоновані нові і вже відомі похідні 5-[(2Н-пірол-2-іліден)метил]-2,2'-бі-1Н-піролу, що мають імуномоделюючу активність, що характеризуються загальною формулою (I) , (І) а також їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того цей винахід відноситься до використання відомих і нових піролідинметильних похідних як терапевтичні засоби, до способу їхнього одержання, а також до фармацевтичних композицій, що містять їх.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім пирролиденметильньм производньм, Кк использованию 2 известньх и новьх пирролиденметильньїх производньїх в качестве терапевтических средств, в частности, в качестве иммунологических средств, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их.

В литературе имеются сообщения о нескольких производньїх пирролиденметила, например, в приведенньх ниже работах /). Апііріоїйсв 24, 636 (1971); Маг. ВіоІ. 34, 223 (1976); Сап. У. Місгобріої. 22, 658 (1976); 70 Сап, у. Снет. 56, 1155 (1978); Оемнгапедгоп Іецеге 24, 2797 (1983); 9. Апііріоїйсв 38, 128 (1985); Сеп.

Місгоріої 132, 1899 (1986); 9. Апііріоййсв 28, 194 (1975); Майте 213, 903 (1967); Тейапедгоп І ецЧегв 24, 2701 (1983); 9. Апііріоїісв 39, 1155 (1986); 9. 6 1280 429-А и у). 0 2250 828-А/.

Большая часть из приведенньх вьіше ссьлок относится к пирролиденметильньм производньм, обладающим антибактериальной, антибиотической, антимикробной и/или цитотоксической активностью. Й 19 только лишь некоторье из них относятся к производньім продигнозина, проявляющим иммуносупрессивное действие.

Обьектом настоящего изобретения являются новье производнье 5-К2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррола, которне имеют следующую формулу Л/ д я Кк р Ка Ве ()

НОЯ в І г 2 М ян НЯ 1 Н Й сі що в которой і)

Кі обозначаєт водород, галогеновую, фенильную, С41-Соо алкильную или Со-Соо алкенильную группу, при зтом алкильная или алкенильная группь! могут бьіть не замещеньй или замещень в количестве от 1 до З заместителями, отобранньми независимо друг от друга из галогена, Си и-Св алкокси, гидрокси, арильной и МУ зо арилокси групп;

ЕК» обозначает водород, С41-Св алкильную, циано, карбокси или (С4-Св алкокси)карбонильную группь; Ме

Кз обозначает галогеновую, гидрокси или С.4-С1414 алкоксигруппьї, незамещеннье или замещеннье фенилом; «о

Ку обозначает водород, Сі-Свалкил или фенил; каждьй из Кь и Ко обозначают независимо друг от друга водород, Со-Соод алканоильную, С3-С20 - з5 алкеноильную, фенильную, С1і-Сго алкильную или С2-Соо алкенильную группь, при зтом алканоильная, ю алкеноильная, алкильная и алкенильная группь! могут бьіть замещень! или замещень! в количестве от 1 до З заместителями, отобранньіми независимо друг от друга из галогена, С1-Св алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С41-С6 алкокси)карбонила, (С3-С. алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и СОМЕ,Ка, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют независимо друг от друга водород или Сі-Св алкил или «

Ме и Ка, взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньі), образуют морфолиновое или пиперидиновое 7) с кольцо; или два заместителя из К/, Кб и Ка взятьіе вместе, образуют С/-С1» полиметиленовую цепь, которая может бьїть не замещена или замещена С.4-Сі» алкильной, Со-Сі» алкенильной или С.--Сі»о алкилиденовой ;» группами, при зтом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группь! могут бьіть, в свою очередь, не замещень! или замещень заместителем, вьібранньм из галогена, Сі-Св алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С4-Св алкокси)карбонила, арилокси и арила; остающиеся группь представленьї водородом или С.-С.2 алкилом; с а также их фармацевтически приемлемье соли; и в которой в случае, если Кз представляет собой метокси, а К., Ко, Ку; и К5 являются водородами, то Ко отличается от ш- водорода, н-нонила или н-ундецила; и в которой

Ге» в том случае, если Кз представляет собой метокси группу, а К., Ко, К; и Ке являются водородами, то К 5 отличается от н-ундецила; и в которой і, в том случае, если Кз представляет собой метокси группу, а К./ и Ко являются водородами, тогда как Ку и Кв

І обозначают метильі, то Ко не должен бьіть водородом или зтилом; и в которой в том случае, если Кз представляет собой метокси группу, а Кі, Ко и К5 являются водородами, то К, и Кв, взятье вместе, отличаются от 9-зтилнонаметиленовой или о-бутилгептаметиленовой цепи; и в которой в том случае, когда Кз представляет собой метокси группу, Ко представляет собой метил, а Кі, Ко и Ку; являются водородами, то К»5 отличается от н-пентила, н-гексила, н-гептила или н-ундецила; и в которой (Ф, в том случае, если Кз представляет собой метокси группу, а Ку, Ко и К;. являются водородами, то Кб и Кв, ко взятье вместе, отличаются от д-бутилгептаметиленовой цепи; или если К5 обозначает метил, то Ко отличается от н-пентила; или если К»5 обозначает зтил, то Ко отличается от н-бутила; и в которой во если Ку представляет собой гидрокси группу, а К., Ко и Кі обозначают водород, а К; обозначает метил, то

К5 отличается от н-пентила; и в которой если Ку представляет собой метокси группу, а К./ и Ко обозначают водород, тогда как Ко обозначаєт метил, то Ку и К5 взятье вместе, отличаются от о-метилтетраметиленовой или р-метил-тетраметиленовой цепи; или если Ку обозначаєет н-пропил, то Ко отличается от н-гептила. 65 Настоящее изобретение включает в свой обьем все возможнье изомерь! - стереоизомерь! и оптические изомерь, а также их смеси, метаболитьй и метаболические предшественники, или биопредшественники соединений формульї //.

Соединения настоящего изобретения могут бьіть представлень! следующей таутомерной формулой /1а/

В

УЧИ Кз На А (в)

ГІС ні в, Й к Зо и я в которой Ку, Ко, Кз, К/, Кб и Ке соответствуют определениям, данньм вьіше. Химические соединения настоящего изобретения на протяжение всего описания изобретения именуются в соответствии с химической номенклатурой, относящейся к соединениям либо формуль //, либо формуль! Ла/, которье на основе структурньїх особенностей того или иного соединения, может идентифицировать любой специалист в данной области.

Атом галогена является в предпочтительном варианте хлором или фтором. Алкильная, алкокси, алкенильная, алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группь! могут иметь разветвленную или линейную цепочку.

Арильная группа, вьіполняющая как роль заместителя, как и составляющей арилокси, аралкильной или арилкарбомоильной группь, т.е. ароматической Се-Сод моно- или поли-ядерной структурьі, в типичном случає представляет фенил, которьій может бьть не замещен или замещен в количестве от одного до двух заместителей, отобранньх из галогена, гидрокси, С41-Св алкила и С4-Св алкокси.

Соответственно, если аралкильная группа представлена бензилом или фензтилом, то фенильное кольцо может бьіть необязательно замещено в количестве от одного до двух заместителями, отобранньмми независимо друг от друга из галогена, гидрокси, С4-Св алкила и С41-Св алкокси. Га

С,/-С4» полиметиленовая цепь представлена предпочтительно С./-Со полиметиленовой цепью.

С3-С; или С3-Се алкенильная группа представлена предпочтительно аллильной группой. о

С.-Св алкильная группа представлена предпочтительно С .-С; алкильной группой, в частности, метальной или зтильной группами.

С.-Сі» алкильная группа представлена предпочтительно С4-Св алкильной группой. рч-

Незамещенная С .-С114 алкокси группа представлена предпочтительно С4і-С; алкокси или Св-С1і414 алкокси группой, в типичном случае - метокси, зтокси, пропокси, бутокси или ундецилокси группами. б

С.1-Св алкокси группа, замещенная фенилом, представлена предпочтительно фенил-С1-С; алкокси группой, «о в типичном случає - бензилокси или фенилотокси группой.

С.і-Сого алкильная группа представлена предпочтительно С 5-Сі4 алкильной группой, в частности т ундецильной группой. ю

Со-Соо алкенильная группа представлена предпочтительно С 5-Сі4 алкенильной группой, в частности, ундеценильной группой.

