CN1120153C - 亚吡咯基甲基衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

以式I代表的新的和已知的亚吡咯基甲基衍生物和其制备方法。这些衍生物具有免疫活性，可用作治疗剂，特别是免疫制剂。

Description

亚吡咯基甲基衍生物及其制备方法
本发明涉及新的亚吡咯基甲基衍生物及将已知和新的亚吡咯基甲基衍生物用作治疗剂，尤其是免疫调节剂，还涉及其制备方法和含它们的药物组合物。
已有几种亚吡咯基甲基衍生物在文献中上报道过，如J.Antibiotics 24，636(1971)；Mar.Biol.34，223(1976)；Can.J.Microbiol.22.658(1976)；Can.J.Chem.56，1155(1978)；Tetrahedron Lettes 24 2797(1983)；J.antibiotics 38，128(1985)；J.Gen.Microbiol.132，1899(1986)；J.Antibiotics 28194(1975)，Nature 213，903(1967)；Tetrahedron Letters 24，2701(1983)；J.Antibiotics39，1155(1986)，J6 1280 429-A and JO 2250 828-A。
大多数上述文献涉及具有抗菌、抗生物、抗微生物和/或细胞毒性作用的亚吡咯基甲基衍生物。仅有少数报道了具有免疫抑制性质的灵菌红素衍生物。
本发明的目的为新的式I5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-双-1H-吡咯衍生物及其药用盐，其中，
R1为H、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中烷基或链烯基未被取代或分别被卤素，C1-C6烷氧基，羟基，芳基和芳氧基一取代、二取代或三取代；
R2为H、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；
R3为卤素、羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；
R4为H、C1-C6烷基或苯基；
R5和R6分别为H、C2-C20链烷酰基、C3-C20链烯酰基、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中链烷酰基、链烯酰基、烷基和链烯基可未被取代或分别被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C4链烯基)氨基甲酰基、芳烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基和-CONRcRd一取代、二取代或三取代，在-CONRcRd中，Rc和Rd分别为H或C1-C6烷基，或Rc和Rd与相连的N原子一起构成吗啉代环或哌啶子基环；或R4、R5和R6中的二个一起构成C4-C12聚亚甲基链，其可未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12链烯烃或C1-C12亚烷基取代，其中烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基，芳氧基和芳基取代；剩下的一个为H或C1-C12烷基；其中，当R3为甲氧基而R1、R2、R4和R5为氢时，R6不能为氢、正壬基或正十一烷基；当R3为甲氧基而R1、R2、R4和R6为氢时，R5不能为正十一烷基；当R3为甲氧基而R1和R2为氢、R4和R6为甲基时，R5不能为氢或乙基；当R3为甲氧基而R1、R2和R5为氢时，R4和R6不能一起形成α-乙基-亚壬基或α-丁基亚庚基链；当R3为甲氧基而R6为甲基且R1、R2和R4为氢时，R5不能为正戊基、正己基，正庚基或正十一烷基；当R3为甲氧基而R1、R2和R4为氢时，R5和R6不能一起形成α-丁基-亚庚基链；或R5为甲基时，R6不能为正戊基；或R5为乙基时，R6不能为正丁基；当R3为羟基而R1、R2和R4为氢且R6为甲基时，R5不能为正戊基；当R3为甲氧基，R1和R2为氢且R6为甲基时，R4和R5不能一起形成α-甲基-四亚甲基或β-甲基四亚甲基链；或R4为正丙基时，R5不能为正庚基。
本发明包括式I化合物所有可能的异构体，即立体异构体和光学异构体及其混合物，代谢物和代谢前体或生物前体。
本发明化合物也可用下列互变异构式(Ia)表示：
Figure C9419127300091
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为上述定义。相应地，在整个发明阐述中对出现的化合物的命名是在熟悉本领域的人证实其结构的基础上，按照式I或式Ia化合物的化学命名而完成的。卤素优选氯或氟。烷基、烷氧基、链烯基、链烷酰基、链烯酰基、链二烯酰基和亚烷基可为支链或直链基团。作为取代基的芳基以及在芳氧基、芳烷基或芳基氨基甲酰基中的芳基部分为单核或多核的C6-C20的芳香部分，如未被取代或被卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基一取代或二取代的苯基。相应地，芳烷基例如为苯甲基或苯乙基，其中的苯环任意被卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基一取代或二取代。
C4-C12聚亚甲基链可为C4-C9聚亚甲基链。C3-C4或C3-C6链烯基优选为烯丙基。C1-C6烷基优选C1-C4烷基，特别是甲基或乙基。C1-C12烷基优选C1-C6烷基。未取代C1-C11烷氧基优选C1-C4烷氧基或C8-C11烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和十一烷氧基。被苯基取代的C1-C6烷氧基优选被苯基取代的C1-C4烷氧基，特别是苯甲氧基或苯乙氧基。C1-C20烷基优选C5-C14烷基，特别是十一烷基。C2-C20链烯基优选C5-C14链烯基，特别是十一烯基。C2-C20烷酰基优选C5-C14烷酰基，特别是十一烷酰基。C3-C20链烯酰基优选C5-C14链烯酰基，特别是十一烯酰基。C1-C12亚烷基优选C1-C8亚烷基，特别是C4-C6亚烷基。C2-C12链烯基优选C3-C6链烯基。(C1-C6烷氧基)羰基优选(C1-C4烷氧基)羰基。药用盐的实例可是与无机碱而得的那些，如Na，、K、Ca、和Al的氢氧化物，或与有机碱而得的那些，如赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、三乙胺、三乙醇胺、二苯甲基胺、甲基苯甲基胺、二-(2-乙基己基)胺、哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二乙基氨基乙基胺、N-乙基吗啉、β-苯乙胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、N-苯甲基-N，N-二甲基胺和其他可选用的有机胺，以及与无机酸而得的那些，如Hcl、HBr、H2SO4，和与有机酸而得的那些，如柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸和乙磺酸。
如上所述，本发明也包括式I化合物的药用前体(也被称为“前药”)，即那些与上述式I化合物的分子式不同，但施于人体后，在体内直接或间接地转化为式I化合物的化合物。
