CN1089763C - 吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法 - Google Patents

吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1089763C
CN1089763C CN98800469A CN98800469A CN1089763C CN 1089763 C CN1089763 C CN 1089763C CN 98800469 A CN98800469 A CN 98800469A CN 98800469 A CN98800469 A CN 98800469A CN 1089763 C CN1089763 C CN 1089763C
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrroles
methyl
subunit
indoles
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98800469A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1222911A (zh
Inventor
R·达莱西奥
M·蒂伯拉
A·巴吉奥蒂
A·M·伊塞塔
M·福拉里
F·科洛塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CN1222911A publication Critical patent/CN1222911A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1089763C publication Critical patent/CN1089763C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)2-(1H-吲哚-2-基)-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯衍生物或其可药用盐。其中:R1,R2,R3和R4各自独立地代表氢,C1-C6烷基,卤素,氰基,硝基,羟基,未取代的或被苯基取代的C1-C6烷氧基;C1-C6烷基-羰氧基或氨基;R5代表卤素,羟基或未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基;和R6代表氢,C2-C20链烷酰基,C3-C20链烯酰基,苯基,C1-C20烷基或C2-C20链烯基,其中的链烷酰基、链烯酰基和烷基为未取代或取代的。本发明化合物可用作免疫调节剂并用于治疗成人-T-细胞白血病淋巴瘤。

Description

吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法
本发明涉及新的吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其作为治疗剂的应用,例如用作免疫调节剂,特别是免疫抑制剂。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及含有它们的药物组合物。
目前,预防器官移植排斥所选择的治疗物是与其它辅助治疗剂(如硫唑嘌呤和皮质类固醇)联合使用的环孢菌素A(一种免疫抑制剂)。其它免疫抑制剂如FK506,霉酚酸莫非替克(mycophenolate mofetil),和雷怕霉素也业已用于或被建议用于治疗和/或预防器官移植排斥。
无论是单独还是联合使用这些已知免疫抑制剂化合物,都具有高副作用发生率,例如肾毒性和/或肝毒性。因此,目前需要改良的治疗剂来替代环孢菌素或其它当前公知的免疫抑制药或与这些药物联合使用用于治疗和/或预防下述病症:器官移植排斥,移植物抗宿主病,自身免疫病,和慢性炎症性疾病,包括但不限于牛皮癣和类风湿性关节炎。
本发明的吲哚基亚吡咯基甲基吡咯化合物既可以用作单一治疗剂,还可以与目前临床实践中所用的其它化合物(如环孢菌素)联合使用。考虑到它们的生物特性,本发明化合物应当能够有效地降低与其联合使用的其它免疫抑制剂的施用剂量,从而降低这些治疗剂的副作用。
本发明的目的是提供新的下述式(I)2-(1H-吲哚-2-基)-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯化合物及其可药用盐:
Figure C9880046900081
其中:R1,R2,R3和R4可以相同或不同,且各自独立地代表氢;C1-C6烷基;卤素;氰基;硝基;羟基;未取代的或被苯基取代的C1-C6烷氧基;C1-C6烷基-羰氧基;-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基;C1-C6烷基-羰氨基;羧基;(C1-C6烷氧基)羰基;芳烷基-氨基甲酰基;芳基氨基甲酰基或-CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C6烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环;R5代表卤素,羟基或未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基;和R6代表氢,C2-C20链烷酰基,C3-C20链烯酰基,苯基,C1-C20烷基或C2-C20链烯基,其中的链烷酰基,链烯酰基,烷基和链烯基基团为未取代的或被1-3个独立选自如下的取代基取代:卤素,C1-C6烷氧基,羟基,芳基,芳氧基,氰基,羧基,(C1-C6烷氧基)羰基,(C3-C4链烯基)氨基甲酰基,芳烷基氨基甲酰基,芳基氨基甲酰基和-CONRcRd,其中Rc和Rd的定义如上。
在其范围之内,本发明还包括式(I)化合物的所有可能的异构体,即立体异构体和旋光异构体及其混合物,以及其代谢和代谢物前体或生物前体。
本发明化合物还可用其下述互变异构式(Ia)表示:
Figure C9880046900091
其中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义同上。
因此,在本发明的全部描述中,本发明化合物的命名是在本领域技术人员所确认的结构数据基础上,按照式(I)或式(Ia)化合物的化学命名而完成的。
卤原子优选氯或氟。
烷基、烷氧基、链烯基、链烷酰基、链烯酰基、链二烯酰基和亚烷基基团可以为支链或直链基团。
作为取代基的芳基以及芳氧基、烷芳基或芳基氨基甲酰基基团中的芳基部分为单-或多-核C6-C20芳香部分,典型地为未取代的或被一个或两个独立选自卤素,羟基,C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
相应地,芳烷基(如苄基或苯乙基)中的苯环任选地被一个或两个独立选自卤素,羟基,C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
C3-C4或C3-C6链烯基优选烯丙基。
C1-C6烷基优选C1-C4烷基,特别是甲基或乙基。
未取代的C1-C11烷氧基优选C1-C4烷氧基或C8-C11烷氧基,典型地为甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基和十一烷氧基。
被苯基取代的C1-C6烷氧基优选为苯基-C1-C4烷氧基,典型地为苄氧基或苯乙氧基。
C1-C6烷基-羰氧基和C1-C6烷基-羰基氨基中的酰基为例如C2-C5烷酰基,典型地为乙酰基。