Со-Соо алканоильная группа представлена предпочтительно С 5-С44 алканоильной группой, в частности, « ундеканоильной группой.

С3-С2о алкеноильная группа представлена предпочтительно С 5-Сі.4 алкеноильной группой, в частности, щей с ундеценоильной группой. ц С.-Сі» алкилиденовая группа представлена предпочтительно С 4-Сд алкилиденовой группой, в частности, "» С./-Св алкилиденовой группой.

Со-С4» алкенильная группа представлена предпочтительно С3-Се алкенильной группой. (С4-Св алкокси)карбонильная группа представлена предпочтительно (С.4-Су алкокси)карбонильной группой. 1 Примерьї фармацевтически приемлемьїх солей включают либо соли, полученнье на основе неорганических оснований, таких, как гидроксидь! натрия, калия, кальция и алюминия, либо на основе органических оснований, - таких, как лизин, аргинин,

Ге») М -метил-глюкамин, тризтиламин, тризтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-зтил-гексил)-амин, пиперидин, о М -зтилпиперидин, М,М -дизтиламинозтиламин, М -зтилморфолин, Др -фензтиламин, М -бензил- р і -фензтиламин,

М -бензил- М,М -диметиламин и другие приемлемьсе органические аминь, а также соли, полученнье либо на основе неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная и серная кислотьі, либо на основе органических кислот, таких, как лимонная, винная, малеийновая, яблочная, фумаровая, метансульфоновая и зтансульфоновая кислоть. о Как бьло упомянуто вьіше, настоящее изобретение включает также в свой обьем фармацевтически іме) приемлемье биопредшественники /известнье также как пролекарства/ соединений формуль Л/, т.е. соединения, которнше имеют формулу отличную от приведенной вьіше формуль! //, однако, которье при 60 введений в организм человека, превращаются іп мімо прямо или непрямо в соединения формульїі /Л/.

Предпочтительньми соединениями настоящего изобретения являются соединения формульїі /Л/, в которьх при соблюдений указанньїх вьіше условий

Ку обозначает водород, С4-С4» алкил или Со-С12 алкенил, при зтом упомянутье алкильная и алкенильная группь! могут бьіть не замещень или замещень! арилом или арилокси; 65 ЕК» обозначает водород, циано, карбокси или /С4-С; алкокси/карбонил;

Кз обозначает гидрокси или С.-С.44 алкокси группьї, не замещеннье или замещеннье фенилом;

Ку обозначает водород или С.-Су алкил; каждьй из Кб и Ке обозначают независимо друг от друга водород, С3з-Сі4 алкил или С3-С44 алкенил, при зтом алкильная и алкенильная группь! могут бьіть не замещеньї или замещень! заместителем, отобранньім из

Галогена, С.-С, оалкокси, сгидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, /Сі-С,. алкокси/карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -СОМКОКаЯа, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют собой независимо друг от друга водород или С.і-С; алкил или Ко и Ка, взятье вместе с атомом азота, с которьім они соединеньії, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из Ку, К5 и Кб, взятье вместе, образуют С/-Со полиметиленовую цепь, которая может бьіть не замещена или замещена С 4-Се /о алкильной, Сбе-Св алкенильной или Сі-Св алкилиденовой группами, при зтом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группь! могут бьіть, в свою очередь, не замещеньї или замещень! заместителем, отобранньм из галогена, Сі-С; алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (Сі-С. алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения занять! водородом или С.4-Св алкилом; и их фармацевтически приемлемье соли.

Примерьї найболее предпочтительньїх соединений настоящего изобретения включают: 4-метокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,-2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-(5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-ундецил-2н-пиррол-2-илиден)метилі/)-2,-2'-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-изопропокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; сч 4-бензилокси-5-(5-ундецил-1Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; і) 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; М зо 4-бутокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; Ме 4-метокси-5-|(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; Ге 4-зтокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі-2,2'-би-1Н-пиррол; ї- 4-бензилокси-5-|((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; ю 4-метокси-5-|(5-(б-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; и 4-метокси-5-|(5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; « и их фармацевтически приемлемнье соли, в частности гидрохлоридь, гидробромидь! и метансульфонатиь!. в с Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формульї /В/

Із» ВІ я В, Ве (ІВ)

ТО С,

Веди Вб до яв і-й а Н

Ш- - в которой (22) Рі обозначает водород, фенильную, С41-С2о алкильную или С2-С2о алкенильную группьі, при зтом алкильная й се) 50 алкенильная группь! могут бьіть или не замещень или замещень в количестве от 1 до З заместителями, -ч отобранньїми из галогена, С--Св-алкокси, гидрокси, арила и арилокси; я обозначает водород, С4-Се алкил, циано, карбокси или (С4-Се алкокси)карбонил; ге обозначает галоген, гидрокси или С.-С.4 алкокси группьі, незамещеннье или замещеннье фенилом; га обозначает водород, С4-Св алкил или фенил; (Ф; каждьй из р; и в представляют собой независимо друг от друга водород, С 2-Соо алканоил, С3-С20 їмо) алкеноил, фенил, Сі-Соо алкил или Со-Соор алкенил, при зтом алканоильная, акеноильная, алкильная и алкенильная группь! могут бьть не замещень или замещень в количестве от 1 до З заместителями, бо отобранньми независимо друг от друга из галогена, Сі-Св алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С1-Св алкокси)карбонила, (С3-С. алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -СомМкока, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют собой независимо друг от друга водород или С.4-Св алкил, или Ко и Ка, взятьіе вместе с атомом азота, с которьім они соединеньі, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из ру, в. МИ ру » взятье вместе, образуют С/-С12 полиметиленовую бо цепь, которая может бьіть незамещенной или может бьіть замещена С.-С.3» алкильной, Со-С1ю»о алкенильной или

С.1-С4» алкилиденовой группой, при зтом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группь! могут бьїіть, в свою очередь, не замещеньї или замещень!ї заместителем, отобранньім из галогена, С4--Св алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С41-Св алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения занять! водородом или 500 С1-С12 алкилом; или их фармацевтически приемлемьсе соли; и в которой в том случае, если в, представляет собой метокси группу, а в; о, Р» » Р И р; являются водородами, то р, отличен от н-нонила или н-ундецила; и в которой в том случає, если я представляет собой метокси, а Р ; Ро и ве являются водородами, то Гей и Рв ;

У взятье вместе, не должнь! представлять собой о-зтилнонаметиленовую цепь; и в которой в том случае, если в, представляет собой метокси группу, р; обозначаеєт метил, а р; , р, И рі являются водородами, то р. отличен от н-пентила; и в которой 12 в том случає, если р, представляет собой метокси группу, а в; , вт; И ру являются водородами, то р. И ре , взяте вместе, отличаются от о-бутилгептаметиленовой цепи; и в которой в том случає, если р, представляєт собой гидрокси группу, а то ре и рі обозначают водород, тогда как Ре обозначаєт метил, то р» отличен от н-пентила; и в которой 20 . У . . . в том случае, если ру представляет собой метокси групу, а р; и р, являются водородами, тогда как р, является метилом, то ру И р» , взяте вместе, отличаются от д-метилтетраметиленовой цепи; которое используется в качестве лекарственного препарата, в частности в качестве иммуномодулиругащего средства, в особенности в качестве иммуносупрессивного средства. с 25 Аналогично соегдинениям формуль //, соединения формуль! /ІВ/ также могут бьіть представлень! в виде Ге) соответствующей таутомерной формульї, как зто очевидно для специалистов в данной области.

Предпочтительньми значениями заместителей Вроов» о ВУ о» Ба о Б5 МИ ре Встречающихся в формуле /ІВ/ являются те значения, которне приведеньі для соответствующих заместителей в описании, относящемся к їч- зо формуле //.