本发明优选的化合物是式I化合物及其药用盐(按上述限定条件)，其中R1为H、C1-C12烷基或C2-C12链烯基，其中
烷基和链烯基可被芳基或芳氧基取代，或未取代。R2为H、氰基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基；R3为羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4为H或C1-C4烷基；R5和R6分别为H、C3-C14烷基或C3-C14链烯基，其中烷基和链烯基可未被取代或被下列基团取代：齿素、C1-C4烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和-CONRcRd，其中Rc和Rd分别为H或C1-C4烷基或Rc和Rd共同与碱相连的N原子一起形成吗啉代环或哌啶子基环；或R4、R5或R6之中的二个基团一起形成C4-C9聚亚甲基链，其可未被取代或被C1-C6烷基、C3-C6链烯基或C1-C8亚烷基取代，其中的烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被下列基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基；另一基团为H或C1-C6烷基。
本发明特别优选的化合物的实例为：4-甲氧基-5{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-’联-1H-吡咯；4-乙氧基-5〔(3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5{〔5-(十一-10烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-异丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-正戊氧基-5〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-羟基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-吗啉基羧基甲酰胺基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；及其药用盐，特别是盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
本发明的另一目的是提供为式(IB)化合物及其药用盐其中R1’为氢、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中的烷基和链烯基可未被取代或分别被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基和芳氧基一取代、二取代或三取代；R2’为氢、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；R3’为卤素、羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4’为氢、C1-C6烷基或苯基；R5’和R6’分别为氢、C2-C20烷酰基、C3-C20链烯酰基、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中烷酰基、链烯酰基、烷基和链烯基可未被取代或分别被下列基团一取代、二取代或三取代：卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C3-C4链烯基)氨基甲酰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和-CONRcRd，其中Rc和Rd分别为氢或C1-C6烷基，或Rc和Rd与相连的N原子构成吗啉代或哌啶子基环；或R4’，R5’和R6’中的二个基团构成C4-C12多亚甲基链，其可未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C1-C12亚烷基取代，其中的烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基团为氢或C1-C12烷基。其中，当R3’为甲氧基而R1’、R2’、R4’和R5’为氢时，R6’不能为正壬基或正十一烷基；当R3’为甲氧基而R1’、R2’和R5’为氢时，R4’和R6’不能一起构成α-乙基-亚壬基链；当R3’为甲氧基而R6’为甲基且R1’、R2’和R4’为氢时，R5’不能为正戊基；当R3’为甲氧基而R1’、R2’和R4’为氢时，R5’和R6’不能构成α-丁基-亚庚基链；当R3’为羟基且R1’、R2’和R4’为氢且R6’为甲基时，R5’不能为正戊基；当R3’为甲氧基且R1’和R2’为氢和R6’为甲基时，R4’和R5’不能一起构成α-甲基-亚丁基链；或用作药物，即免疫调节剂，尤其是免疫抑制剂。
与式I化合物类似，式IB化合物也可为本领域技术熟练者所知的互变异构体。
式IB中的取代基R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’的优选定义与上述式I中相应的R1-R6取代基的定义相同。
式IB化合物的药用盐的实例与上述式I化合物的药用盐相同。
优选的如上所定义的式IB化合物是这样的化合物(按上述限定条件)，其中，R1’为氢、C1-C12烷基或C2-C12链烯基，其中的烷基和链烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2’为氢、氰基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基；R3’为羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4’为氢或C1-C4烷基；R5’和R6’分别为氢、C3-C14烷基或C3-C14链烯基，其中的烷基和链烯基可未被取代或被下列基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和-CONRcRd，其中Rc和Rd分别为氢、C1-C4烷基或Rc和Rd一起与相连的N原子构成吗啉代或哌啶子基环；或R4’、R5和R6’中的二个基团共同构成C4-C9多亚甲基链，其可未被取代或被C1-C6烷基、C3-C6链烯基或C1-C8亚烷基取代，其中的烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基；另一基团为氢或C1-C6烷基。式IB化合物的实例为：4-甲氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔〔5-癸-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十-烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯4-甲氧基-5-〔(4-乙基-3，5-二甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-异丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕2，2’-联-1H-吡咯；4-正戊氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕2，2’-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十三烷氧基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-氟-乙-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-羟基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-吗啉基羧基酰胺基-戊-1基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；其药用盐，特别是盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其含有药物适用载体和/或稀释剂和上述的作为有效成分的式I或IB化合物及其药用盐。