C1-C20烷基优选C1-C14烷基,特别是十一烷基。
C2-C20链烯基优选C5-C14链烯基,特别是十一碳烯基。
C2-C20烷酰基优选C5-C14烷酰基,特别是十一烷酰基。
C3-C20链烯酰基优选C5-C14链烯酰基,特别是十一碳烯酰基。
(C1-C6烷氧基)羰基优选(C1-C4烷氧基)羰基,典型地为甲氧羰基或乙氧羰基。
C1-C6烷基-羰基氨基为例如C1-C4烷基羰基氨基,典型地为乙酰氨基或丙酰氨基。
本发明化合物的可药用盐的实例包括与无机碱(如钠、钾、钙或铝的氢氧化物)所成的盐,或者为与有机碱所成的盐,这些有机碱如赖氨酸,精氨酸,N-甲基-葡糖胺,三乙胺,三乙醇胺,二苄胺,甲基苄胺,二-(2-乙基己基)-胺,哌啶,N-乙基哌啶,N,N-二乙氨基乙胺,N-乙基吗啉,β-苯乙胺,N-苄基-β-苯乙胺,N-苄基-N,N-二甲胺以及其它可接受的有机胺。本发明化合物的可药用盐的实例还包括与无机酸(如盐酸,氢溴酸和硫酸)和有机酸(如柠檬酸,酒石酸,马来酸,苹果酸,富马酸,甲磺酸和乙磺酸)所成的盐。
如上所述,在其范围内,本发明还包括式(I)化合物的可药用生物前体(另外也可称作前药),即那些与上述式(I)化合物的结构式不同,但施于人体后,能够在体内直接或间接转化成式(I)化合物的化合物。
本发明优选的化合物为这些式(I)化合物,其中:R1,R2,R3和R4各自独立地代表氢,C1-C4烷基,卤素,氰基,硝基,羟基,未取代或被苯基取代的C1-C4烷氧基,氨基,羧基,(C1-C4烷氧基)羰基或CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C4烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环;R5代表羟基或未取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基;和R6代表氢,C1-C14烷基或C3-C14链烯基,其中的烷基和链烯基为未取代的或被选自如下的取代基所取代:卤素,C1-C4烷氧基,羟基,芳基,芳氧基,氰基,羧基,(C1-C4烷氧基)羰基,芳烷基氨基甲酰基,芳基氨基甲酰基和-CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C4烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环。
本发明具体优选的化合物的实例包括:2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;和它们的C1-C6烷基酯,特别是甲基或乙基酯,及其可药用盐,特别是盐酸盐,氢溴酸盐和甲磺酸盐。
本发明的另一目的是提供用于人或动物体治疗方法中的上述式(I)化合物,特别是用作免疫调节剂(尤为免疫抑制剂)的式(I)化合物。
本发明的再一目的是提供一种药物组合物,其中包括可药用载体和/或稀释剂和本文所述的用作活性成分的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了上文所述的式(I)化合物在制备具有免疫调节(特别是免疫抑制)活性的药物中的应用。
本发明还提供治疗需要免疫调节剂的哺乳动物(包括人)的方法,所述方法包括对所述动物施用有效量本文所述的式(I)化合物或其可药用盐。
式(I)化合物及其可药用盐可通过类似方法制得。
根据本发明的优选实施方案,式(I)化合物及其盐可通过下述方法制备:该方法包括用式(III)化合物:
Figure C9880046900141
其中R1,R2,R3和R4的定义同上,且R7为氢或低级烷基链,处理式(II)化合物:
Figure C9880046900142
其中R5和R6的定义同上,且X为离去基团;并且,如果需要的话,转化式(I)化合物为另一式(I)化合物和/或,如果需要的话,将式(I)化合物成盐和/或,如果需要的话,将式(I)化合物的盐转化为游离化合物和/或,如果需要的话,将式(I)化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
当R7为低级烷基链时,优选C1-C4烷基链,例如甲基,乙基或异丙基。
在通式(II)化合物中,离去基团X可以为例如三氟甲磺酸酯基或卤素,如氯,溴或碘。
式(II)化合物与式(III)化合物之间的反应可以在有合适的钯(O)催化剂和碱性物质(如K2CO3,Na2CO3,NaHCO3,K3PO4,NaOAc,KOH,NaOH,Ba(OH)2,EtONa,Bu4NF,Et3N)存在下,在适当有机溶剂中于60℃-120℃温度下进行大约1小时至大约3天,其中所述的有机溶剂如四氢呋喃,二噁烷,二甲氧基乙烷,DMF,甲苯,甲醇,乙醇,水或其混合物。
可使用各种钯(O)催化剂,例如Pd(Ph3)4,PdCl2(PPh3)2,Pd(OAc)2加上PPh3或其它如化学评论(Chem.Rev.),95,2457(1995)中所述的配体。
任选地,可以加入诸如LiCl,LiBr,KCl,KBr之类盐以稳定催化剂。
根据本发明的优选实施方案,当式(II)化合物中的离去基团X为三氟甲磺酸酯时,优选的催化剂为在有碳酸钠或碳酸钾存在下的Pd(Ph3)4,并且反应可以在二噁烷或甲苯中于大约65℃至大约90℃温度下进行约5小时-约24小时。
如上所述,式(I)化合物可通过已知方法转化为另一式(I)化合物。例如,通过在适当的碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺)存在下,在诸如二氯甲烷或四氢呋喃之类的惰性溶剂中分别与合适的C1-C6烷基胺或芳胺反应,可以将式(I)化合物中的羧基转化为相应的(C1-C6烷基)-氨基甲酰基或芳基-氨基甲酰基。这些反应可以在约0℃-约30℃的温度下进行。
同样,式(I)化合物的任选成盐反应和盐转化为游离化合物以及将异构体混合物分离为单一异构体的过程都可以采用常规方法进行。例如,旋光异构体的分离可按下所述进行:与旋光碱或酸成盐,其后分级结晶非对映异构盐,继之分别回收旋光异构酸或碱。
式(II)化合物为新化合物,并且这也是本发明的目的之一。式(H)化合物可如下制备:采用式(IV)化合物为原料:
Figure C9880046900161
其中R5和R6的定义同上,在大约-20℃-大约50℃的温度下,任选地在有机碱如Et3N或吡啶存在下,在诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈之类的惰性有机溶剂中采用适当的试剂例如三氟甲磺酸酐或卤化剂如POCl3、POBr3、POCl(OEt)2/TMSI处理。
式(III)化合物是新的,并且这也是本发明的目的之一。这些化合物可按照例如有机化学杂志(J.Org.Chem.)46,157(1981)和合成(Synthesis),613(1991)中所公开的方法,以适当取代的吲哚为原料制备。
式(IV)化合物为新化合物,并且这也是本发明的另一目的。这些化合物可通过使式(V)化合物:其中R6的定义同上,与式(VI)化合物反应而制备:
Figure C9880046900163
其中R5的定义同上。
式(V)化合物与式(VI)化合物之间的缩合反应可在诸如水、甲醇、乙醇、二噁烷、THF、DMF、DMSO或其混合物之类溶剂中,于大约25℃-大约120℃的温度下,用酸或碱催化进行约1小时-约24小时。
酸性催化剂可以为例如无机酸,像HCl,HBr,H2SO4,H2NO3,或有机酸,例如对-甲苯磺酸,甲磺酸,三氟甲磺酸或三氟乙酸。