Примерами фармацевтически приемлемьїх солей соединения формуль! /В/ являются те же соединения, б» которье указаньї виіше применительно к соединениям формульї Л/. «со

Предпочтительньми соединениями настоящего изобретения, как указано вьіше, являются те соединения, в которьїх при соблюдений указанньїх вьіше условий о 35 Р; обозначает водород, С4і-С12 алкил или С2-Сі» алкенил, при зтом упомянутье алкильная и алкенильная ю группь! могут бьіть не замещень или замещень! арилом или арилокси; г» обозначает водород, циано, карбокси или (С.1-Су алкокси)карбонил; я, обозначает водород или С.4-С414 алкокси группу, незамещенную или замещенную фенилом;

Рз т 40 Ра обозначаєт водород или С.-Су алкил; з с каждьй из р; и ря обозначают независимо друг от друга водород, Сз-С14 алкил или С3-Сі4 алкенил, при :з» зтом алкильная и алкенильная группь! могут бьіть не замещеньї или замещень! заместителем, отобранньім из галогена, Сі-С, алкокси, сгидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (Сі-С. алкокси)карбонила, аралкилкарбомоила, арилкарбамоила и -СОМКОКаЯа, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют собой сл независимо друг от друга водород или С.і-С; алкил или Ко и Ка, взятье вместе с атомом азота, с которьім они соєдинень, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из р. , 5 МИ ре взять - вместе, образуют С/-Со полиметиленовую цепь, которая может бьіть не замещена или замещена С 14-С6

Ге») алкильной, С3-Св алкенильной или С--Св алкилиденовой группами, при зтом алкильная, алкенильная и со 50 алкилиденовая группь! могут бьіть, в свою очередь, не замещеньї или замещень! заместителем, отобранньм из галогена, Сі-С; алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (Сі-С. алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как "і остающиеся положения занять! водородом или С.4-Св алкилом; и их фармацевтически приемлемьсе соли,

Примерами отдельньїх соединений формуль /В/ являются следующие соединения: 4-метокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; о 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,-2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; ко 4-зтокси-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 60 4-пропокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((4-зтил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(4-гексил-5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)-метил/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси--5-(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илидені-2,2'-би-1Н-пиррол; 65 4-изопропокси-5-((5-унцецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол;

4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 70 4-метокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-|((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; и 4-метокси-5-|(5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; и их фармацевтически приемлемнье соли, в частности гидрохлорида, гидробромидь! и метансульфонать.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей в качестве 2о активного ингредиента зффективное количество соединений формуль! /Л/ или формуль /ІВ/, представленньх в настоящем описаний, или их фармацевтически приемлемье соли, а также фармацевтически приемлемьй носитель и/или разбавитель.

Настоящее изобретение относится также к использованию соединений формуль /1С/

В" Кк щи В" пс с а зх 5 (8) ще рі и сь 7 " ше і ї щ в которой Ге»! вті обозначает водород, фенильную, С1-С2о алкильную или С2о-С2о алкенильную группьі, при зтом алкильная и со алкенильная группь! могут бьіть или не замещень или замещень в количестве от 1 до З заместителями, отобранньїми из галогена, Сі-Се алкокси, гидрокси, арила и арилокси; - г обозначает водород, С4-Се алкил, циано, карбокси или (С4-Се алкокси)карбонил; ю гу обозначаєт галоген, гидрокси или С--С.4 алкокси группьі, незамещеннье или замещеннье фенилом; га обозначаєт водород, С1-Св алкил или фенил; каждьй из ЕВ и ЕВ представляют собой независимо друг от друга водород, С 2-Соо алканоил, С3-С20 « алкеноил, фенил, С4-Соо алкил или Со-Соо алкенил, при зтом алканоильная, акеноильная, алкильная и в с алкенильная группь! могут бьть не замещень или замещень в количестве от 1 до З заместителями, "» отобранньми независимо друг от друга из галогена, С--Св алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, " карбокси, (С1-Св алкокси)карбонила, (С3-С. алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -СомМкока, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют собой независимо друг от друга водород или С.4-Св алкил, или Ко и Ка, взятье вместе с атомом азота, с которьім они соєдиненьі, образуют морфолиновое или і-й пиперидиновое кольцо; или две группировки из ру , ве МИ ре о, взятье вместе, образуют С/-С12 Полиметиленовую і цепь, которая может бьіть незамещенной или может бьіть замещена С.-С.3» алкильной, Со-С1ю»о алкенильной или б С.1-С4» алкилиденовой группой, при зтом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группь! могут бьїіть, в свою Очередь, не замещень! или замещень! заместителем, отобранньїм из галогена, С4-Св алкокси, гидрокси, циано, ре) карбокси, (С41-Св алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения занять! водородом или «М С.1-Сі» алкилом; или их фармацевтически приемлемье соли; и в которой в том случае, если р, представляет собой метокси группу, а ву о, Р; о» Р и р5 являются водородами, то р, отличен от н-нонила или н-ундецила; и в которой о в том случає, если я представляет собой метокси, а Я ; ге и ЕВ являются водородами, то ва и ЕВ ; кю взятье вместе, не должнь! представлять собой о-зтилнонаметиленовую цепь; и в которой в том случає, если р, представляет собой метокси группу, а в/о, вт; И рі являются водородами, то ру И ре бо , взяте вместе, отличаются от о-бутилгептаметиленовой цепи; для приготовления лекарственного препарата, обладающего иммуномодулирующей, в особенности иммуносупрессивной активностью.

Настоящее изобретение относится также, аналогично приведенному вьше, к фармацевтической композиции, которая включаєт в качестве активного ингредиента зффективное количество соединения 65 формуль /ІС/, оопределенного вьше, или его фармацевтически приемлемую соль, обладающих иммуномодулирующей, в особенности иммуносупрессивной активностью, а также фармацевтически приемлемьій носитель и/или разбавитель.

Аналогично соединениям формуль! // и формуль! /ІВ/ соединения формуль /ІС/, как зто очевидно специалисту данной области, также могут бьіть представлень! в виде соответствующей таутомерной формульі.

Предпочтительньми значениями заместителей вро; о ВУ о» Ба о В МИ ре встречающихся в формуле /С/ являются те значения, которне приведень! для соответствующих заместителей от К 434 до Кб в описаний, относящемся к формуле //.

Примерами фармацевтически приемлемьїх солей соединения формуль! /ЛС/ являются те же соединения, которье указаньї виіше применительно к соединениям формульї Л/.

Предпочтительньми соединениями формульї! /ІС/, как указано вьіше, являются те соединения, в которьїх при соблюдений указанньїх вьіше условий. ті обозначает водород, С41-Сі2 алкил или С1-С12 алкенил, при зтом упомянутье алкильная и алкенильная группь! могут бьіть не замещень или замещень! арилом или арилокси; /5 г; обозначает водород, циано, карбокси или (С.1-Су алкокси)карбонил; ге обозначает галоген, гидрокси или С.-С.1 алкокси группьі, не замещеннье или замещеннье фенилом; ва обозначает водород или С.-Су алкил; каждьй из р; о, и в обозначают независимо друг от друга водород, С3з-Сі4 алкил или С3-С44 алкенил при зтом алкильная и алкенильная группь! могут бьіть не замещень! или замещень! заместителем, отобранньім из галогена, Сі-С, алкокси, сгидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (Сі-С. алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбомоила и -СОМКОКаЯа, в которьїх каждьй из Ко и Ка представляют собой независимо друг от друга водород или С.-С; алкил или Ко и Ка, взятье вместе, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из ру , в МИ ре о, взятье вместе, образуют С/-Со полиметиленовую СМ 29 цепь, которая может бьть не замещена или замещена С 1-Св алкильной, С3з-Св алкенильной или С--Св (у алкилиденовой группами, при зтом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группь! могут бьіть, в свою очередь, не замещеньї или замещень!ї заместителем, отобранньім из галогена, С--С; алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С41-С; аякокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения занять! водородом или

Сі-Св алкилом; - и их фармацевтически приемлемьсе соли. Ге»!

Примерами специфичньїх соединений формуль /1С/ являются следующие соединения: 4-метокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; о 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,-2'-би-1Н-пиррол; - 4-зтокси-5-К5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол;

Зо 4-зтокси-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; о 4-зтокси-5-К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; « 4-метокси-5-((4-зтил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол; - 70 4-метокси-5-((4-гексил-5--метил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; с 4-метокси--5-(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илидені|метил-2,2'-би-1Н-пиррол; : з» 4-метокси-5-(5-нонил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-изопропокси-5-((5-унцецил-2Н-пиррол-2-илиден)-метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; і-й 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; -І 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; б 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; (се) 20 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/2,2-би-1Н-пиррол; . 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; в 4-бутокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол;

ГФ) 4-бутокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-|((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; о 4-метокси-5-|(5-(б-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 60 4-метокси-5-((5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; и 4-метокси-5-|(5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; и их фармацевтически приемлемнье соли, в частности гидрохлоридь, гидробромидь! и метансульфонатиь!.