本发明也包括式IC化合物及其药用盐的应用其中，R1”为氢、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中烷基和链烯基可未被取代或被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基和芳氧基一取代、二取代和三取代；R2”为氢、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；R3”为卤素、羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4”为氢、C1-C6烷基或苯基；R5”和R6”分别为氢、C2-C20烷酰基、C3-C20链烯酰基、苯基、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中的烷酰基、链烯酰基、烷基和链烯基可未被取代或分别被下列基团一取代、二取代或三取代：卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C4链烯基)氨基甲酰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和-CONRcRd，其中Rc和Rd分别为氢或C1-C6烷基或Rc和Rd与相邻的N原子形成吗啉代或哌啶子基环；或R4”、R5”和R6”中的二个基团共形成一个C4-C12聚亚甲基链，其可未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C1-C12亚烷基取代，其中的烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基团为氢或C1-C12烷基；其中，当R3”为甲氧基而R1”、R2”、R4”和R5”为氢时，R6”不能为正十一烷基；当R3”为甲氧基而R1”、R2”和R5”为氢时，R4”和R6”不能一起形成α-乙基-亚壬基链；当R3”为甲氧基而R1”、R2”和R4”为氢时，R5”和R6”不能一起形成α-丁基-亚庚基链；适用于具有免疫调节、特别是免疫抑制作用的药物制备中。
相应地，本发明的目的也提供一种药物组合物，它含有药物适用载体和/或稀释剂和上述作为有效成分的式IC化合物及其盐，它具有免疫调节、特别是免疫抑制作用。
类似于式I和式IB化合物，式IC化合物也可为熟悉此工艺的人所知的互变异构体。
式IC中的取代基R1”、R2”、R3”、R4”、R5”和R6”的优选定义与上述式I中相应的R1-R6取代基的定义相同。
式IC化合物的药用盐的实例与上述式I化合物的药用盐实例相同。
式IC优选化合物及其药用盐符合上述限定，其中，R1”为氢、C1-C12烷基或C1-C12链烯基，其中的烷基和链烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2”为氢、氰基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基；R3”为卤素、羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C4烷氧基；R4”为氢或C1-C4烷基；R5”和R6”分别为氢、C3-C4烷基或C3-C14链烯烃，其中的烷基和链烯基可未被取代或被下列基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和-CONRcRd，其中Rc和Rd分别为氢或C1-C4烷基或Rc和Rd共同形成吗啉代或哌啶子基环；R4”、R5”和R6”中的2个基团共同形成C4-C9聚亚甲基链，其可未被取代或被C1-C6烷基、C3-C6链烯基或C1-C8亚烷基取代，其中的烷基、链烯基和亚烷基可未被取代或被卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代：另一基团为氢或C1-C6烷基。式IC化合物的实例为：4-甲氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(3.5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔(5-十一-1 0-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(4-乙基-3，5-二甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2“-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-异丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-正戊氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-丁氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(6-羟基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-吗啉基羧基酰胺基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；及其药用盐，特别是盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
通过类似的方法可制备式I新化合物的已知的式IB和IC化合物及其药用盐。
根据本发明的优选实施方案，可通过下列方法制备式I化合物及其盐：A)将式II化合物
Figure C9419127300241
其中，R1、R2和R3为上述定义与式III化合物反应其中R4、R5和R6为上述定义。B)将式IV化合物其中Ra为缺少氢的上述R1基团，R2和R3为上述定义，与式V化合物反应。其中，R4、R5和R6为上述定义，从而得到其中R1不能为氢的上述式I化合物，如有必要，将式I化合物变为另一式I化合物和/或，如有必要，将式I化合物变为药用盐和/或，如有必要，将盐变为游离化合物和/或，如有必要，将式I化合物的异构体混合物分离成单一异构体。
式II化合物与式III化合物的反应及式IV化合物与式V化合物的反应可如下进行，如，在有机溶剂，如低级烷基醇，如甲醇或乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物，温度在0℃和回流温度之间，可加入无机酸，如盐酸、氢溴酸、甲磺酸或BF3醚化物，优选无水条件。