同样,碱性催化剂可以为例如无机碱,像NaOH,KOH,K2CO3,Ba(OH)2,NaH,或有机碱,例如t-BuOK,MeLi,BuLi,LDA。
采用常规用于有机酯酯基转移的已知化学方法,还可以将式(IV)化合物转化为具有不同R3烷氧基的另一式(IV)化合物。
按照公知的化学方法,例如通过Vilsmeier甲酰化式(VII)化合物:
Figure C9880046900171
其中R6的定义同上,可以制备式(V)化合物。
式(VII)化合物为已知化合物,或者可采用略加改进的已知方法制备,例如,下列文献中所报道的方法:四面体(Tetrahedron)32,1851(1976);有机化学杂志53,1410(1988);有机化学杂志28,857(1963);美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)84,4655(1962);化学记录杂志(Ann.)450,181(1926);德国化学会志(Ber).99,1414(1966)。
式(VI)化合物可从市场上购得,或者可按合成,391(1992)和四面体通讯(Tetrahedron Letters)25,1871(1984)中所述合成。
采用常规用于有机酯酯基转移的已知化学方法,可以将式(VI)化合物转化为具有不同R3烷氧基的另一式(VI)化合物。
在进行上述反应之前,当式(I)化合物及其中间体中存在有需要加以保护的基团,例如COOH和/或OH时,则应在反应发生之前采用有机化学中公知的方法对它们进行保护,然后再脱保护。
式(I)化合物及其可药用盐在本文中称作“本发明化合物”、“发明化合物”和/或“本发明药物组合物的活性成分”。药理学
通过数种生物试验发现,本发明化合物具有免疫调节活性,特别是免疫抑制活性。
例如,本发明化合物用下列试验进行了评价:1.促细胞分裂剂伴刀豆球蛋白A诱导的鼠脾细胞增殖作用;2.照射同种异体鼠脾细胞(MLR)所诱导的鼠脾细胞增殖作用;3.肿瘤细胞系(人红白血病K562细胞,鼠黑素瘤B16细胞)的增殖作用;4.“延迟型超敏反应”测定;5.口服后的生物利用度;并被证实为非常有效的特异性免疫抑制剂。
试验1和2采用T-细胞生长因子(如IL-2)介导的增殖模型研究本发明化合物,并证明是免疫特异性的。
试验3用于研究本发明化合物对普通增殖途径(与免疫特异性生长因子无关)的抑制作用。
试验4说明T淋巴细胞介导的活性。
这些试验按如下所述进行:试验n°1
无菌取出C57B1/6小鼠的脾,并在完全培养基中制备细胞悬浮液。通过台盼蓝排阻法评价细胞的存活率。
在有或无最适浓度ConA(1.7微克/ml)和不同浓度受试化合物存在下,在平底微量培养板中培养脾细胞(4×105),一式三份,体积0.15ml。培养物在5%CO2,37℃湿润培养箱中培养72小时。向每孔内加入0.2微居[甲基-3H]胸苷。然后在玻璃纤维滤器上收集细胞,用液体闪烁计数器计数[3H]TdR的摄取量(cpm)。试验n°2
无菌取出C57B1/6小鼠(应答者)和Balb/c小鼠(刺激者)的脾,并在完全培养基中制备细胞悬浮液。在平底微量培养板上,在有或无不同浓度受试化合物存在下,将应答者细胞(1×106)一式三份与被照射(1500R)刺激者细胞(5×105)共同培养,体积为0.15ml。将培养物在5%CO2,37℃湿润培养箱中培养96小时,最后18小时是在有0.2微居3H-TdR存在下进行。收集玻璃纤维滤器上的细胞,用液体闪烁计数器计数[3H]TdR的摄取量(cpm)。试验n°3
收集对数生长期的肿瘤细胞,并在有或无不同浓度受试化合物存在下,以1×104浓度接种于平底微量培养板中。在5%CO2,37℃下培养48小时后,按照Ferrari等,免疫方法杂志(J.Immunol.Methods)(1990)131,165-72中所述的MTT比色法测定细胞存活率。试验n°4DTH测定法评价体内比较活性
通过DTH(延迟型超敏反应)测定法评价本发明化合物的体内免疫抑制活性。根据此试验,注射悬浮在500mcL盐水内的绵羊红细胞(SRBC)(1×105细胞)到C57B1/6小鼠(8-9周龄)的尾静脉内。五天后,再向左后脚垫内注入悬浮在50mcL盐水中的1×108SRBC。攻击后24小时,用千分尺测量脚垫所增加的厚度。从致敏当天起连续六天每天给予不同剂量受试化合物。活性以ED30(与对照组相比,能够降低30%厚度增加量的剂量)表示。试验n°5体内生物利用度评价
本研究的目的旨在测定本发明化合物在大鼠体内的药物动力学和口服生物利用度。·种类/品系/性别:大鼠/Lewis/雄性·制剂数:1口服;1静脉·动物数/制剂:3+2对照组(+制剂静脉内处理的另一大鼠);共9只·剂量:iv:1mg盐/kg;口服:10mg盐/kg·赋形剂:iv:在PEG400/吐温80(6∶1 v∶v)中制备浓度为5mg/ml的溶液,然后用葡萄糖稀释,最终浓度为0.5mg/ml;口服:在Cremophor ELP/无水乙醇(6.5∶3.5 v∶v)中制备浓度为5mg/ml的溶液,然后用盐水稀释,最终浓度为1mg/ml。·实验:处理三只插管大鼠/制剂。其中一只大鼠/制剂仅用赋形剂处理,作为基样。静脉注射到尾静脉内;通过胃管饲法经口给用溶液。在给药后下列不同时刻从每只大鼠的上腔静脉采血并收集到肝素化管内:2′(仅对于iv途径用药者),5′,15′,30′;1,2,4,6,8,24和32h。通过离心(10000rpm,3min)直接得到血浆,并在-30℃下贮存在标记管内供分析用。·分析测定:向25mcl血浆中加入100mcl乙腈沉淀蛋白质,进行化合物的提取。化合物(游离碱形式)在血浆中的浓度采用LC-MS法测定。柱:APEX CN RP5mc,10×4mm(Jones色谱);流动相:70%乙腈/30%1mM甲酸铵+0.01%三乙胺,用甲酸调节至pH2.0;流速:1ml/min;注射体积:10mcL;炉温:45℃;MS检测采用MRM阳离子通过APCI进行;MRM跃迁:330m/z>239m/z,保留时间:1.4min;LLOQ:5.03ng/ml;ULOQ:10060ng/ml。生物利用度在下表中以F%表示。
下表1中显示了本发明的四个代表性化合物在试验n°4和5中所得的结果。
Figure C9880046900211
表1
 化合物  R2  R3     DTH ED30(mg/kg)os     F%
 PNU 190364  CH3O  C1     6.6     82
 PNU 190192  CH3O  C5     7.1     38
 PNU 190537  BzO  C1     11.9     20
 PNU 166823  CH3O  C11     8.8     5
表1中:PNU 190364是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-
      甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;PNU 190192是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-
      戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;PNU 190537是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-
      甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;