Новье соединения формульі //, а также уже известнье соединения, описьіваемье формулами /ІВ/ и /ЛС/, и их фармацевтически приемлемьсе соли могут бьіть полученьі с помощью одних и тех же способов. бо В соответствии с предпочтительньім вариантом настоящего изобретения, соединение формульї /Л/ и его соли могут бьіть полученьї с применением метода, включающего:

А) реакцию соединения формульїі /П/

І)

ВК Е ( г. з

В гл 1 ій й сно

Н Н в которой

Ку, РК» и Кз соответствуют данньім вьіше определениям, с соединением формуль! ЛІІ/ (І)

В я, 5 ї 6

Н в которой

Ку, К5 и Ко соответствуют данньім вьіше определениям; или

Б) реакцию соединения формульі /М/ Ге щі 6)

В ва М 2

В Мч і а Н Н (о) (Се) в которой -

Ка соответствует К;і, за исключением водорода, а Ко и Кз соответствуют данньм вьіше определениям, с ою соединением формуль /// в, я Що | | ші с онс . в 7» . и? в которой Ку, К5 и К5 соответствуют данньім вьіше определениям, с целью получения соединения формуль! сл Л/, определенного вьіше, в котором КК. отличен от водорода; и, если нужно, превращения соединения формуль!

Л/ в другое соединение формуль! /Л/ и/или, при необходимости, превращения соединения формуль! /Л/ в его - фармацевтически приемлемую соль и/или, при необходимости, превращения соли в свободное соединение бо и/или, при необходимости, разделения смеси изомеров соединения формуль! // и получения единичного 5р Узомера. се) Реакция между соединением формуль! Л/І/ и соединением формуль! Лі!і/ так же, как и реакция между «м соединением формуль! /ЛМ/ и соединением формуль! /Л// может бьіть проведена, например, в органическом растворителе, таком, как низший алкенол, т.е метанол или зтанол; тетрагидрофуран, зтилацетат, дихлорметан или их смеси, при температуре, вареирующей от 0"С до температурь! кипения с обратньім холодильником, в вв присутствий неорганической кислоть, такой, как соляная, бромистоводородная, метансульфоновая кислота или

ВЕз-зтерат, предпочтительно в безводньїх условиях. (Ф) Соединение формульї // может бьіть превращено, как указьівалось вьіше, в другое соединение формульїі Л/ с

Ге помощью известньїх методов; например, в соединения формуль! // карбокси группа может бьіть превращена в соответствующую (Сі-Се алкил)- или арилкарбомоильную группьі посредством реакции, соответстственно, с бор Подходящим С 4-Сю алкиламином или ариламином, в присутствий подходящего карбодиимида, такого, в частности, как дициклогексилкарбодиимид или 1-(3З-диметиламино-пропил)-3-зтил-карбодиимид, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре, меняющейся от примерно 07С до примерно ЗО".

Необязательньійй процесс превращения соединения формульї! // в соль, так же, как и превращение соли в в5 свободное соединение, и разделение смеси изомеров с вьіделением единичного изомера также могут бьть проведень! с применением традиционньїх методик. Так, например, при разделениий оптических изомеров может бьїть проведено превращение соединения в соль с помощью оптически активньїх основания или кислоть! с проведением последующей фракционной кристаллизации диастереоизомеров солей и затем восстановлением оптически изомерной кислой или основной форм соответственно.

Соединения формульїі ЛіІ/ могут бьіть полученьї, исходя из соединения формуль! //І/ (М)

В Аз ги

В М ії соМнМНБО В. 1 М Н в которой

Ку, Ко и Кз соответствуют данньм вьше определениям, а К 7 представляет собой арил, в частности, 4-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил, с применением хорошо известного способа синтеза альдегидов по Макфадайену-Стивенсу (Ме Радуеп - Зіемепз) из ацил-сульфонил-гидразидов, в соответствии, например, с обьічной методикой (9). Огуд. Спет. 53, 1405 (1988)) или в соответствий с усовершенствованной методикой, описанной в у). Атег. Спет. ос. 80, 862 (1958) и Теїігапеагоп І ебегз 21, 4645 (1980).

Альтернативно, соегдинения формуль! Лі/, в которьїх К 1 отличен от водорода, могут бьіть получень, например, реакцией подходящего согдинения формуль! /М/ с реагентом Вилсмейера, в соответствии с хорошо известной методикой /в частности, приведенной в у. Ней(ег. Спет., 13, 497 (1976).

Соединения формульї ЛІІ/ либо представляют собой известнье соединения, либо могут бьіть приготовлень! с использованием несложньїх изменений методик, опубликованньх в литературе, в частности, которне описань! в сч приведенньїх ниже работах Теїгапедгоп, 32, 1851 (1976); Тейгапедгоп, 32, 1967 (1976); Тейгапедгоп, 32, 1863 (1976); Темгапедгоп І еЦегв, 25,1387 (1984); 9). Огуд. Спет., 53, 1410 (1988); 9. Огд. Спет. 28, 857 (1963); У. (о)

Атег. Спет. бос. 84, 4655 (1962); Апп., 450, 181 (1926); Вег., 99, 1414 (1966)).

Новье соединения формуль! /ЛМ/, которне являются предметом настоящего изобретения, могут бьть синтезировань, например, посредством гидролиза и декарбоксилирования соегдинений формуль! /Л/П/ їч-

В В (МИ) (22) т

ШО й ча в т у 7со ОВ а Н Н юю в которой

Кі, Ко и Кз соответствуют приведенньм вьіше определениям, а К 8 представляет собой С 1-Св алкил, « полученньй, к примеру, по методу, описанному в .). Нейег. Спет., 13, 197 (1976). З

Альтернативно, соединения настоящего изобретения формуль! /ЛМ/ могут бьіть полученьі! с применением с нового метода синтеза, которьій является еще одним обьектом настоящего изобретения и которьій включает "» конденсацию соединения формуль! /Л/П/ п (мМ)

Кк й з сл п- -І (в) М (22) со 020 в которой

Кз соответствует приведенному вьіше описанию, а Кь соответствует Ко, определенному вьше, за тем "М исключением, что не включает карбокси группу. с соединением формульї /Х/ | | (х)

Ф) в ко а М во в которой Ка соответствует приведенному вьіше определению, с получением соединения формуль! /М/, соответствующее вьіше приведенньім определениям, в котором К»2 отличен от карбокси.

Реакция конденсации между соединением формуль! //ПШ/ и соединением формуль /ІХ/ может бьть проведена под воздействием КОСІ» в отсутствие растворителя или же в присутствий инертного растворителя, б5 такого, в частности, как дихлорметан или дихлорзтан, при температуре, меняющейся от примерно 0"С до примерно 5076.

Соединения формуль! /Л//, в которьїх Ко отличен от водорода, могут бьіть получень, в соответствии с хорошо известной химической методикой, при воздействий реагента Вилсмейера на соединения формульї ЛІ, в которьйх

Ке отличен от водорода.

Соединения формуль /МІ/ и /Л// могут бьїть полученьї с использованием вариаций опубликованньх в химической литературе методик, в частности в нижеприведенньїх работах /). Огд. Спет. 53, 1405 (1988);

Тегапеагоп І еЦегз 26, 1725 (1989); Темгганеадгоп І еЦегв, 26, 2259 (1977)).

Когда в соединениях настоящего изобретения и в промежуточньїх продуктах имеются такие группь, как

СООН ш/или ОН, которне необходимо защищать пред тем, как ввести их в описаннье видь! реакций, их перед /о реакцией подвергают защите, а затем, в соответствии с хорошо известньми в органической химий методами, удаляют защдищающие группь.

Соединения формульїі /Л/, /В/ и /ЛС/, а также их фармацевтически приегемлемье соли определень! в описаний как "соединения настоящего изобретения", "соединения изобретения" или ""активнье ингредиенть фармацевтических композиций изобретения".

Как бьло показано в нескольких биологических испьтаниях, соединения изобретения обладают иммуномодулирующей, в частности, иммуносупрессивной активностью.