如上所述，可用已知方法将式I化合物变为另一式I化合物；如通过分别与适当的C1-C6烷基胺或芳基胺反应，可将式I化合物的羧基变为相应的(C1-C6烷基)或芳基氨基甲酰基，反应可加入适当的碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺，选用惰性溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃，温度在0℃-30℃之间。
通过已知方法，也可进行式I化合物的盐化和将盐变为游离化合物及将异构体的混合物分离为单一异构体。如，可如下分离光学异构体：用光活性碱或酸进行盐化，将非对映异构盐进行分步结晶，再进行光活性异构酸或碱的回收。
可由式VI化合物制备式II化合物其中，R1，R2和R3为上述定义，R7为芳基，特别是指4-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基，制备方法为已知的由酰基磺酰基水合肼进行的醛的Mc Fadyen-Stevens合成，如在J.Org.Chem.53，1405(1988)中所述传统或在J.Amer.Chem.Soc.80，862(1958)和Tetrahedron Letters，21，4645(1980)所述的改进方法。
同样，可按已知化学方法，如J.Heter.Chem，13，497(1976)所述方法，将适量式IV化合物与Vismeier反应物反应，制备R1不是氢的式II化合物。
式III化合物为已知化合物，或通过类似于发表方法的方法制备。如下列化学文献中的方法：Tetrahedron         32，  1851  (1976)；Tetrahedron         32，  1867  (1976)；Tetrahedron         32，  1863  (1976)；Tetrahedron Letters 25，  1387  (1984)；J.Org.Chem.         53，  1410  (1988)；J.Org.Chem.         28，   857  (1963)；J.Am.Chem.Soc.      84，  4655  (1962)；Ann.               450，   181  (1926)；Ber                 99，  1414  (1966)；
对于作为新化合物和本发明的进一步目标的式IV化合物，可通过将式VII化合物水解并脱羧后而合成。其中，Ra、R2和R3为上述定义，R8为C1-C6烷基，方法为J.Heter.Chem，13，197(1976)所述方法。
作为本发明的进一步目标且属新化合物的式IV化合物的合成方法：将式VIII化合物
Figure C9419127300282
其中，R3为上述定义，除羧基外，Rb与R2定义相同，与式IX化合物缩合，
Figure C9419127300283
其中Ra为上述定义，从而得到上述R2不是羧基的式IV化合物。
式VIII化合物与式IX化合物的缩合反应可用Pocl3在无溶剂存在下进行，也可在惰性溶剂中，如二氯甲烷或二氯乙烷进行，温度在0℃-50℃之间。
如，按照已知化学方法，通过式III化合物(其中R6不为氢)的Vilsmeier甲酰化，制备式(V)化合物(其中R6不为氢)。
通过各种已公开的方法，可制备式VI和VII化合物如在下列化学文献中报道的方法：J.Qrg.Chem.            53，  1405  (1988)；Tetrahedron Letters    30，  1725  (1989)；Tetrahedron Letters    26，  2259  (1977)。
在本发明的化合物及其中间产物中，有诸如COOH和/或OH的基团存在，需要在参与所述反应之前被保护起来，可按有机化学中的已知方法，在反应发生前将其保护起来，然后再去保护。
式(I)、(IB)和(IC)的化合物及其药用盐被定义为“本发明的化合物”、“发明化合物”和/或“本发明的药物组合物的有效成分”。
在几个生物试验中证明本发明化合物具有免疫调节、特别是免疫抑制作用。
如在下列试验中，以十一烷基灵菌红素(UP)为参照化合物，可评价本发明化合物。
1.通过分裂素伴刀豆球蛋白A诱导的鼠脾细胞增生。
2.通过辐照同种鼠脾细胞(MLR)诱导的鼠脾细胞增生。
3.肿瘤细胞系增生(人的白血病K562，鼠的黑瘤B16)
试验1和2是在用T-细胞生长因子传递的增生模型上研究此化合物并证明其免疫特异性的。
试验3是不使用免疫特异生长因子而通过普通增生途经来研究本化合物的抑制作用。
这些实验可如下进行：试验n°1
将脾从C57B1/6鼠无菌取出并在完整培养基中制备细胞悬浮液。通过允盼蓝分离来检测细胞成活力。
在平底微培养板上培养脾细胞(4×105)，一式三份，体积为0.15ml，加或不加最适宜浓度的ConA(1.7microgr/ml)和不同浓度的试验化合物。在湿润的、5％Co2培养箱中、在37℃培养培养基72h；在培养结束前18h，向每个池加入0.2microci〔甲基-3H〕胸苷。在玻璃纤维过滤器上收集细胞并在液体闪烁计数器上测量〔3H〕TdR摄入量(cpm)。
试验n°2
将脾以C57B1/6鼠(应答者)和Balb/c鼠(刺激者)并在完整培养基上制备细胞悬浮液。在平底微培养板上将应答细胞(1×106)和辅照(1500R)刺激细胞(5×105)共同培养，一式三份，体积为0.15ml，加或不加不同浓度的试验化合物。在37℃，在润湿的、5％Co2培养箱中培养培养基96h；最后18h加入0.2micioci3H-TdR。
在玻璃纤维过滤器上收集细胞并在液体闪烁计数器上测量3H-TdR的摄入量(cpm)。
试验n°3
可在生长的对数期中收集肿瘤细胞并在平底微培养板上一式三份地接种，浓度为1×104，加或不加不同浓度的试验化合物。在37℃且5％Co2下，培养48h后，可用在Ferrari et al.，J.Immunol.Methods(1990)，131，165-72所述的MTT比色法测量细胞成活力。
可计算试验化合物和参照标准物UP的在不用情况下抑制50％(IC50)细胞增生的浓度。肿瘤细胞生生的平均IC50值(试验3)和淋巴细胞增生的IC50值(由试验1和2测得)之比为此化合物的治疗指数(TI)。
所测得的试验数据列于下表：
  化合物                      IC50ng/ml(上下限)     TI
    淋巴细胞增生     肿瘤细胞生长
 FCE 28512     2.3(1.5-3.4)     510.6(267.1-1334.5)     222
 FCE 28526     2.0(1.25-3.15)     583.9(310.9-1426.8)     290
 FCE 28733     5.1(3.6-7.3)     858.6(437.7-2696.0)     168
 FCE 28789     11.9(8.6-16.7)     784.1(396.2-3246.5)     66
 FCE 29002     30.1(22.5-40.2)     5800(n.c.)     193
    UP     2.9(1.8-4.5)     105.7(59.9-210.3)     36
在表中，参照化合物UP为4-甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯盐酸盐。
FCE 28512为4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。