      和PNU 166823是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-
      十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐
      酸盐。
鉴于它们的有价值的生物特性,因此,本发明化合物可作为免疫抑制剂用于哺乳动物,包括人类,用来预防和治疗与组织和器官移植有关的排斥现象,移植物抗宿主病,和自身免疫病。因而可通过下述方法对需要免疫调节剂(特别是免疫抑制剂)的哺乳动物(包括人在内)进行治疗,该方法包括对这些哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。从而可改善人或动物患者的病症。
上述本发明化合物能够有效治疗的器官及组织移植优选包括例如心脏、肾、骨髓、肺、肝及多种器官的移植。
上述本发明化合物能够有效治疗的自身免疫病优选包括例如类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,青少年糖尿病,自身免疫性溶血性贫血,重症肌无力,多发性硬化,牛皮癣,溃疡性结肠炎,特发性血小板减少性紫癜,活动性慢性肝炎,肾小球肾炎,特发性白细胞减少,原发性胆汁性肝硬变,甲状腺炎,甲状腺毒症,皮肤肌炎,盘状红斑狼疮,牛皮癣性关节炎,局限性回肠炎,肾病综合症,狼疮肾炎,狼疮状肝炎,斯耶格伦综合症,古德帕斯彻综合症,韦格纳肉芽肿病,硬皮病,Sezary病,葡萄膜炎和腮腺炎。典型的是类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,青少年糖尿病,重症肌无力,多发性硬化和牛皮癣。
对临床上不同综合症的治疗方案必须适应病理学种类,通常还应当考虑给药途径,所给用的化合物形式以及治疗对象的年龄、体重和病症。
对于所有需要这类化合物的病症,通常多采用口服途径。对于急性治疗,优选采用静脉注射或输注。
对于维持治疗方案,优选口服或非肠道(肌内或皮下)途径。
为此,对于成人而言,本发明化合物(如化合物PNU 190364)的口服给药剂量为大约0.5-大约10mg/kg体重/天。
对于成人来讲,通过非肠道给药和静脉注射或输注途径给药的活性化合物的剂量为例如大约0.25-大约5mg/kg体重/天。当然,这些剂量范围可以加以调整以达到最佳治疗效果。
包含本发明化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物的性质自然取决于所需要的给药途径。
本发明组合物可采用常用组分通过常规方法配制。例如,本发明化合物可以以水性或油性溶液或悬浮液、片剂、丸剂、明胶胶囊、糖浆、滴剂或栓剂形式给药。
因而,对于口服给药而言,包含本发明化合物的药物组合物优选为片剂,丸剂或明胶胶囊剂,这些制剂中包含有本发明化合物以及稀释剂,如乳糖,葡萄糖,蔗糖,甘露糖醇,山梨糖醇,纤维素;润滑剂,例如二氧化硅,滑石,硬脂酸,硬脂酸镁或钙,和/或聚乙二醇;或者它们还可含有粘合剂,如淀粉,明胶,甲基纤维素,羧甲基纤维素,阿拉伯胶,黄蓍胶,聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,例如淀粉,藻酸,藻酸盐,淀粉羟乙酸钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;湿润剂,如卵磷脂,多乙氧基醚,十二烷基硫酸盐,以及在药物制剂中普遍使用的无毒非药理活性物质。
所述药物制剂可采用公知方法制备,例如通过混合,成粒,压片,糖包衣或膜包衣方法制备。
口服用液体分散物可以为例如糖浆,乳液和悬浮液。
糖浆可含有例如作为载体的蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的混合物。
悬浮液和乳液可以含有载体,例如,天然树胶,琼脂,藻酸钠,果胶,甲基纤维素,羧甲基纤维素,或聚乙烯醇。
供肌内注射用的悬浮液或溶液可含有活性化合物和可药用载体,例如无菌水,橄榄油,油酸乙酯,二元醇(例如丙二醇),如果需要的话,还含有适当量的盐酸利多卡因。
供静脉注射或输注用的溶液可含有载体,例如无菌水或优选无菌等渗盐水溶液。
栓剂可包含活性化合物和可药用载体,例如可可脂,聚乙二醇,聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
本发明还提供了包含式(I)化合物,或其可药用盐,和附加药物的产品,作为联合制剂,它们可同时,分开或先后用于哺乳动物的免疫抑制治疗中。
这种附加药物可以为例如皮质类固醇,免疫抑制剂或抗肿瘤剂,或它们中的两种或多种混合物。
术语“抗肿瘤剂”不仅是指单一抗肿瘤药物,而且还指“合剂”(cocktails),即临床实践中这类药的混合物。
可与式(I)化合物一同配制的抗肿瘤剂的实例包括氨甲喋呤,环磷酰胺及其混合物。
同样,术语“免疫抑制剂”也是不仅指单一免疫抑制药,而且还指“合剂”,即临床实践中这类药的混合物。
可与式(I)化合物一同配制的免疫抑制剂的实例包括例如下列之一:
环孢菌素A或环孢菌素C,一种非极性环状寡肽;FK506,一种直菌大环内酯免疫抑制剂;硫唑嘌呤,或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤;氨甲喋呤;雷怕霉素,一种真菌大环内酯免疫抑制药;霉酚酸莫非替克,或6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-吗啉基)-乙酯;免疫抑制性糖皮质激素,例如强的松或地塞米松;和/或多克隆免疫抑制剂,例如抗人胸腺细胞抗体,或单克隆免疫抑制剂,如抗人CD3抗体;或它们的两种或多种混合物。
必须注意的是,共同施用上述免疫抑制剂和至少一种前文所述的式(I)化合物或其可药用盐,能够通过协同方式产生增强的免疫抑制活性,从而得到超加合免疫抑制作用,即该作用大于每一组分作用之和。本领域技术人员不难理解,这种超加合免疫抑制作用能够降低免疫抑制剂的给药剂量,从而可降低常用免疫抑制剂的副作用。
相应地,本发明还提供了用于哺乳动物(包括人类)免疫抑制治疗的药物组合物,其中包括能产生超加合免疫抑制作用的量的:(a)包含在可药用载体和/或赋形剂中的免疫抑制剂,和(b)包含在可药用载体和/或赋形剂中的至少一种上述式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面是对需要治疗的哺乳动物(包括人类)提供了一种免疫抑制治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物施用能够有效产生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制剂和(b)至少一种上述式(I)化合物,或其可药用盐。
鉴于这种联合制剂的联合治疗作用,因而可使用较低剂量免疫抑制剂。
因此,本发明还提供了一种用于降低免疫抑制剂治疗在需要这种治疗的哺乳动物(包括人类)中所致副作用的方法中的联合制剂,其中包括能够有效产生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制剂和(b)至少一种上文所述的式(I)化合物,或其可药用盐。
在本发明的这种联合制剂、药物组合物和治疗方法中,优选只使用一种上文所述的式(I)化合物或其可药用盐。本发明的这种联合制剂还可以包括多种药盒或组合物的联合,其中各组分并排放置,因而各组分可同时、分别或有序地给予同一哺乳动物(包括人类)。