Например, бьла проведена сравнительная оценка соединений настоящего изобретения и стандартного соединения - ундецилпродигиозином Л/ПІІ/ - с использованием следующих тестов. 1. Пролиферация муриновьїх спленоцитов, индуцированньїх митогеном Конкавалином А. 2. Пролиферация муриновьїх спленоцитов, индуцированньїх облученньми аллогенньми муриновьми клетками селезенки /МІ К/.

З. Пролиферация линий опухолевьх клеток /линиий зритролейкоза КО5б2 человека, муриновой меланомь!

В16/,

Тестьі 1 и 2 позволяют исследовать соединения в рамках модели пролиферации, опосредованной с ов Т-клеточньмми ростовьми факторами, /т.е. І. -2/, которне считаются иммунологически специфичньми.

Тест 3 дает возможность исследовать ингибирующее действие соединений настоящего изобретения на і) видоспецифичньй способ пролиферации, независимо от действия иммуноспецифичньїхх ростовьїх факторов.

Указанньсе тесть! біли вьіполненьї следующим образом:

Тест Мо1 ч- зо У мьішей С57В1/6 в асептических условиях удаляют селезенку, после чего на основе полной средь! готовят суспензию клеток. Жизнеспособность клеток оценивают по методу исключения с помощью трипана синего. б»

Клетки селезенки /4х102/ культивируют в тройном повторе в обьеме 0,15мл на чашках для (Те) микрокультивирования с плоским дном в отсутствие или в присутствий оптимальной концентрации КонА (17мкг/мл) и различньїх концентраций исследуемого соединения. Культурь! инкубируют в течение 72 часов при -

З/"С, в условиях увлажнения и поддержания содержания СО о на уровне 590; за 18 часов до окончания ю культивирования в каждую ячейку вносят 0,2мкСі |метил-Н З) тимидина. Клетки собирают на фильтрах из стекловолокна и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика подсчитьввают поглощение |Н З) ТдР (СРт). «

Тест Мо2

У мьшей С57В81/6 /респондерь/ и у мьшей ВаїбБ /с /стимуляторь/ в асептических условиях удаляют т с селезенку и на основе полной средь! готовят суспензию клеток. Клетки респондерь /1х105/ в тройном повторе з» культивируют совместно с облученньми /1500 Б/ клетками стимуляторами /5х10 5/ в обьєме 0,15мл в присутствий или в оотсутствие различньх концентраций исследуемьх соединений на чашках для микрокультивирования с плоским дном. Культурь инкубируют в течение 96 часов при 37"С в условиях увлажнения в инкубаторе с 596 содержанием СО»; последние 18 часов инкубация проводится в присутствий й О,2мкСі НЗ-ТдР. -і Клетки собирают на стеклянно-волоконном фильтре, после чего на жидкостно-сцдинтилляционном счетчике б определяют поглощение Н З ТДР (срт).

Тест МоЗ іс) Опухолевье клетки собирают в логарифмеческой фазе роста и вьісевают с тройньім повтором на чашки для

І микрокультивирования с плоским дном в концентрации 1х10 7 в присутствий или в отсутствиє различньх концентраций исследуемого соединения. После 48 часов инкубации при 37"С в присутствиий 596 СО» оценивают жизнеспособность клеток по колориметрическому методу на основе 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида /метод МТТ/ (Регїтагі еї аї., 9. Іттипо!/ Меїйоадз (1990) 131, 1965-72). (Ф, Концентрация, ингибирующая на 5095 пролиферацию клеток /ИКБО/ в различньїх вариантах бьіла вьічислена ка как для исследуемьїх соединений, так и для стандарта УП. Соотношение между средними значениями ИК5БО для роста опухолевьїх клеток /тест 3З/ и значениями ИКБО для пролиферации лимфоцитов /определеннье с помощью бо /тестов 1 и 2/ характеризует терапевтический индекс /ТИ/ соединений.

В нижеприведенной таблице представлень! даннье, полученньсе в указанньїх испьітаниях. р.

ЕСЕ 28512) 2.3(1.5- 3.4). |510.6 (267.1 - 13345) |222 вововтво 11985167) 7841 (3962 32) вв. в приведенной таблице стандартное соединение ОР ГУ представляеєт собой 4-метокси-5-(5-унцецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил|/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. 70 ЕСЕ 28512 представляет собой 4-зтокси-5--(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

ЕСЕ 28526 представляєт собой 4-метокси-5-(5-тридецил-1Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

ЕСЕ 28733 представляет собой 4-зтокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)|-2,2'-би-1Н-пиррол, 75 Гидрохлорид.

ЕСЕ 28789 представляет собой 4-бутокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

ЕСЕ 29002 представляєет собой 4-бензилокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил)-2,2'-би-пиррол, гидрохлорид.

Зти даннье показьшвают, что представленнье соединения настоящего изобретения обеспечивают значительно более вьісокий уровень ТИ, чем стандартное соединение, демонстрируя, что их иммунносупрессивное действие более специфично относительно активированньїх лимфоцитов. В соответствий с зтим, соединения настоящего изобретения обладают более значимьми иммунофармакологическими свойствами, чем известное соединение - уудецилпродигиозин. сч

Исходя из зтого, соединения настоящего изобретения могут использоваться для млекопитающих, включая человека, в качестве иммуносупрессивньїх агентов для профилактики и лечения реакции отторжения, связанной (о) с трансплантацией тканей и оорганов, болезнью "трансплантат против хозяина" и ау-тоимунньіми заболеваниями. Человека или животное подвергают лечению с помощью методов, включающих введение терапевтически зффективного количества соединения изобретения или фармацевтически приемлемой его їч-

Зо Соли. И таким образом можно достигнуть улучшения состояния пациента - человека или животного.

Предпочтительньсе случайи состояний, связанньхх с трансплантацией, которьіе могут успешно излечиватьсяс /Ф3 помощью соединений настоящего изобретения, описанньїх вьіше, включают, например, случай трансплантации «со сердца, почки и костного мозга. Предпочтительнье случай аутоиммунньїх заболеваний, которье могут бьть успешно излеченьії с помощью соединений настоящего изобретения, включают, например, такие состояния и о заболевания, как ревматоидньй артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет, аутоиммунная ю гемолитическая анемия, миастения, множественньй склероз, псориаз, язвенньій колит, идиопатическая геморрагическая пурпура, активньій хронический гепатит, гломерулонефрит, идиопатическая лейкоцитопения, первичньій билиарньй цирроз, тиреоидит, тиреотоксикоз, дерматомиозит, дискоидная красная волчанка, псориазньій артрит, реплональньй знтерит, нефротический синдром, волчаночньій нефрит, волчаночньй « 70 Гепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпастура, гранулематоз Вегенера, склеродермия, синдром Сезари, увент 73 с и орхит, возникший как осложение зпидемического паротита. В типичном случае такими заболеваниями являются ревматоидньй артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет, миастения, множественньй :з» склероз и псориаз.

Используемьїй способ лечения различньїх клинических синдромов должен бьіть адаптирован к типу той или

Типу патологии, при зтом, как обьічно, должен бьіть подобран соответствующий способ введения препарата, с форма, в которой предпочтительно вводить указанное активное соединение с учетом возраста, веса и состояния пациента. і При зтом пероральньй способ введения является приемлемь!м для всех состояний, для лечения которьїх б необходимо введение такого соединения. Для лечения острьїх состояний предпочтение отдается внутривенной 5р Миньекции или инфузии. ре) Для проведения курсов поддерживающего лечения предпочтительно использование перорального или «М парентерального, т.е. внутримьішечного или подкожного, способов. Для зтих целей соединения настоящего изобретения, а именно: ЕСЕ 28512 может вводиться перорально в дозах, варьеирующих от примерно 1 до примерно 2Омг/кг веса тела взрослого человека в день.

Меняющиеся дозь активньїх соединений, а именно: от примерно 0,25 до примерно 5мг/кг веса в день, могут применяться для парентерального введения и внутривенньїх иньекций или инфузий взросльім людям. Конечно, (Ф) с целью достижения оптимального терапевтического зффекта режим дозирования может бьть

ГІ соответствующим образом изменен.

Состав фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения в сочетаний с во фармацевтически приемлемьми носителями или разбавителями будет, конечно, зависеть от вьібранного способа введения.