FCE 28526为4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。
FCE 28733为4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。
FCE 28789为4-丁氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。
FCE 29002为4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。
这些数据表明：本发明的典型化合物的TI值比参照化合物高得多，表现出对活性淋巴细胞具有更特异的免疫抑制作用。相应地，本发明化合物比天然参照化合物十一烷基灵菌红素具有更好的免疫药学性质。
因此，本发明化合物可作为免疫抑制剂用于哺乳动物，包括人类，用来预防和治疗组织和器官移植所引起的排异现象、graft-Versus-host疾病和自身免疫疾病。因而可通过施入治疗有效剂量的本发明化合物或其药用盐的方法而对人或动物进行治疗。可使患病的人或动物的状况有所好转。
可用本发明化合物进行上述有效治疗的器官和组织移植的优选例子为心脏、肾和骨髓移植。可用本发明化合物进行上述对自身免疫疾病的有效治疗的优选实例为风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、青少年糖尿病，自身免疫性溶血性贫血、miastenia gravis、多发性硬化、牛皮癣、溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜、活性慢性肝炎、肾小球性肾炎、特发性白细胞减小、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、甲状腺毒症、皮肤肌炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣性关节炎、局限性回肠炎、肾病综合症、狼疮肾合、狼疮状肝炎、斯耶格伦综合症、左德帕期彻综合症、韦格纳肉芽肿病、硬皮病、Sezary病、葡萄膜炎和腮腺炎、睾丸炎。最典型的是风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、青少年糖尿病、miastenia gravis、多发性硬化和牛皮癣。
对临床上不同综合症的治疗方案应适合病理学类型，通常应考虑给药途径、给药剂型及治疗对象的年龄、体重和身体状况。
对于需要施用这种化合物的情况，通常选用口服途径。在紧急治疗中优选静脉注射或输液。
对于保养方案，优选口服或非胃肠途径，如肌内或皮下给药。
在这些情况下，本发明化合物，如FCE 28512，可口服给药，每日成人剂量为约1-10mg/kg体重。
对于非胃肠道给药和静脉注射或输液，每日成人服用活性化合物的剂量为约0.25-5mg/kg体重。当然，这些剂量可以调整以达到最佳治疗效果。
与药物适用载体或稀释剂结合并含有本发明化合物的药物组合物的性质决定于所需给药途径。
本组合物可与常用组分，按已知方法制成制剂。如，本发明化合物的给药制剂可为或油溶液或悬浮液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、滴剂或栓剂。
因而，对于口服给药，含有本发明化合物的药物组合物优选片剂、丸剂或胶囊剂，其含有活性物质和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇和纤维素；润滑剂，如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙烯醇；或者也可含有粘合剂，如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮；解聚剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐、淀粉羟基乙酸钠；泡沫混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸脂及用于制剂中的其他无毒且药学惰性物质。
可用已知方法制备所述药物制剂，如混合、造粒、原片、包糖衣、包膜等方法。
用于口服给药的分散液为糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可含载体，如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
悬浮液和乳液可含有载体，如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的悬浮液或溶液含有活性化合物和药物适用载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、脂肪族二元醇，如丙二醇，需要时可加适量的盐酸利多卡因。
用于静脉注射或输液的溶液可含载体，如无菌水或最好是无菌等渗盐水溶液。
栓剂可含有活性化合物和药物适用载体，如可可脂、聚乙二醇、氧乙烯山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
本发明还提供含有式IC化合物或其药用盐的产物，也提供一种附加药，作为组合制剂以同时分别连续用于哺乳动物的免疫抑制治疗。这种附加药可为皮质类固醇、免疫抑制剂或抗肿瘤剂，或其中二个或二个以上的混合物。
“抗肿瘤剂”一词指单一抗肿瘤药和“鸡尾酒”，即根据临床实践的这些药的混合物。
可与式IC化合物配制的抗肿瘤剂的实例为氨基甲叶酸、霉酸和环磷酰胺及其混合物。
”免疫抑制剂”一词是指单一免疫抑制药和“鸡尾酒”，即根据临床实践的这些药的混合物。
可与式IC化合物配制的免疫抑制剂的实例为cyclosporin A.FK506、rapamycin和硫唑嘌呤及其混合物。
类似地，皮质类因醇的优选实例为地塞米松(dexametason)。
下列实例说明但并不限定本发明：实例1
将按照Chem.Pharm.Bull.26，2228(1978)制备的3-羟基-吡咯-2-羧酸乙酯(2.5g)的THF(25ml)溶液在25℃搅拌下逐滴加到含有60％NaH(0.71g)的THF(25ml)悬浮液中。起泡停止后(约30min)，加入硫酸二甲酯(3.16ml)将反应混合物在室温下搅64h。在搅拌下，将所得溶液与10％NH4OH反应10min，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤并减压蒸干。
以甲苯/乙酸乙酯8∶2为洗脱液，在闪蒸柱上将此底物纯化，得到3.35g3-乙氧基-吡咯-2-羧酸乙酯，mp.81-83℃，将其溶于THF(65ml)，滴加到含60％NaH(0.73g)于25-30℃搅拌下的悬浮液中，十分钟后起泡停止，在20℃搅拌下，将得到的溶液逐滴加到吡咯-1-羧酸酐溶液中，该酐是按照J.Org.Chem.52，2319(1987)的方法，将吡咯-1-羧酸(4.0g)和二环己基碳化二亚胺(15g)溶于二氯甲烷(105ml)而制备的。在室温将此反应混合物反应2.5h，然后过滤并减压蒸干。以甲苯/乙酸乙酯10∶1为洗脱液，在闪蒸柱上将此底物纯化，得到3-乙氧基-1，1’-羰基二吡咯-2-羧酸乙酯，mp.58-60℃(3.15g)，将其溶于乙酸(75ml)，在80℃惰性气氛中与乙酸钯(II)反应7h。当反应混合物冷却后，过滤并减压蒸干。以甲苯/乙酸乙酯10∶1为洗脱液，在闪蒸柱上纯化此底物，得到0.87g4-乙氧基-1，1’-羰基-2，2’-联吡咯-5-羧酸乙酯，m.p.100-103℃，还得到1.32g回收的初始原料。