另外还发现,式(I)化合物及其可药用盐在治疗哺乳动物(包括人类)的成年-T-细胞白血病淋巴瘤(特别是HTLV-1感染引起的这种淋巴瘤)方面具有活性。本发明化合物的这种治疗活性例如可通过下述事实证明,即已经发现它们具有选择性抑制鼠和人T-细胞的IL-2诱导活化和扩展作用,从而显示出与IL-2依赖性ATL的治疗相一致的药理特性。对IL-2增殖所诱导活性的抑制作用
Th2鼠细胞D10-G4.1(ATTC TIB 224)的生长依赖于IL-2。将它们在富含rhIL-2(6ng/ml)和ConA(6ng/ml)的RPMI 1640完全培养基中培养。
为测试本发明化合物对IL-2活性的抑制作用,将D10细胞用完全培养基洗涤两次,以105细胞/ml浓度再悬浮在同样培养基中,并一式三份分配到96孔平底板中(104细胞/孔)。同时向细胞中加入50ml rhIL-2和50ml各种浓度受试化合物。然后在5%CO2,37℃湿润培养箱中培养48小时,最后18小时是在有0.2μCi3H-TdR存在下进行。
以3H-TdR在细胞中的摄取量(cpm)作为细胞增殖的量度。
例如,对于本发明的代表性化合物2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯(内部代码PNU190192),得到下列活性数据。
  化合物   ng/ml 3HTdR摄取量* 相对于赋形剂组的百分抑制率
  PNU190192   1003010 1388(62)29681(1528)57325(1280)     98526
  赋形剂   --- 61231(1193)     ---
*三孔cpm平均值(SE)
在治疗成年-T-细胞白血病淋巴瘤的过程中,上文所述的一种或多种式(I)化合物可以单独或与抗肿瘤剂结合使用。优选使用单一式(I)化合物。
因此,本发明提供了用于治疗成年-T-细胞白血病淋巴瘤的本文所述的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的再一方面涉及治疗患有成年-T-细胞白血病淋巴瘤的哺乳动物(包括人)的方法,所述方法包括对它们施用治疗有效量的本文所述的式(I)化合物,或其可药用盐。
本发明的目的还在于提供具有抗成年-T-细胞白血病淋巴瘤活性的药物组合物,所述组合物包括本文所述的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分,以及可药用载体或稀释剂。
本发明的进一步目的是提供联合治疗包括人在内的哺乳动物患者的成年-T-细胞白血病淋巴瘤的方法,所述方法包括在足够接近的时间内对患者施用足以产生有效治疗作用的量的式(I)化合物或其可药用盐以及抗肿瘤剂。
本发明还提供了包含式(I)化合物,或其可药用盐,以及抗肿瘤剂的产品,作为联合制剂,它们可同时,分开或先后用于成年-T-细胞白血病淋巴瘤的治疗中。
术语“抗肿瘤剂”不仅是指单一抗肿瘤药物,而且还指“合剂”,即临床实践中这类药的混合物。
用于治疗成年-T-细胞白血病淋巴瘤的抗肿瘤剂例如可以为选自下列的药剂:抗肿瘤长春碱,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗代谢物,抗肿瘤铂配合物,抗肿瘤紫杉烷化合物,抗肿瘤神经酰胺化合物,抗肿瘤偏端霉素化合物,抗肿瘤表鬼臼毒素化合物和抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂。
根据本发明,可与式(I)化合物一同施用的具体抗肿瘤剂的实例包括:长春新碱,长春碱,鬼臼乙叉甙,高氮芥脒肟(tallimustineamidoxime),3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(4,N,N-双(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙氨肟酸,(2S-RR-4E)-1,3-二羟基-2-十四烷酰氨基-4-十八碳烯,paclitaxel,docetaxel,7-差向紫杉醇(7-epitaxol),7-差向拓扑紫杉醇(7-epitaxotere),表柔比星,阿霉素,环磷酰胺,伊达柔霉素,4′-碘阿霉素,柔红霉素,放线菌素D,博来霉素,plycamicin,丝裂霉素,喜树碱,9-氨基喜树碱,喜树碱11(CPT 11),托泊替堪(topotecan),氨甲蝶呤,阿糖胞苷,氮尿苷,氮尿苷乙酯(azarabine),氟脱氧尿苷,脱氧助间型霉素,巯嘌呤,顺铂和卡铂。
更具体地,它们为表柔比星,阿霉素,环磷酰胺,9-氨基喜树碱和喜树碱11。
施予患有成年-T-细胞白血病淋巴瘤(特别是HTLV-1感染所致的这种淋巴瘤)患者的本发明化合物的剂量取决于受治病症的性质和受治疗患者的身体状况。
当静脉给药时,式(I)化合物例如化合物2-(1H-吲哚-2-基)4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯盐酸盐(PNU190192)的治疗有效量在约0.03-约1.5mg/kg范围内,优选约0.06mg/kg-约0.7mg/kg;而当对成人口服给药时,相同化合物的剂量一般为约0.3mg/kg/天-约15mg/kg/天。
就联合治疗而言,所用式(I)化合物和抗肿瘤剂的剂量当然取决于多种因素,例如受治疗的机体状况(例如人或动物,年龄,体重,健康状况),症状的严重程度,同时用其它治疗物所治疗的病症,或给药频率。上述剂量通常每天分数次给用,优选每天一次或两次。抗肿瘤剂的有效量一般为治疗中普遍使用的剂量,这是本领域技术人员所公知的。但是,各活性化合物的量应当在上述范围内,也就是说应在受治疗机体能够耐受的有效剂量范围之内。
对于所有需要本发明化合物的病症,通常多采用口服途径。对于急性治疗者,优选采用静脉注射或输注。对于维持治疗方案,优选口服或非肠道(例如肌内或皮下)途径施用。
本发明制剂和组合物的性质自然取决于所希望的给药途径。
所述组合物可采用常用组分通过常规方法配制,例如如上文所述。
下列实施例说明但并不限制本发明。
实施例1:化合物(IV)
氮气氛下,向2-甲酰基-5-十一烷基吡咯(4g;16.03mmol)和4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮(3.63g;32.06mmol)的DMSO(53ml)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(45ml),并将混合物在60℃搅拌8小时。加水(200ml)稀释后,黄色悬浮液用二氯甲烷(600ml)提取。将有机相与水和盐水一同振摇,用无水硫酸钠脱水,并蒸发至干。将粗制物溶于己烷,过滤后得到4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基-亚甲基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(4.86g;14.11mmol),为黄色结晶固体。收率:88%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,m),1.2-1.5(16H,m),1.72(2H,m),2.73(2H,m),3.89(3H,s),5.08(1H,d,J=1.7Hz),5.97(1H,dd,J=2.4and 3.2Hz),6.31(1H,s),6.36(1H,t,J=3.2Hz),10.25(1H,bs),10.74(1H,bs).