Композиции могут бьіть полученьї традиционньім способом с применением обьічньїх ингредиентов. Так, соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде водньїх или масляньїх растворов или суспензий, таблеток, драже, желатиновьїх капсул, сиропов, капель и суппозиториев. 65 Так, в случае применения перорального способа фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, предпочтительно вводить в виде таблеток, драже или желатиновьїх капсул,

содержащих активное вещество в сочетаниий с такими разбавителями, как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; со смазочньіми веществами, такими, например, как кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полизтиленгликоли; кроме того, они могут содержать такие связьвающие вещества, как крахмаль), желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийскую камедь, трагант, поливинилпирролидон; средства, способствующие разложению, такие, как крахмальі, альгиновая кислота, альгинатьі, крахмал-натрий-гликолят; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие вещества, такие, как лицитин, полисорбать!, лаурилсульфать и, в целом, не токсичнье и фармакологически неактивнье вещества, применяемьсе для приготовления фармацевтических средств. 70 Указаннье фармацевтические препарать! могут бьіть приготовленьї с применением известньїх способов, включающих смешивание, гранулирование, таблеттирование, нанесение сахарного или пленочного покрьтия.

В качестве жидких дисперсий для перорального введения могут использоваться, в частности, сиропь, змульсии и суспензии.

Сиропь! могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или смесь сахарозьі с глицерином и/или /5 маннитом и/или сорбитом.

Суспензии и змульсий могут содержать в качестве носителя, например, натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловьй спирт.

Суспензии или растворьї для внутримьшечного введения могут содержать, в дополнение к активному соединению, фармацевтически приемлемьй носитель, в частности, стерильную воду, оливковое масло, Зтиполеат, гликоли, в том числе пропиленгликоль и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокайна.

Растворьї для внутривенньїх иньекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или в предпочтительном варианте их готовят на основе стерильньїх водньїх изотонических солевьїх растворов. с

Суппозитории могут содержать, в дополнение к активному соединению, фармацевтически приемлемьй носитель, такой, как масло какао, полизтиленгликоль, поверхностно-активньй зфир жирной кислоть! и і) полиоксизтиленсорбитана или лецитин.

Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим соединение формуль! /С/ или его фармацевтически приемлемье соли, и дополнительнье лекарственнье средства, входящие в ї- зо Комбинированньй препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования его в ходе иммуносупрессивной терапий млекопитающих. Таким дополнительньім лекарственньм средством могут б» бьіть, например, кортикостеровд, иммуносупрессивное или противоопухолевое средство, а таюке смеси двух («о или более таких компонентов.

Термин "противоопухолевое средство" в применяемом контексте включает как единичньй - з5 противоопухолевьй лекарственньй препарат, так и их "коктейли", т.е. смесь таких лекарств, созданную на (У основе результатов клинической практики.

Примерьї противоопухолевьх средств, которье могут бьїть обьединеньій с соединением формуль! /С)/, включают метотрексат, микофеноловую кислоту и циклофосфамид, а также их смеси.

Термин "иммуносупрессивное средство" в применяемом контексте включает как единичньй « йМммуносупрессивньй препарат, так и "коктейли", т.е. смеси, созданнье на основе результатов клинической 7) с практики.

Й Примерьї иммуносупрессивньїх средств, которье могут бьіть обьединеньї с соеєдинением формуль! /С)/, и?» включают циклоспорин А, Е К5БОб, рапамицин и азатиоприн, а также их смеси. Аналогично, предпочтительнь!м примером кортикостероидов является дексаметазон.

Следующие ниже примерь! приведеньі! только лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения, но не с ограничения его:

Пример 1

Ш- Зтиловьій зфир З-гидрокси-пиррол-2-карбоновой кислоть (2,5г), приготовленньїй в соответствии с описанной

Ге» в литературе методикой /Спет. РІіагт. Виї., 26, 2228 (1978)); в тетрагидрофуране (25мл) добавляют по каплям 5ор при перемешиваний при 2573 к суспензии 607о Ман (0,71г) в тетрагидрофуране /25мл/. После прекращения ік шипения /примерно через 30 минут/ добавляют дизтилсульфат /3,16бмл/, и реакционную смесь вьідерживают при "М перемешиваниий при комнатной температуре в течение 64 часов. Полученньй раствор обрабатьвают 1090

МНАОН в течение 10 минут, которьій затем зкстрагируют зтилацетатом, промьївают солевьм раствором и вьпаривают досуха в вакууме.

Остаток чистят на флзш-колонке с использованием для злюции смеси толуол/зтилацетат /8:2/, получая при зтом 3,35г зтилового зфира З3-зтокси-пиррол-2-карбоновой кислоть. Т. пл. 81-83", которьій растворяют в

Ф) тетрагидрофуране /ббмл/ и затем добавляют по каплям при перемешиваниий при температуре 25-30" к ка суспензии б09о Ман (0,73г); после прекращения через 10 минут шипения полученньій раствор добавляют по каплям при перемешиваний при температуре 207С к раствору ангидрида пиррол-1-карбоновой кислоть /4,05г/ и во дициклогексилкарбодиимида /15г/ в дихлорметане /1О5мл/ (в соответствии с у). Ого. Спет. 52, 2319 (1987)).

Реакционную смесь оставляют для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 2,5 часов, а затем фильтруют и вьіпаривают в вакууме досуха. Остаток чистят на флзош-колонке с использованием для злюции смеси толуол/зтилацетат (10/1) с получением зтилового зфира

З-зтокси-1,1-карбонилдипиррол-2-карбоновой кислотьі. Т. пл. 58-60"С (3,15г), которьій растворяют в уксусной б5 Кислоте П/5бмл/ и проводят далее реакцию с ацетатом палладия Лі/ (1,3г) в атмосфере инертного газа при температуре 80"С в течение 7 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтуруют и вьіпаривают досуха в вакууме. Остаток чистят на флзш-колонке с использованием для злюции смеси толуол/зтилацетат (10:1), получая 0,87г зтилового зфира 4-зтокси-1,1-карбонил-2,2'і-бипиррол-5-карбоновой кислоть!. Т. пл. 100-103" и 1,32г восстановленного исходного материала.

Полученньй бипиррол растворяют в метаноле /б6Змл/ и обрабатьвают метоксидом лития /3,17мл ІМ раствора в метаноле/ при перемешиваний в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, полученньій осадок фильтруют и тщательно промьувают водой до нейтральной реакции, при зтом получают чистьій зтиловьій зфир 4-зтокси-2,2'-бипиррол-2-карбоновой кислоть!. Т. пл. 189-19127С /0,7г/, которьій вводят в реакцию с гидратом гидразина /2О0млд/ при перемешиваний в течение 8 часов 7/0 при температуре 60"С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а полученньй осадок фильтруют и тщательно промьївают водой до нейтральной реакции с получением 4-зтокси-2,2'-бипиррол-5-карбогидразина. Т. пл. 255-257"С /0,63г/, которьій далее вводят в реакцию с п-толуолсульфонилхлоридом /0,51г/ в пиридине /14мл/ при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют с помощью 37905 НСІ до рН 4. 7/5 Осадок фильтруют и промьївают водой до нейтральной реакции с получением 4-зтокси-2,2'-бипиррол-5-карбоксил-толуолсульфонилгидразида. Т. пл. 272-275" /0,97г/, которьій растворяют в зтиленгликоле /1Омл/ при температуре 1507С и затем обрабатьввают при перемешиваний при зтой температуре в течение З минут безводньім карбонатом натрия /0,92г/. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а осадок зкстрагируют зтилацетатом, промьївают водой до нейтральной реакции и вьіпаривают 2о в вакууме досуха. Остаток чистят на флзш-колонке с применением для злюции смеси гексан/зтилацетат /7:3/ с получением 0,28г 4-зтокси-2,2'-бипиррол-5-карбоксальдегида. Т. пл. 218-220"С. Указанньій вьше альдегид /0,05г/ вступает в реакцию с 2-ундецил-пирролом /0,065г/ в метаноле /ДОмл/ при перемешиваний в присутствий зкв. газообразной НСІ в зфире при комнатной температуре в течение 18 часов.