将得到的联吡咯溶于甲醇(63ml)，在室温搅拌下，与甲醇锂(3.17ml1N的甲醇溶液)反应40min。用冰水稀释此反应混合物，滤去沉淀并用水洗直至中性，由此得到纯的4-乙氧基-2，2’-联吡咯-5-羧酸乙酯，mp.189-191℃(0.7g)，在60℃搅拌下，将其与水合肼(20ml)反应8h。当此反应混合物冷却后用冰水稀释，滤出沉淀，用水洗涤至中性，从而得到4-乙氧基-2，2’-联吡咯-5-碳酰肼，mp.255-257℃(0.63g)。将其在室温搅拌下与对甲苯磺酰氯(0.51g)的吡啶(18ml)溶液反应1h，用冰水稀释此反应混合物，用37％Hcl酸化至PH4。滤去沉淀，用水洗涤至中性，从而得到4-乙氧基-2，2’-联吡咯-5-羧基一对-甲苯磺酰肼，mp.272-275℃(0.97g)，将其在150℃溶于乙二醇，在此温度搅拌下，与无水碳酸钠(0.92g)反应3min。当此反应混合物冷却后，用冰水稀释，用乙酸乙酯提取沉淀，用水洗涤至中性并减压蒸干。以己烷/乙酸乙酯7∶3为洗脱液，在闪蒸柱上纯化此底物，从而得到0.28g4-乙氧基-2，2’-联吡咯-5-羧乙醛，mp.218-220℃。在室温搅拌拌且在10当量溶于乙醚的气态Hcl存在下，将上述醛(0.05g)与2-十一烷基-吡咯(0.065g)的甲醇(40ml)溶液反应18h。
用水(200ml)稀释反应混合物并用二氯甲烷提取。将有机相与5％NH40H溶液一起振动，减压蒸干。以乙酸乙酯为洗脱液，用碱性Al2O3短柱纯化此底物。将收集到的各馏分与INHcl一起振荡并减压蒸干，从而得到底物，用戊烷结晶，得以0.036g4-乙氧基-5〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，mp.94-96℃，
NMR(CDCl3)δ ppm：0.85(m)(3H，-(CH2)9-CH3)，1.1-1.9(m)(21H，-(CH2)9-+OCH2CH3)，2.95(m)(2H，-CH2-(CH2)9-)，4.25(q，J＝7.0Hz)(2H，OCH2CH3)，6.05(d，J＝1.8Hz)(1H，C-3 bipyrrole proton)，6.21(dd，J＝1.5Hz，J＝4.0Hz)(1H，C-4 pyrrole proton)，6.37(m)(1H，C-4′bipyrrole proton)，6.86(dd，J＝4.0Hz，J＝2.4Hz)(1H，C-3 pyrrole proton)，6.94(m)(1H，C-3′bipyrrole proton)，7.03(s)(1H，-CH＝)，7.25(m)(1H，C-5′bipyrroleproton)，12.6-13(two bs)(3H，-NH-).通过类似方法，可制备下列化合物：4-乙氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，mp.＝80-97℃；4-乙氧基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-〔(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔(5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.110-120℃；4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基〕甲基-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.88-93℃；4-乙氧基-5-〔(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.200℃(dec)。实例2
类似于实例1，将适合的4-烷氧基-2，2’-联-1H-吡咯-5-羧乙醛与适当的取代吡咯缩合，可制备下列化合物：4-正戊氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-十一烷氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-十一烷氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丁氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-苯甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丁氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-苯甲氧基-5-〔5-〔(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.73-77℃；4-丁氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.81-83℃；4-异丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-{〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.90-93℃；4-苯甲氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.200-202℃；实例3.
类似于实例1，将4-甲氧基-2，2’-联-1H-吡咯-5-羧乙醛与适合的取代的吡咯缩合，可制备下列化合物：4-甲氧基-5-〔〔5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.100-116℃；4-甲氧基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m. p.80-100℃；4-甲氧基-5-〔(5-十五烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.100-104℃；4-甲氧基-5-〔(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(5-庚基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.140-145℃；4-甲氧基-5-〔(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.170℃dec.；4-甲氧基-5-〔(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；；4-甲氧基-5-〔(5-丙基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；；4-甲氧基-5-{〔5-(5-苯氧-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；m.p.126-129℃；4-甲氧基-5-〔(4-乙基-3.5-二甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(5-壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-〔(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-甲氧基-5-{〔5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.157-165℃；4-甲氧基-5-{〔5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，甲酯，盐酸盐，m.p.138-140℃；4-甲氧基-5-{〔5-(6-羧基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.118-121℃；4-甲氧基-5-{〔5-(6-羧基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.115-124℃；4-甲氧基-5-{〔5-(5-吗啉基羧酰氨基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。实例4
类似于实例1和2，用适合的取代吡咯可制备下列化合物：4-乙氧基-5-〔(5-乙基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-〔(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-〔(5-乙基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-〔(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-〔(5-庚基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-丙氧基-5-〔(5-乙基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-〔(4-乙基-3.5-二甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-乙氧基-5-{〔5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-{〔5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔5-(6-羧基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-{〔5-(6-羧基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-{〔5-(11-羧基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-{〔5-(12-羧基-十二烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-{〔5-(12-羧基-十二烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-{〔5-(13-羧基-十三烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-{〔5-(11-氰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。4-丙氧基-5-{〔5-(11-氨基甲酰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5-{〔5-(11-乙氧基羰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-〔5-十一烷酰基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔5-(11-羧基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔5-(12-羧基-十二烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔5-(12-羟基-十二烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔5-(13-羟基-十三烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔5-(11-氰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔5-(11-氨基甲酰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5-{〔5-(11-乙氧基羰基-十一烷-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。实例5
类似于实例1-3，将适当的4-烷氧基-2，2’-联-1H-吡咯-5-羧乙醛与含适合环状取代基的吡咯缩合，可制备下列化合物：4-甲氧基-5〔(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.212℃dec；4-甲氧基-5〔(4-己基-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.181-184℃；4-乙氧基-5〔(4-己基-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5〔(4-己基-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5{〔4-(4-羧基-丁-1-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5〔(3，5-亚壬基-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-丙氧基-5〔(3，5-亚壬基-2H-吲哚-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5{[4-(4-乙氧基羰基-丁-1-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基〕甲基}2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；实例6
类似于实例1-5，将由适合的5-取代吡咯-1-羧酸制备的5’-取代-4-烷氧基-2，2’-联-1H吡咯-5-羧乙醛与含适合的取代吡咯缩合，可制备下列化合物：4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐，m.p.180℃(dec)；4-丙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-甲基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-庚基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。实例7
类似实例1-6，将由适合的4-氰基-3-羟基-吡咯-2-羧酸烷基酯制备的3-氰基-4-烷氧基-2，2’-联-1H-吡咯-5-羧乙醛与适合的取代吡咯缩合，可制备下列化合物：3-氰基-4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-氰基-4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-氰基-4-乙氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-氰基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；实例8
按照实例1所述方法，通过将适合的取代2-甲酰基吡咯与适合的5’-取代-3-烷氧基羰基-4-烷氧基-2，2’-联-1H-吡咯反应，反者可由适合的式VIII 3-烷氧基羰基-4-烷氧基-3-吡咯-2-啉与适当的式IX的2-取代吡咯缩合而制备，从而可制备下列化合物：3-乙氧基羰基-4-丙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-乙氧基羰基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-乙氧基羰基-4-甲氧基-5’-甲基-5-{〔(5-十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-甲氧基羰基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5--十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-乙氧基羰基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-乙氧基羰基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐；3-乙氧基羰基-4-丙氧基-5’-甲基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐。实例9
根据实例8的方法，将适合的取代2-甲酰基-吡咯与适合的5’-取代3-羧基-4-烷氧基-2，2’-联-1H-吡咯缩合，可制备下列化合物：3-羧基-4-丙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；3-羧基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；3-羧基-4-乙氧基-5’-甲基-5-〔(5-十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2’-联-1H-吡咯；3-羧基-4-乙氧基-5’-丙基-5-〔(5-十一烷基-2H-丙基-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯；实例10制剂：胶囊剂(150mg)胶囊重400mg，含150mg活性物质，可如下制备：组成：4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2’-联-1H-吡咯，盐酸盐    150mg乳糖                      198mg玉米淀粉                  50mg硬脂酸镁                  2mg
                      总计：400mg制成二件硬明胶胶囊。

Claims (6)

1.式I的5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯衍生物或其可药用盐
Figure C9419127300021
其中R1为氢或C1-C12烷基；R2为氢；R3为羟基或未取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4为氢或C1-C6烷基；R5为氢；R6为氢、C1-C20烷基或C2-C20链烯基，其中烷基可被下列1-3个基团取代：卤素、羟基、苯基、苯氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基和CO-吗啉代基；
或R5和R6一起构成C4-C9多亚甲基链，其未被取代或被C1-C12烷基取代；条件是，当R3为甲氧基，而R1、R2、R4和R5为氢时，R6不能为氢、正壬基或正十一烷基；当R3为甲氧基，R1和R2为氢，R4和R6为甲基时，R5不为氢或乙基，当R3为甲氧基而R1、R2和R4为氢，R5和R6一起不能为α-丁基-亚庚基链。
2.权利要求1所述式I化合物或其药用盐，其中，R1为氢或C1-C12烷基；R2为氢；R3为羟基或未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4和R5为氢；R6为氢，C3-C14烷基或C3-C14链烯基，其中烷基可未被取代或被下列一个基团取代：卤素、羟基、苯基、苯氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基和-CO-吗啉代基。
3.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中式(I)化合物选自下列的化合物：4-乙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯；4-丙氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{〔5-(十一-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基}-2，2′-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕2，2′-联-1H-吡咯；4-苯甲氧基-5-〔(2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯；4-甲氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2联-1H-吡咯；4-乙氧基-5-〔〔5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基〕甲基〕-2，2′-联-1H-吡咯。
4.权利要求3的式I化合物或其药用盐，其中该药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
5.含药物适用载体或稀释剂或二者和权利要求1所述的作为有效成分的式I化合物或其可药用盐的药物组合物。
6.权利要求1的式I化合物或其可药用盐的制备方法：
A)将式II化合物
Figure C9419127300041
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所述定义，与式III化合物反应其中，R4、R5和R6如权利要求1所述定义；或者
B)将式IV化合物其中，Ra如权利要求1所述的R1定义但不能为氢，R2和R3如权利要求1所述定义，与式V化合物反应
Figure C9419127300053
其中，R4、R5和R6如权利要求1所述定义，从而得到权利要求1所述式I化合物，其中R1不能为氢；必要时，将式I化合物转变为另一式I化合物和/或，必要时，将式I化合物转变为可药用盐和/或，必要时，将盐转变为游离化合物和/或，必要时，将式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
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