实施例2:化合物(II)
氮气氛及0-5℃下,向4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-1,5-二氢吡咯-2-酮(1g;2.90mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.586ml;3.48mmol)。在这一温度下搅拌30分钟后,将反应混合物倾入到2%NaHCO3溶液内,用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机提取液与盐水一同振摇,用无水硫酸钠干燥,然后蒸发至干。粗制物通过短硅胶柱层析,使用己烷/乙酸乙酯85/15洗脱,得到2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯黄色固体(980mg;2.06mml)。收率:71%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.88(3H,m),1.1-1.6(16H,m),1.68(2H,m),2.70(2H,m),3.88(3H,s),5.45(1H,s),6.08(1H,d,J=4.0Hz),6.70(1H,d,J=4.0Hz),7.05(1H,s),10.9(1H,bs).实施例3:化合物(VI)之间互变
氮气氛下,将4-甲氧基-2-吡咯啉-2-酮(3g;26.52mmol)的无水乙醇(60ml)溶液用乙醇钠(2.17g;31.82mmol)处理。回流此溶液2小时,然后倾入到30%NaH2PO4溶液(200ml)内。所得混合物用乙酸乙酯(3×150ml)提取,并将有机相与盐水一同振摇,用无水硫酸钠干燥,然后蒸发至干,得到4-乙氧基-3-吡咯啉-2-酮(2.19g;17.24mmol)。收率:65%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:1.38(3H,t),3.89(2H,s),4.01(2H,q),5.03(1H,s),6.15(1H,bs).实施例4:化合物(IV)之间互变
将4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(190mg;1mmol)在戊醇(4.75ml)和二噁烷(4.75ml)中的溶液用0.25N甲磺酸的二噁烷溶液(1ml)处理,并在氮气氛下室温搅拌6小时。然后将混合物倾入到水(50ml)中,接着用乙酸乙酯(3×30ml)提取。将有机相与盐水一同振摇,用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗制物通过硅胶纯化,使用乙酸乙酯/甲醇98/2洗脱,得到4-戊氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基-亚甲基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(110mg;0.45mmol)。收率:45%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(6H,m),1.2-1.5(20H,m),1.72(2H,m),1.82(2H,m),2.73(2H,m),4.01(2H,t),5.08(1H,d,J=1.7Hz),5.99(1H,dd,J=2.4 and 3.2Hz),6.30(1H,s),6.36(1H,t,J=3.2Hz),10.30(1H,bs),10.75(1H,bs).
实施例5:化合物(III)
-78℃及氮气氛下,向2,2,6,6-四甲基哌啶(11.0g;78mmol)的THF(170ml)溶液中缓慢加入1.6M BuLi己烷溶液(56.1ml;89.7mmol),其加入速度应保持温度低于-65℃。在-75℃下搅拌混合物10分钟,然后在30分钟内温热至0℃。再次冷却到-78℃后,加入1-叔丁氧羰基吲哚(15.6g;72mmol)的THF(300ml)溶液,加料期间保持温度低于-65℃。混合物在-75℃下搅拌1小时,然后逐滴加入硼酸三甲酯(7.5g;72mmol)的THF(200ml)溶液。温热反应至室温过夜。加入0.25N HCl溶液(200ml),然后减压除去THF。残留物用乙酸乙酯(3×150ml)提取,合并的有机相用水(2×100ml)洗涤,并用无水硫酸钠干燥。然后浓缩溶液,冷却到0℃,过滤后得到结晶(1-叔丁氧羰基吲哚-2-基)硼酸(6.95g;26.6mmol)。收率:37%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:1.73(9H,s),7.31(2H,m),7.56(2H,m),7.57(2H,bs),8.01(1H,bd,J=8.2Hz).
实施例6:化合物(I)
氮气氛下,依次用(1-叔丁氧羰基吲哚-2-基)硼酸(916mg;3.51mmol)、碳酸钾(969mg;7.02mmol)、四(三苯膦)钯(O)(50mg;0.044mmol)处理2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯(418mg;0.877mmol)的二噁烷(30ml)无氧溶液,并加热至90℃搅拌6小时。冷却后,将反应混合物倾入到冰水(100ml)内,用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有机相与水和盐水一同振摇,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。残留物通过短Al2O3柱(活性II-III)纯化,使用己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂。浓缩所收集的馏份,用氢氯酸/异丙醚溶液处理,并在室温下真空蒸发至干,得到2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐(295mg;0.612mmol),m.p.92-95℃.收率:70%。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,m),1.1-1.9(18H,m),3.00(2H,m),4.06(3H,s),6.29(1H,dd,J=1.7 and 4.1Hz),6.32(1H,d,J=2Hz),6.95(1H,dd,J=2.4 and 4.1Hz),7.0-7.4(3H,m),7.13(1H,s),7.61(2H,m),12.4(1H,bs),13.2(1H,bs),13.3(1H,bs)
通过类似方法,可以合成得到下列化合物:2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.85(3H,m),1.1-1.9(18H,m),2.97(2H,m),3.82(3H,s),4.03(3H,s),6.26(2H,m),6.91(1H,dd,J=2.4 and 4.0Hz),6.97(2H,m),7.07(2H,m),7.47(1H,m),12.3(1H,bs),13.1(1H,bs),13.2(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐(PNU 190364)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:2.65(3H,s),4.04(3H,s),6.23(1H,dd,J=1.5,4.0Hz),6.28(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,dd,J=4,2.5),7.04(1H,s),7.10(1H,m),7.16(1H,d,1.5Hz),7.31(1H,m),7.58(2H,m),12.33(1H,bs),13.05(1H,bs),13.15(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐(PNU 190537)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:2.66(1H,s),5.25(2H,s),6.25(1H,dd,J=1.7,3.9Hz),6.37(1H,d,J=2.1Hz),6.94(1H,dd,J=3.9,2.5),7.11(1H,m),7.16(1H,s),7.19(1H,d,1.7Hz),7.31(1H,m),7.4-7.5(5H,m),7.60(2H,m).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐(PNU 190192)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.40(4H,m),1.81(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),4.05(3H,s),6.29(1H,dd,J=1.8,4.0Hz),6.30(1H,d,J=1.8Hz),6.95(1H,dd,J=2.6,4.0Hz),7.11(2H,m),7.19(1H,d,J=1.8Hz),7.31(1H,m),7.60(2H,d,J=8.8Hz),12.39(1H,bs),13.14(1H,bs),13.22(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯盐酸盐(PNU 169819)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.40(4H,m),1.81(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),5.26(2H,s),6.29(1H,dd,J=1.8,4.0Hz),6.37(1H,d,J=1.8Hz),6.96(1H,dd,J=2.5,4.0Hz),7.1l(1H,m),7.18(2H,s),7.31(1H,m),7.4-7.5(5H,m),7.60(2H,m),12.41(1H,bs),13.19(1H,bs),13.27(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐(PNU 169683)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,t,J=7Hz),1.2-1.5(16H,m),1.8(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),4.05(3H,s),6.31(2H,m),6.98(1H,dd,J=2.6,4.0Hz),7.09(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,s),7.25(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=2.2Hz),12.50(1H,bs),13.14(1H,bs),13.21(1H,bs).2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,二盐酸盐;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,二盐酸盐;2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,甲基酯,盐酸盐;2-(5-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,甲基酯,盐酸盐;2-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐;2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐。
实施例7:制剂:胶囊(150mg).