Реакционную смесь разбавляют водой /200мл/ и зкстрагируют дихлорметаном. Органический слой сч ов ВЗзбалтьвают с 595 раствором гидроксида аммония, после чего вьіпаривают досуха. Осадок чистят на короткой колонке с основньім АІ2О3з с использованием для злюации зтилацетата. Собраннье фракции взбалтьівают с ІМ і)

НС, после чего вьіпаривают досуха в вакууме с получением осадка, которьій кристаллизуют при обработке пентаном, получая 0,036г 4-зтокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-бипиррол, гидрохлорида. Т. пл. 94-96". ЯМР (СОСІз) 85 ррт : 0,85 (м) (ЗН, «СНо)о-СН»з), 1,1-1,9 (м) (21Н, «СНо)ю-«ОСНосСН»У), 2,95 (м) (2Н,. вк зо -«СНо-(СНо)ое-), 4,25 (к., у 7,0Гцу) (2Н, ОСНО-СНу), 6,05 (д., У - 1,8Гц) (1Н, 0-3 протон бипиррола), 6,21 (дд.,

У Е 1,5Гц, У 4,0Гц) (1Н, 0-4 протон пиррола), 6,37 (м) (1Н, С-4" протон бипиррола), 6,86 (дд., У - 4,0Гц, у Ме. - 2,4Гц) (1Н, 0-3 протон пиррола), 6,94 (м) (ІН, С-У9 протон бипиррола), 7,03 (с) (ІН, -СН-), 7,25 (м) (ІН, «о

С-5 протон бипиррола), 12,6-13 (два ше.) (ЗН, -МН-).

При проведений аналогичньїх реакций могут бьіть полученьї следующие соединения: в 4-зтокси-5-Щ5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил)-2,2-би-1Н-пиррол, огидрохлорид. Т. пл. - цо5 80-9770; 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/--2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-К5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-(5-фензтенил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; « 4-зтокси-5-115-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. щ-) с 110-12025; й 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 88-93; и «» 4-зтокси-5-(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-бис-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 2007С /разлож./.

Пример 2

При использований методами Примера 1, проводя конденсацию подходящих сл 4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-5-карбоксальдегидов с подходящими замещенньми опирролами, могут бьїть полученьі следующие соединения:

Ше 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)|-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; б 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; о 4-бутокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; "І 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-бутокси-5-І-5-(5-феноксипент-1-ил). -2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-бензилокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-(5-унцецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 73-77; 4-бутокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 81-832С; іФ) 4-изопропокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; ко 4-пропокси-5-(5-децил-1Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-((5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; во 4-пропокси-5-115-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-115-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-бензилокси-5-| (5Х-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл.90-982С; и 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид, Т. пл. 200-20276.

Пример З 65 При использований методик Примера 1 проводят конденсацию 4-метокси-2,2'-би-1Н-пиррол-5-карбоксальдегида с подходящими замещенньми пирролами, при зтом могут бьіть полученьі следующие соединения: 4-метокси-5-((5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі|-2,2-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-Ц5-ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-((5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид, Т. пл. 100-116"; 4-метокси-5-((5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 80-10072; 4-метокси-5-((5-пентадецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. - 1000-1042; 4-метокси-5-(5-пропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 70 4-метокси-5-(5-гептил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 140-145"; 4-метокси-5-((5-фензтил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 1707 /разлож./; 4-метокси-5-((5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-(5-пропил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-(5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2-би-1Н-пиррол, о гидрохлорид. ТТ. пл. 75. 1268-12975; 4-метокси-5-((4-зтил-4,5-диметил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-((4-гексил-5--метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-((5-нонил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-((5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2-илиден|)-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; 4-метокси-5-15-(5-карбоксипент-1-ил)-1Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, огидрохлорид, Т. пл. 157-165270;

Метиловьй зфир 4-метокси-5-1Ц5-(5-карбоксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррола, гидрохлорид. Т. пл. 138-1407С; 4-метокси-5-1(5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, о гидрохлорид. Т. пл. сч г 118-126; 4-метокси-5-1(5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2-би-1Н-пиррол, Т. пл. 115-124"С; и і) 4-метокси-5-Ц5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

Пример 4 М зо Применяя методики, описаннье в Примерах 1 и 2, с использованием соответствующих замещенньх пирролов, можно получить следующие соединения: б» 4-зтокси-5-((5-зтил-4-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; Ге 4-зтокси-5-(5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1АН-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-((5-зтил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; ї- 4-зтокси-5-(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; ю 4-зтокси-5-(5-гептил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)|-2,2'-би-АН-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-((5-зтил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-((4-зтил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-15-(5-карбоксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; « 4-пропокси-5-(15-(5-карбоксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; з с 4-зтокси-5-15-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2-би-1Н-пиррол; . 4-пропокси-5-1(15-(6б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; и?» 4-пропокси-5-115-(11-карбокси-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-115-(12-карбокси-додец-1-ил)-1Н-пиррол-2-илиден|метил)2,2'-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-115-(12-гидрокси-додец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; с 4-пропокси-5-115-(13-гидрокси-тридец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-115-(11-циано-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

Ш- 4-пропокси-5-115-(11-карбамоил-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

Ге» 4-пропокси-5-115-(11-зтоксикарбонил-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, Ггидрохлорид; ік 4-зтокси-5-(5-ундеканоил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; "М 4-зтокси-5-115-(11-карбокси-уцдец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-115-(12-карбокси-додец-1-ил-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-115-(12-гидрокси-додец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-115-(13-гидрокси-тридец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-115-(11-циано-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

Ф) 4-зтокси-5-115-(11-карбамоил-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-ди-АН-пиррол, гидрохлорид; и ка 4-зтокси-5-115-(11-зтоксикарбонил-ундец-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метилі)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

Пример 5 60 Применяя методики, описаннье в Примерах 1-3 с использованием для конденсации подходящих 4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-карбоксальдегида и пирролов, имеющих нужнье циклические заместители, можно получить следующие соединения: 4-метокси-5-((4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 21276 /разлож./; 65 4-метокси-5-((4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден)метил/-2,2'-би-АЇН-пиррол, гидрохлорид. Т. пл. 181-18420;

4-зтокси-5-((4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-((4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден)метил/д|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5-(Ц4-(4-карбокси-бут-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2'-би-1АН-пиррол, гидрохлорид; 4-пропокси-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; и 4-зтокси-5-(Ц4-(4-зтоксикарбонил-бут-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден|метил)-2,2-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

Пример 6 70 При использований методик, описанньїх в Примерах 1-5, проводя реакцию конденсации подходящего 5'-замещенного-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-5-карбоксальдегида, полученного на основе соответствующей 5-замещенной пиррол-1-карбоновой кислотьі, с подходящими замещенньми пирролами, можно получить следующие соединения: 4-зтокси-5'-метил-((5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1АН-пиррол, гидрохлорид. ТТ. пл. 1807 /разлож./; 4-пропокси-5'-метил-К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилід-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5'-метил-5-Ц5-("ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5'-метил-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5'-метил-5-(5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5'-метил-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; 4-зтокси-5'-гептил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; и 4-зтокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид.

Пример 7

При использований методик, описанньїх в Примерах 1-6, проводя реакцию конденсации подходящего сч

З-циано-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-5-карбоксальдегида, полученного на основе соответствующего алкильного зфира 4-циано-3-гидрокси-пиррол-2-карбоновой кислотьї, с подходящими замещенньми пирролами, можно і) получить следующие соединения:

З-циано-4--пропокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)-метил/-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

З-циано-4-зтокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)-метилі|-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; М зо З-циано-4-зтокси-5-15-"ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; и

З-циано-4-зтокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид. Ме

Пример 8 Ге

В ходе реакции, в соответствии с методикой Примера 1, подходящих замещенньїх 2-формил-пирролов с подходящими 5-замещенньми //З-алкоксикарбонил-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пирролами, приготовленньіми ї- зв посредством конденсации подходящих З-алкоксикарбонил-4-алкокси-3-пирролин-2-онов формуль //Ш/ с ю подходящими 2-замещенньіми пирролами формуль /ІХ/ можно получить следующие соединения:

З-зтоксикарбонил-4-пропокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

З-зтоксикарбонил-4-зтокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол, « гидрохлорид; шщ с З-зтоксикарбонил-4-зтокси-5'-метил-5-15-ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол, гидрохлорид; ; » З-метоксикарбонил-4-метокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)2,2-би-1Н-пиррол, гидрохлорид;

З-зтоксикарбонил-4-зтокси-5'-метил-5-((3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол, с гидрохлорид;

З-зтоксикарбонил-4-зтокси-5'-пропил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол, ш- гидрохлорид; и

Ге» З-зтоксикарбонил-4-пропокси-5'-метил-5-Ї5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2-би-1Н-пиррол 5о з пидрохлорид. ік Пример 9

І При использований методики, описанной в Примере 8, проводя реакцию конденсации подходящих замещенньїх 2-формил-пирролов с подходящими 5'-замещенньіми 3-карбокси-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пирроллами, можно получить следующие соединения:

З-карбокси-4-пропокси-5'-метил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол;

З-карбокси-4-зтокси-5'-метил-5-(К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол;

Ф) З-карбокси-4-зтокси-5'-метил-5-15-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; и ка З-карбокси-4-зтокси-5'-пропил-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі-2,2-би-1Н-пиррол.

Пример 10 во Форма препарата: капсульі /150мг/.

Капсульі, каждая весом по 400мг содержащая по 150мг активного вещества, приготавливаются следующим образом:

Состав: й

Лактоза 19в8мг

Claims

Формула винаходу 70 1. Производнье 5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/ц|-2,2'-би-АН-пиррола, имеющие следующую формулу (І) го Зк. ке " «У З ПД ду о ри -ї нт в ВИМ атм тетат ть ши и; в которой Ку обозначает водород, Сі-Соралкил; ЕК» обозначает водород, циано, карбокси или (С4-Св)алкоксикарбонил; Кз обозначает С.-Сі1алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом; Ку обозначаєет водород, С.4-Св алкил; Кв обозначаєт водород, С4-Соо алкил; Ке обозначаєт водород, С4-Соралкил или Со-Соралкенил, где алкил или алкенил могут бьіть не замещень сч ль ли замещень галогеном, гидрокси, фенилом, арилокси, циано, карбокси, (Сі-Св)алкоксикарбонилом, и СОМ ска, где каждьій из Ко; и Ку представляет водород или Ко и Ку вместе с атомом азота, с которьім они о связаньі, образуют морфолиновое кольцо; или два заместителя из Кі, Кв и Кб, взяте вместе, образуют С/-Сі»зполиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную С.-С.-2алкилом, которьй может бьіть незамещен или замещен (С.4-Св)алкоксикарбонилом или їч- карбокси; а оставшиеся группь! представляют водород или С 1-Сіо2алкил; или их фармацевтически пригмлемье соли; Ге) и где, с если Кз представляет собой метоксигруппу, и Кі, Ко, Ку и Ко являются водородом, то К 6 отличаєется от водорода, н-нонила или н-ундецила; и, - если Кз представляет собой метоксигруппу, и КК, Ко, Кі и Кв являются водородами, то К 5 отличен от ю н-ундецила; и, если Кз представляет собой метоксигруппу, и К; и Ко» являются водородом, Ку; и КК; представляют метил, то Кв отличен от водорода или зтила; и, если Ку3 представляет метокси, и Ки, Ко и К5 являются водородом, то К 4 и Кб, взятье вместе не должнь! « 70 представлять с -зтилнонаметиленовую или є -бутилгептаметиленовую цепи; и, -о если Ку представляет метокси, Ко обозначает метил, а Ку, Ко и К;. являются водородом, то К5 отличается с от н-пентила, н-гексила, н-гептила или н-ундецила; и, :з» если Кз представляет собой метокси, а Кі, Ко и К. являются водородами, то К 5 и Кб, взятье вместе, отличаются от с: -бутилгептаметиленовой цепи; и, 415 если Коб представляет метил, то Ке отличен от н-пентила; или, если Ко представляет зтил, то Кв отличен от с н-бутила; и если Кз представляет метокси, а К; и Ко являются водородом и К 5 является метилом, то Ку и Кв взятье вместе, отличаются от є -метилтетраметиленовой или й -метилтетраметиленовой цепи; или если Ку;
їв. обозначает н-пропил, то К5 отличается от н-гептила. (о) 2. Соединение формульі (І) по п.1, в котором (се) Ку обозначает водород, Сі-Сі2алкил; "і ЕК» обозначает водород, циано, карбокси, (С4-Су; )алкоксикарбонил; Кз обозначает С.-Сі1алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом; Ку обозначает водород или С.-С; алкил; К5 обозначает водород или С3-С.;алкил; Ке обозначает водород, С3-С1і4 алкил или С3-С14 алкенил, где алкил или алкенил могут бьіть незамещень! о или замещень! галогеном, гидрокси, фенилом, арилокси, циано, карбокси, (С4-С/)алкоксикарбонилом, или іме) -СОМЕсКа, где каждьй из Ко и Ка представляет водород или Ко и Ку, взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют морфолиновое кольцо; 60 или два из Ку, Кб и Кб, взятье вместе, образуют С /-Со полиметиленовую Цепь, незамещенную или замещенную С.і-Свалкилом, которьій может бьть незамещен или замещен (С.--С/)алкоксикарбонилом или карбокси; а оставшиеся группьї являются водородом или С41-Свалкилом; или его фармацевтически пригмлемьсе соли.
3. Соединение формульі (І) по п. 1, которое представляет собой 65 4-метокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол;

4-зтокси-5-(5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((3,5-нонанметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-изопропокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 70 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-((5-тридецеийл-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-|((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/)-2,2'-пиррол, и 4-метокси-5-|(5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; сч и их фармацевтически приемлемьсе соли.
4. Соль соединения общей формульї (І) по п. З, отличающаяся тем, что представляет собой гидрохлорид, і) гидробромид или метансульфонат.
5. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемьй носитель и/или разбавитель и в качестве активного агента зффективное количество соединения формульі (І) по п.1 или его соли. М зо 6. Способ получения соединения формульї (І) или его соли, включающий: а) взаймодействие соединения формульі (ІЇ) Ме в. Ба 00 о 1 1 М М І в) В і о сна Н Н в которой « Ку, Р» и Кз определеньї в п. 1, с сосединением формульі (І!) 79 в.о - с Га 5 І» шк й її в сл Н -1 в которой Ку, Кв и Ке5 определень в п. 1; или (о) б) реакцию соединения формуль! (ІМ) с 50 го ЕЕ ; (М)
й. 1 ЩІ Кк ІЧ га І Н Н (Ф) в которой ГІ Ка соответствует К/, определенному в п.ї, за исключением водорода, и Ко и Кз определень в п. 1, с соединением формуль! (М) бо КЕ, по ) щ х онсСоїо0 в б5 Н в которой Ку, Кв и Ко определень в п. 1, с получением соединения формуль! (І), определенного в п. 1, в котором К/ отличен от водорода, и, если нужно, превращение соединения формуль! (І) в другое соединение формуль! (І) и/или, при необходимости, превращение соединения формуль! (І) в его фармацевтически Пприемлемую соль, и/или, при необходимости, превращение соли в свободное соединение, и/или, при необходимости, разделение смеси изомеров соединения формульі (І) с получением индивидуальньх изомеров.
7. Соединение формульі (І) по п.1, обладающее иммуномодулирующей активностью.
8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемьй носитель и/или разбавитель и в качестве активного агента зффективное количество соединения формульі (І) по п. 7 или его соли. 70 9. Соединение общей формульі (І), представляющее собой 4-метокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-додецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((3,5-нонанметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-К5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-пропокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-Ц5-(ундец-10-ен-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((4-зтил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((4-гексил-5--метил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-(5-нонил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/і-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-изопропокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-амилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; сч 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; і) 4-бензилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метилі/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-ундецилокси-5-(2Н-пиррол-2-илиден)метил/-2,2-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-((5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/|-2,2-би-1Н-пиррол; М зо 4-зтокси-5-К5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; 4-бутокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метилі/-2,2'-би-1Н-пиррол; Ме 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил/і-2,2-би-1Н-пиррол; Ге 4-метокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-зтокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; ї- 4-бутокси-5-((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метилі-2,2'-би-1Н-пиррол; ю 4-бензилокси-5-|((5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/д-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(б-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиденіметил/)-2,2'-би-1Н-пиррол; 4-метокси-5-|(5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2-илиден|метил/|-2,2'-1Н-пиррол; и « 4-метокси-5-|(5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2-илидені|метил/ц-2,2'-би-1Н-пиррол; з с или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее иммуномодулирующей активностью.

. 10. Соединение формуль! (ІМ) г» в. Ба 1 ЩІ с -і а Н Н Фо в которой К» и Кз имеют значения, определеннньєве в п. 1, а Ка обозначает (се) 250 Сі-Свалкил. т Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5