每粒重400mg、含150mg活性物质的胶囊可如下制备:组成:2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯,盐酸盐    150mg乳糖                                  198mg玉米淀粉                               50mg硬脂酸镁                                2mg
                            总计:400mg
将上述各组分包封在两片硬明胶胶囊内。

Claims (14)

1.式(I)2-(1H-吲哚-2-基)-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯衍生物或其可药用盐:其中:R1,R2,R3和R4可以相同或不同,且各自独立地代表氢;C1-C6烷基;卤素;氰基;硝基;羟基;未取代的或被苯基取代的C1-C6烷氧基;C1-C6烷基-羰氧基;-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基;C1-C6烷基-羰基氨基;羧基;(C1-C6烷氧基)羰基;芳烷基-氨基甲酰基;芳基氨基甲酰基或-CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C6烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环;R5代表卤素,羟基或未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基;和R6代表氢,C2-C20链烷酰基,C3-C20链烯酰基,苯基,C1-C20烷基或C2-C20链烯基,其中的链烷酰基,链烯酰基,烷基和链烯基基团各自为未取代的或被1-3个独立选自如下的取代基取代:卤素,C1-C6烷氧基,羟基,芳基,芳氧基,氰基,羧基,(C1-C6烷氧基)羰基,(C3-C4链烯基)氨基甲酰基,芳烷基氨基甲酰基,芳基氨基甲酰基和-CONRcRd,其中Rc和Rd的定义如上。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1,R2,R3和R4各自独立地代表氢,C1-C4烷基,卤素,氰基,硝基,羟基,未取代或被苯基取代的C1-C4烷氧基,氨基,羧基,(C1-C4烷氧基)羰基或CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C4烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环;R5代表羟基或未取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基;和R6代表氢,C1-C14烷基或C3-C14链烯基,其中的烷基和链烯基为未取代的或被选自如下的取代基所取代:卤素,C1-C4烷氧基,羟基,芳基,芳氧基,氰基,羧基,(C1-C4烷氧基)羰基,芳烷基氨基甲酰基,芳基氨基甲酰基和-CONRcRd,其中Rc和Rd各自独立地为氢或C1-C4烷基,或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代或哌啶子基环。
3.根据权利要求1的化合物,其选自下列的化合物:2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-异丙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(5-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H-吡咯;以及它们的C1-C6烷基酯和可药用盐。
4.根据权利要求3的化合物,所述化合物为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐形式。
5.一种药物组合物,其中包括可药用载体和/或稀释剂,以及作为活性成分的权利要求1中所述的化合物。
6.根据权利要求5的组合物,其可用于包括人在内的哺乳动物的免疫抑制治疗,组合物中包括能产生超加合免疫抑制作用的量的:
(a)包含在可药用载体和/或赋形剂中的免疫抑制剂,和
(b)至少一种包含在可药用载体和/或赋形剂中的权利要求1的化合物。
7.根据权利要求5的组合物,它是一种联合制剂的形式,其可用于降低免疫抑制剂治疗在需要这种治疗的哺乳动物包括人体内所致副作用,其中包括能够有效产生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制剂和(b)至少一种上述式(I)化合物,或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物在制备具有免疫调节活性以及可用于治疗成年-T-细胞白血病淋巴瘤的药物中的应用。
9.权利要求8的用途,其中所述药物可用于包括人在内的哺乳动物的免疫抑制治疗,药物中包括对所述哺乳动物施用能够有效产生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制剂和(b)至少一种权利要求1所述的化合物。
10.根据权利要求9的用途,其中免疫抑制剂(a)选自:环孢菌素A或环孢菌素C,一种非极性环状寡肽;FK506,一种真菌大环内酯免疫抑制剂;硫唑嘌呤,或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤;氨甲喋呤;雷怕霉素,一种真菌大环内酯免疫抑制药;霉酚酸莫非替克,或6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-吗啉基)-乙酯;免疫抑制性糖皮质激素,包括强的松或地塞米松;和/或多克隆免疫抑制剂,包括抗人胸腺细胞抗体,或单克隆免疫抑制剂,包括抗人CD3抗体;或其中两种或多种的混合物。
11.一种包含权利要求1中所述的式(I)化合物和附加药物作为联合制剂而同时、分开或先后用于哺乳动物的免疫抑制治疗中的产品。
12.根据权利要求11的产品,其中的附加药物为选自下列的免疫抑制剂:环孢菌素A或环孢菌素C,一种非极性环状寡肽;FK506,一种真菌大环内酯免疫抑制剂;硫唑嘌呤,或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤;氨甲喋呤;雷怕霉素,一种真菌大环内酯免疫抑制药;霉酚酸莫非替克,或6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-吗啉基)-乙酯;免疫抑制性糖皮质激素,包括强的松或地塞米松;和/或多克隆免疫抑制剂,包括抗人胸腺细胞抗体,或单克隆免疫抑制剂,包括抗人CD3抗体;或其中两种或多种的混合物。
13.一种包含权利要求1中所述化合物和抗肿瘤剂作为联合制剂而同时、分开或先后用于成年-T-细胞白血病淋巴瘤治疗的产品。
14.制备权利要求1所述化合物的方法,该方法包括用式(III)化合物:
Figure C9880046900071
其中R1,R2,R3,和R4的定义同权利要求1,且R7为氢或低级烷基链,处理式(II)化合物:其中R5和R6的定义同权利要求1,且X为离去基团;并且,如果需要的话,将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物和/或,如果需要的话,将式(I)化合物成盐和/或,如果需要的话,将式(I)化合物的盐转化为游离化合物和/或,如果需要的话,将式(I)化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
CN98800469A 1997-03-11 1998-02-27 吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN1089763C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9705035.5A GB9705035D0 (en) 1997-03-11 1997-03-11 Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
GB9705035.5 1997-03-11
PCT/EP1998/001285 WO1998040380A1 (en) 1997-03-11 1998-02-27 Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1222911A CN1222911A (zh) 1999-07-14
CN1089763C true CN1089763C (zh) 2002-08-28

Family

ID=10809054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98800469A Expired - Fee Related CN1089763C (zh) 1997-03-11 1998-02-27 吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6071947A (zh)
EP (1) EP0909271B1 (zh)
JP (1) JP2000510873A (zh)
KR (1) KR20000010913A (zh)
CN (1) CN1089763C (zh)
AR (1) AR011964A1 (zh)
AT (1) ATE206118T1 (zh)
AU (1) AU740583B2 (zh)
BR (1) BR9805938A (zh)
CA (1) CA2253588A1 (zh)
DE (1) DE69801795T2 (zh)
DK (1) DK0909271T3 (zh)
EA (1) EA001055B1 (zh)
ES (1) ES2165150T3 (zh)
GB (1) GB9705035D0 (zh)
HU (1) HUP0003614A3 (zh)
IL (1) IL126839A (zh)
MY (1) MY117159A (zh)
NO (1) NO316754B1 (zh)
NZ (1) NZ333015A (zh)
PL (1) PL329808A1 (zh)
PT (1) PT909271E (zh)
TW (1) TW568911B (zh)
UA (1) UA56169C2 (zh)
WO (1) WO1998040380A1 (zh)
ZA (1) ZA981976B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20040014987A1 (en) 2000-01-26 2004-01-22 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-Type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
DE10038699A1 (de) * 2000-07-31 2002-02-14 Michael Sittinger Mittel zur Verringrung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten
MXPA04000402A (es) 2001-07-18 2004-03-18 Gemin X Biotechnologies Inc Compuestos de tipo pirrol, composiciones que los contienen, y metodos que los emplean para el tratamiento de cancer y enfermedades virales y para causar inmunosupresion.
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
KR101168441B1 (ko) * 2003-05-30 2012-07-25 게민 엑스 파마슈티컬스 캐나다 인코포레이티드 암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP5224818B2 (ja) * 2004-12-28 2013-07-03 ジェミン エックス ファーマシューティカルズ カナダ インコーポレイテッド ジピロール化合物およびそれを含む医薬組成物
WO2006089397A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating arthritis using triheterocyclic compounds
DE102005025225A1 (de) 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
US20080051400A1 (en) * 2006-07-06 2008-02-28 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound
CN113845524B (zh) * 2021-10-29 2023-11-07 四川农业大学 一种螺吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61280429A (ja) * 1985-06-06 1986-12-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
PL311204A1 (en) * 1993-04-22 1996-02-05 Pfizer Res & Dev Indole derivatives as antagonists of 5-ht-like receptors for use in hemicrania
GB9326284D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
GB9603212D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Pharmacia Spa Process for the preparation of 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998040380A1 (en) 1998-09-17
AU6828398A (en) 1998-09-29
NO985248D0 (no) 1998-11-10
EP0909271B1 (en) 2001-09-26
ES2165150T3 (es) 2002-03-01
EA001055B1 (ru) 2000-08-28
NO985248L (no) 1999-01-11
ATE206118T1 (de) 2001-10-15
BR9805938A (pt) 1999-08-31
AR011964A1 (es) 2000-09-13
IL126839A0 (en) 1999-09-22
UA56169C2 (uk) 2003-05-15
JP2000510873A (ja) 2000-08-22
CN1222911A (zh) 1999-07-14
DK0909271T3 (da) 2002-01-28
NZ333015A (en) 2000-04-28
KR20000010913A (ko) 2000-02-25
US6071947A (en) 2000-06-06
PL329808A1 (en) 1999-04-12
AU740583B2 (en) 2001-11-08
ZA981976B (en) 1998-09-09
HUP0003614A3 (en) 2003-04-28
GB9705035D0 (en) 1997-04-30
NO316754B1 (no) 2004-04-26
EP0909271A1 (en) 1999-04-21
PT909271E (pt) 2002-03-28
TW568911B (en) 2004-01-01
CA2253588A1 (en) 1998-09-17
DE69801795D1 (de) 2001-10-31
IL126839A (en) 2002-12-01
MY117159A (en) 2004-05-31
HUP0003614A2 (hu) 2001-10-28
EA199801004A1 (ru) 1999-06-24
DE69801795T2 (de) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
CN1089763C (zh) 吲哚基-亚吡咯基甲基吡咯衍生物及其制备方法
CN1124276C (zh) 雷帕霉素衍生物
CN1255406C (zh) 取代的2-芳基-3-(杂芳基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物以及相关的药物组合物和方法
JP3176935B2 (ja) ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのn―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド
CN1120153C (zh) 亚吡咯基甲基衍生物及其制备方法
EP1832590A2 (en) Tri- heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
CN1925852A (zh) 用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇内酯环衍生物
CA2917965C (fr) Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2004078719A1 (ja) インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP3469897B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体
WO2021219078A1 (zh) 基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
EP2655359B1 (en) Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN1051086C (zh) 杂环稠合的类吗啡衍生物及其应用
WO2006129679A1 (ja) スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JPH08509740A (ja) カンプトテシンの水溶性誘導体
CN1319971C (zh) 喜树碱衍生物及其用途
FR2742753A1 (fr) Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1193029C (zh) 7-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,其组合物及用途
US5109136A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
EP0847400A1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
US5070093A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
JPH11322593A (ja) アセトアミド誘導体を有効成分とする抗癌剤及びチュ―ブリン阻害剤、並びに新規アセトアミド誘導体
MXPA98009345A (en) Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
JPH10218864A (ja) ジヒドロフェナジンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee