TW568911B - Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives, the process for preparing the same and the pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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568911 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係翮於新穎蚓哚基-亞吡咯甲基吡咯衍生物及其 做為治療劑（例如免疫調節劑，尤其是免疫抑制劑）之用途 、其製法，及包含此種化合物之S藥組合物。 目前，環孢素A(Cyclosporin A* —種免疫抑制劑）與其 他輔肋治療劑[諸如硫唑嘌呤Uzathioprine)及皮質類固 醇]之組合係預防器官移植排斥現象之首選治療方法。 其他免疫抑制劑，諸如FK506、撇酚酸酯 (mycophenolate)、莫菲提爾（mofetil)及雷帕徽素 (rapamycin)，曾被用於或建議用於器官移植排斥現象之 治療及/或預防上。 此等已知免疫抑制化合物之任一種，無論單獨或合併使 用，併發副作用諸如腎中毒及/或肝中毒之機率均相當高 。因此，目前需要一種取代或與環孢素或其他已知之免疫 抑制劑併用之改良療法，以治療及/或預防器官移植之排 斥現象、移植片對宿主造成之疾病、自體免疫疾病、及慢 性炎症（非限定性地包含乾癬及類風濕性闞節炎）。 本發明之吲哚基-亞吡咯甲基吡咯化合物*可K單獨治 療劑之方式使用，或與其他臨床療法常用之化合物（如環 孢素）併用。本發明化合物，鑑於其之生物性質，可使與 其併用之免疫抑制劑之劑量降低，因而可降低這些槩劑之 不良作用。 本發明之目的為提供一種新穎之2-(11吲哚-2-基）-5[ (2卜亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-吡咯化合物，其结構式如下 式（I)所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（2丨0\ 297公舒） , -4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !- n - - - - - - -1— I— If ---^裝

、1T i# 568911 A7 B7 五、發明説明（2 )

[式中 h、R2、R3及R4可相同或不同，各自代表氫原子、Cl-Cb 烷基、齒原子、氰基、硝基、羥基、被苯基取代或未被取 代之C^Cg烷氧基、Ci-Ce烷基-羰氧基、-NRaRb(其中Ra及 Rb各自為氫原子、Ci-Cs烷基或Ci-CB烷基-羰胺基、羧基 、（C^-Cb烷氧）羰基、芳烷基-胺甲醯基、芳胺甲醯基）或-CONRcRd(其中Rc及Rd各自為氫原子或（^-CG烷基，或者Rc 及Rd與其所鐽结之氮原子共同組成嗎啉環或六氫咁啶環）； R5代表鹵原子、羥基或被苯基取代或未被取代之（^-(:^烷 氧基；K及 R6代表氫原子、C2-C20烷醯基、C3-C2Q烯醢基、苯基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基或C2-C2Q烯基，其中烷醢基、烯醢基、烷基及 烯基為未被取代或被1至3個各選自鹵原子、Ci-Ce烷氧基 、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、（C^Cb烷氧基）羰 基、（C3-C4烯基）胺甲醯基、芳烷基-胺甲醢基、芳胺甲釀 基及-CONRcRd(其中Rc及Rd如前文所定義）中之取代基所取 代者； 及其在»藥上允許之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 568911 Μ Β7__ 五、發明説明（3 ) 本發明在其範圍內包括所有可能之異構物，立體異構物 及光學異構物及其混合物，以及结構式（1)化合物之代謝 物及代謝先質或生物先質。 本發明之化合物也可以下列互變異構體结構式（la)表示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中Ri、R2、R3、R4、Rs及Rb之如刖文所定義]。 因此，本發明所提供之化合物在本說明書中，係依照结 構式（I)或（la)化合物之化學命名法，根據熟悉本技藝人 士所確認之结構式而命名。 鹵原子Μ氯或氟為佳。 烷基、烷氧基、烯基、烷醯基、烯醢基、烷二烯醢基、 亞烷基等可為分支或直鍵基。 做為取代基或者芳氧基、芳烷基或芳胺甲醢基之一部份 之芳基*例如可為芳族C6-C2Q之單或多核部分’典型的有 苯基，其未被取代或被一或二個獨立選自鹵原子、羥基、 h-Cs烷基及Ci-CB烷氧基之取代基所取代。 因此芳烷基例如為苄基或苯乙基，其中苯環選擇性地被 一或二個獨立選自鹵原子、羥基、Ci-Ce烷基及（^-(：8烷氧

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568911 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基之取代基所取代。 C3-C4或C3-C6烯基Μ烯丙基為較佳。

Ci-CB烷基以Ci-U烷基為較佳*特別是甲基或乙基。 未被取代之Ci-Cu烷氧基KCrC#烷氧基或Cg-C,,烷氧 基為較佳，典型的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及 十一氧基。 被苯基取代之Ci-U烷氧基Μ苯基烷氧基為較佳 ，典型的有苄氧基或苯乙氧基。 在（：1-(：6烷基-羰氧基及（：1-(：6烷基羰胺基中之醯基部分 例如為C2-Cs烷醯基，K乙醯基為代表。 h-Cu烷基MCi-C14烷基為較佳，而K十一烷基為特佳。 C2-C2D烯基MCS-CK烯基為較佳，而Μ十一烯基為特佳。 C2-C2Q烷醯基MCfCw烷醢基為較佳，而Μ十一烷醢基 為特佳。 C3-C2a烯醯基KCS-CI4烯醯基為佳，而以十一烯醯基為 特佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ci-CB烷氧基）羰基以（Ci-C*烷氧基）羰基為較佳，而以 甲氧羰基或乙氧羰基為代表。

Ci-Ce烷基-羰胺基例如為Ci-U烷基-羰胺基，而K乙醯 胺基或丙酿胺基為代表。 本發明化合物之發藥上可接受之鹽類為與無機鹼（諸如 氫氧化納、鉀、鈣、鋁），或與有機鹼（諸如離胺酸、精胺 酸、H-甲基-葡萄糖胺、三乙胺、三乙醇胺、二苄胺、甲 苄胺、二（2 -乙基-己基）胺、六氫啶吡、H -乙基六氫啶咁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 7 568911 A7 ___B7 五、發明説明（5 ) 、N，N-二乙胺基乙胺、N-乙基嗎啭、点-苯乙胺、H_苄基-/3 _苯乙胺、N-苄基-N，N_二甲胺及其他允許之有機胺類） 所形成之鹽類，或者與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸及硫酸） ，及有機酸類（諸如檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、反丁烯二酸、甲磺酸及乙磺酸等）所形成之鹽類。 如上所說明，本發明在其範鼸內亦包含式（〗）化合物之 醫藥上允許之生物先質（或稱為原藥），亦即，具有與上逑 式（I)不同之结構式’但在投與至人體後會直接或間接在 體內轉化為式（I)化合物之化合物。 本發明較佳之化合物為式（I)中之取代基具有下述定義 者： h、R2、R3及IU各獨立代表氣原子、Cl-c4烷基、鹵原子 、氰基、硝基、經基、被苯基取代或未被取代之Cl-C 4烷 氧基、胺基、俊基、（Ci-Cs烷氧基）羰基、或C0NRcRd(其 中Rc及Rd各自為氫原子或“-“烷基，或rc及“與其所鍵 结之氮原子共同組成嗎啭環或六氫吡啶環）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R5代表羥基或被苯基取代或未被取代之^气^烷氧基；及 RB代表氫原子、Ct-C^烷基或C3-C14烯基，其中該烷基及 烯基未被取代或被1個選自下列之基所取代：鹵原子、Ci-C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、狻基、（Ct-C*烷 氧）羰基、芳烷基-胺甲醢基及芳胺甲醯基，及-CONRcRd (其中Rc及Rd各自為氫原子或^乂#烷基，或者Rc及Rd與其 所鍵结之氮原子共同組成嗎啭環或六氫吡啶環）。 本發明特定較佳化合物之實例為： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 568911 kl B7 五、發明説明（6 ) 2-(1Η-吲«-2-基）-4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H-亞吡咯 -2-基）甲基]-ΙΗ-叫：咯； 2 -（1H-吲哚-2-基）-4 -甲氧基-5 - [(5-甲基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2-(1卜崎唆-2-基）-4-韦氧基-5-[(5-甲基-211-亞11比略-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2 -（1H-蚓哚-2-基）- 4-甲氧基-5 - [(5-戊基-2H-亞吡咯-2 -基）甲基]-1H-吡咯； 2 -（111-嘲嗓-2-基）-4-车氧基-5-[(5-戊基-2H-亞咐略-2 -基）甲基]-ΙΗ-吡咯； 2-（11吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2[1-亞吡咯-2-基）甲基]-1 Η-吡咯； 2-(1卜吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2{1-亞吡咯-2-基）甲基]-1Η-%咯； 2 -（1Η-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-異丙基-2Η-亞吡咯-2 -基）甲基]-1Η-吡咯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（1Η-吲哚-2-基）- 4-甲氧基-5-[(5 -丁基-2卜亞吨：咯-2 -基）甲基]-1Η-吡咯； 2 -（111-吲咕-2-基）-4-苄氧基-5-[(5-乙基-2Η-亞η比咯-2 -基）甲基]-1Η-吡咯； 2-(1Η-吲哚-2-基）-4-苄氧基-5-[(5-丙基_21亞吡咯-2 -基）甲基]-1Η-吡咯； 2 -（1卜吲哚-2_基）-4-苄氧基- 5-[(5-異丙基-21亞％咯-2 -基）甲基]-1Η-吡咯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 一 9 - 568911 kl B7 五、發明説明（7 ) 2 -（11呼哚-2-基）-4-平氧基-5-[(5-丁基-2H-亞咐略-2 -基）甲基]-ΙΗ-吡咯； 2-(5-甲氧基-1H-蚓哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-吡咯； 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）- 4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2 -（5-氯-1H-吲 «-2-基）- 4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2-(5-氯-1H-吲吟-2-基）-4 -苄氧基-5-[(5-甲基-2H-亞吡 咯-2-基）甲基]-ΙΗ-啡：咯； 2 -（5*~氰基-1Η-α3Ι 嚷-2-基）-4~*甲氧基-5 - [(5-十一燒基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]- 1Η-吡咯； 2 -（5-氰基-1Η-巧丨嚷-2-基）-4-罕氧基-5-[(5-甲基-2Η-亞 吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2-（5 -羥基-1H-吲哚-2-基）- 4-甲氧基_5-[(5-十一烷基-2[1 -亞咁咯-2-基）甲基]-ΙΗ-啡：咯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-（5-羥基-111-吲哚-2-基）-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2[1-亞 吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2 -（5-胺基-1H-吲哚-2-基）- 4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-咕：咯； 2 -（5 -胺基-1H-吲哚-2-基）-4 -苄氧基-5 - [(5 -甲基-2H-亞 吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯；

2-(5-甲基-1卜吲哚-2-基）-4 -甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-啡：咯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 10 - 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 2-(5-ΐ氧基-1H-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-211-亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-uJt咯； 2-（5-氟-1!1-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2}1-亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-相：咯； 2 -（5-羧基-1H-吲«-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2-(5-胺甲醚基-1Η-Π3Ι唆*~2-基）- 4-甲氧基-5-[(5~*十一院 基-21亞％咯-2-基）甲基]-ΙΗ-吡咯； 2-(6-羧基-1Η-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2Η -亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-^咯； 2-(6-胺甲酿基-1H-吲哚-2-基）- 4-甲氧基-5-[(5-十一烷 基-2H-亞咁咯-2-基）甲基]- 咯； 2-（6_硝基-1H-吲哚_2_基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H -亞咁咯-2-基）甲基]-ΙΗ-切：咯； 2-(7-乙基-1卜吲哚-2-基）-4 -甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-咁咯；及其Ci-CB烷酯，特別為 甲酯及乙酯，及其醫藥上允許之鹽類，尤其是鹽酸鹽、氫 溴酸鹽及甲磺酸鹽。 本發明之進一步目的係提供一種如上所定義之式（I)化 合物，使用於人類或動物身體之治療方法*特別是做為免 疫調節劑（尤其是免疫抑制劑）。 本發明之目的也提供一種醫藥組成物，包含醫藥上允許 之載體及/或稀釋劑、及做為活性成分之如本文所定義之 式（I)化合物，或其B藥允許之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 .如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公婕） 11 568911 ΑΊ —----- 五、發明説明（9 ) 本發明同時提供如上文定義之式Π)化合物在製備具有 免疫調節（特別為免疫抑制）活性之藥物上之用途。 本發明同時提供一種需要使用免疫調節劑之哺乳類（包 括人類）之治療方法，該方法包含對該哺乳類投與有效量 之本文所定義之式（I)化合物，或其«藥上允許之鹽類。 ’ · 該式（I)化合物，及其醫藥上允許之鹽類，可以類似之 方法獲得。 根據本發明之較佳具體例，式（I)化合物及其鹽類可Μ 下法製備，包括將式（II)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 式 R5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 與

基 離 脫 為 X 及 上 同 ： •義物 定合 6 h R /1 ··\1/ 及 I

R7) 〇 B( 中 式

2 R 鏈 基 烷 碳 低 或 氫 為 7 R 及 Μ 上 同 義 定 4 R 及 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 7 9 2 2 11 11I 五 89厂 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 A7 B7 、—----------—— 發明説明（1〇 ) )反應； Μ及視需要，將一種式（I)化合物轉化為另一種式（I)化合 物，及/或視需要將一種式（I)化合物鹽化，及/或視需要 將〜種式（I)化合物鹽類轉化為游離化合物，及/或視需要 將一種式（I)化合物異構物之混合物分離成簞獨之異構物。 當1^7為低碳烷基鏈時，以CrU烷基鏈為較佳，例如甲 基、乙基或異丙基。 在一般式（II)化合物中，分離基X可為三氟甲烷-磺酸酯 基或鹵原子（例如氯、溴或碘）。 式（II)化合物與式（III)化合物間之反應，可在適合之 鈀（0)觸媒存在下，及鹼化劑（例如K2C〇3、Na2C03、

HaHC03、K3PO4 ^ NaOAc、KOH > NaOH、Ba (OH) 2 - EtONa、 BiuNF、Et3N)存在下，於適合之有機溶劑（例如四氫呋喃 、二氧六園、二甲氧乙烷、DMF、甲苯、甲醇、乙酵、水） 或其混合物中反應，溫度在約60 °C及約120 1C之間變化， 反應時間為約1小時至約3天。 廣範圍之鈀（0)觸媒可被使用，例如Pd(PPh3h、 PdCl2(PPh3)2、Pd(0Ac)2 加？？^13或其他在 Chem. Rev, 95, 2457 ( 1 995 )中所述之配位體。 可選擇性地加入鹽類，諸如LiCl、LiBr、KC1、KBr，K 使觸媒安定化。 根據本發明之較佳具體例，當在式（II)化合物中之分離 基X為三氟甲烷磺酸酯時，較佳觸媒為Pd(PPh3)4並存在碳 酸納或鉀，此反應可在二氧六園或甲苯中進行，溫度在約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^p-抑衣.

、1T -13 一 568911 Λ7 五、發明説明（11) 65 1C及約90 °C之間變化，時間為約5小時至約24小時。 如上所述，一種式（I)化合物可用已知方法轉化為另一 種式（I)化合物。例如在式（I)化合物中，狻基可在適合之 碳化二亞胺（例如二環己基碳化二亞胺、或1-(3-二甲胺丙 基）-3-乙基-碳化二亞胺）存在下，在惰性溶劑如二氛甲烷 或四氫呋喃中，於溫度為約Ot：及約30TC，藉分別與Ci-C6 烷胺或芳胺反應，轉化為對應之（Ci-CB烷基）-或芳胺甲醯 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化 轉 類 鹽 其 將 及 化 鹽 地 性 擇 選 物 合 化 I /IV 式 將 f 者 再 構可類 異離鹽 之分物 獨物構 單構異 成異映 離學對 分光非 物，將 合如再 混例， 之。化 物行鹽 構進類 異法酸 其方或 將之類 及般鹼 ,一 性 物用活 合使學 化可光 雛也用 游，使 為物藉 繼物可 , 合物 後化合 晶I)化 结(11) 段式(I 分 式 構 異 性 活 學 光 收 回 而 其 且 物 合 化 穎 新 為 物 合 化 之 的 巨 〇 明 鹼發 或本 酸為 式 由 物 合 化 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

g R6 [式中R5及R6之定義如前文]，係藉由適當之反懕劑諸如 三氟甲烷磺酸酐或鹵化劑諸如P0C13、P〇Br3或P0Cl(0Et)2 /TMSI，在惰性有機溶劑如二氯甲烷、二氛乙烷、乙腈中，及選擇性存在有機鐮如£丨31<或咁啶下，在溫度為約-20 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格「210X 297公釐） ~ 568911 kl B7 五、發明説明（12 ) t：至約50C之範圍反應而得到。 式（III)化合物為新穎化合物，且其為本發明之另一目 的。其可依據已公開之方法，如j· 〇rg· Chem· 46，157 (1981)及Synthesis， 6 1 3 (1 99 1) K適合之被取代吲哚為 原料製備而得到。 式（IV)化合物為新穎化合物，且其為本發明之再一目的 。其可藉將式（V)化合物：

OHC (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6 [式中R6定義如前文]與式（VI)化合物 R5 (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中R5定義如前文]反應而製備。 式（V)化合物與式（VI)化合物之縮合可在鹼或酸催化下 ，在溶劑（如水、甲酵、乙酵、二氧六園、THF、DMF、 DMS0或其混合物）中，於溫度為約251C至約120Ό進行約1 小時至約24小時。 酸性觸媒可為無機酸，例如HC1、HBr、H2S04、HH〇3， 或有櫬酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟 乙酸。 同樣地，鐮性觸媒可為無機驗，例如NaOH、KOH、K2C03 、Ba(0H)2、NaH，或有機鹸，例如 t-BuOK、MeLi、BuLi、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 A7 ____ B7 五、發明説明（13 ) LDA 〇 式（IV)化合物也可藉一般習知用來將有機酯類之酯轉移 之化學方法，轉化為式（IV)中具有不同r3烷氧基之化合物。 式（V)化合物可根據已知之化學方法製備，例如令式 (VII)化合物： Η [式中Rb定義如前文]進行Vilsmeier甲醯化反應而製備。 式（VII)化合物為已知化合物，或可使用各種已公開之 方法，例如下列化學文獻中所記載者而製備：Tetrahedron 32， 1 85 1 ( 1 976) ; J· 0rg· Che姐♦ 53 , 1 41 0 ( 1988) ；JL Org· C h e in · 28，8 5 7 ( 1 9 6 3 ) ； J . Am. Chem S o c · 84, 4655 (1962) ； Ann· 450, 181 (1926) ； Ber. 99, 1414 (1966) 〇 式（VI)化合物也可藉一般習知用來將有機酯類之酯轉移 之化學方法，轉化為另一個具有不同R3烷氧基之式（VI)化 合物。 在式（I)化合物及其中間產物中，存在如C00H及/或〇H之 基時，此等基必須在進行前述反應之前加以保護，其可藉 已知之有機化學方法，在反應發生之前加以保護’事後再 除去保護。 式（I)化合物及其»藥上允許之鹽類在本文中被定義為" 本發明之化合物”、，，發明之化合物”及/或"本發明醫藥組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

im II ^^—^1 ϋϋ ϋϋν ϋϋ tKrm§ ϋ_·Βϋ ieLrm —^ϋ ·ϋϋ ϋ·— βϋι>·ν I 568911 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（u) 合物之活性成分”。 Μ理學 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物，如在數個生物試驗中所發現者，具有免 疫調節活性，尤其是免疫抑制活性。 例如，本發明化合物已在下列試驗中加以評估： 1. 藉有絲分裂原刀豆球蛋白Α誘導鼠脾臟细胞之增殖； 2. 藉經照射之同種異體鼠脾臟细胞（MLR)誘導鼠脾臟细胞 之增殖； 3. 腫瘤细胞系（人類紅白血病K562、鼠類黑色瘤B16)之增 殖； 4 . ”延遲型過敏反應”測定； 5. 口服後之生物利用性； 並已發現其為高度活性之特異性免疫抑制劑。 試驗1及2係研究本發明化合物對於T-细胞生長因子（例 如IL-2)所媒介並被認為有免疫特異性之增殖模型之作用0 試驗3係探討本發明化合物對於不依靠免疫特定生長因 子之一般增殖途徑之抑制效果。 試驗4顯示本發明化合物對於T-淋巴细胞媒介之活性之 抑制作用。 此等試驗係依下法進行： 試驗n° 1 將脾臟在無菌狀態下由C57B1/6小鼠中移出，並在完全 培養基中製備细胞懸浮液。以錐蟲藍排除法評估细胞生存 能力 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568911 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7___五、發明説明（15) 將脾臟细胞（4X105 )，在平底微培着皿中，於存在或 不存在最佳濃度（1.7微克/毫升）之ConAK及不同濃度之試 驗化合物下培養’體積為〇·15 ini並複製二份。將培養物 在潮濕化、含5!ίί co2之保溫箱中’於37c培育72小時；在 培養完成前18小時，將0·2 microCi之[甲基- 3 Η]胸腺喃 啶加入各個小孔中。將细胞收集在玻璃激維過滤器中’並 用液體閃爍記數器定量[3 H]TdR之攝取量（cpm)。 試驗η。』 將脾臟在無菌狀態下由C57B1/6小鼠（反應體）及Balb/C 小鼠（剌激體）中移出’並在完全培養基中製備细胞懸浮液 。將反廯體细胞（1χ1〇6 )與剌激體细胞（5xl〇S )於 存在或不存在不同湄度之試驗化合物下培養’體積為0·15 ml並複製三份。將培養基在潮濕化、含5!K C〇2之保溫箱中 ，於37 °C培育96小時•，在最後18小時’有〇·2 nricroCi之 3 H-TdR存在。將细胞收集在玻璃孅維過«器中’並以液體 閃爍記數器定量[3 H]TdR攝取量Upni)。 試驗η ° 3 收集在生長之對數相之腫瘤细胞，並將其Κ1Χ104之 濃度接種於含有或不含不同濃度之試驗化合物之平底微培 養皿中。於37 t：及存在5¾ C0 2下培育48小時後，依照 Ferrari e t al·· J. Immunol. Methods ( 1 990 ) 1 3 1, 165-72所述知方法，藉MTT比色法評估细胞之生存能力。 試驗n° 4 藉DTH测定法評估體内活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "-18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

II 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 568911 A7 B7 五、發明説明（16 ) 本發明化合物之免疫抑制活性在活體中藉DTH (延遲型過 敏反應）測定法評估。依照該試驗’被懸浮在500微升食鹽 水之綿羊紅血球（SRBC)經由靜脈注射人C57B1/6雌鼠（8 - 9 星期大）之尾靜脈內。五天後’懸浮在50微升食鹽水之IX 108 SRBC被注射入左後腳掌内。腳掌厚度之增加於挑釁後 24小時用刻度微尺测量。不同劑量之試驗化合物於第一曰 開始每天給予，歷6日。活性KED30表示（能使厚度增加度 與對照組相較減少3035之劑量）。 試驗η ° 5 活體內生物利用度之評估 研究之目的為測定本發明化合物在家鼠體內之藥品動力 特性及口服生物利用度。 *種/系/性別：家鼠/路易士 /雄性 *組數：1組口服；1組靜脈注射 ❖動物數目/組：3/組+ 2對照組（+—額外用靜脈注射配 方治療之家鼠）；總計9隻。 *劑量：靜脈注射：1毫克鹽/公斤；10毫克鹽/公斤。 *溶劑：靜脈注射：製備溶於PEG 400/Tveen 80(6: 1 ν: v)且濃度為5毫克/毫升之溶液，然後用葡萄糖溶液稀釋 至最終濃度為0.5毫克/毫升；口服：製備溶於Cremophor ELP/無水乙酵（6·5: 3.5 v: v)且湄度為5毫克/毫升之 溶液，然後用食鹽水稀釋至最終濃度為1毫克/奄升。 *實驗·•三隻被插管之家鼠/組接受治療。一隻/組僅用溶 劑治療，以做為對照樣本。靜脈投藥係以一次濃注之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 568911 A7 B7 五、發明説明（17) 式注射入尾部靜脈；經口投藥則是Μ溶液經由胃管投入 。於給藥後2分鐘（只有經靜脈途徑給藥者），5分鐘，1 5 分鐘，3 0分鐘，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時 ，24小時及32小時，自各鼠之上腔靜脈抽取血液並收集 於肝素處理過之試管中。將得到之血漿立即離心（1 〇 〇 〇 r pm，歷3分鐘），並貯存在加標籤試管中及置於-30 °C , 直至分析為止。 -_分析測定：化合物之萃取藉加入100微升乙腈至25微升 血漿中，以使蛋白質沉澱而進行。血漿中化合物（游離 鹼）之濃度藉LC-MS法測定。管柱：APEX CN RP 5 me， 1〇Χ4ιπιπ(瓊斯層析法）；移動相：70¾乙腈/ 30¾ ΙιπΜ甲 酸銨+ 0 ♦ 0 1 %三乙胺，用甲酸將p Η值調整至2 , 0 ;流速： 1毫升/分鐘；注射體積：10微升；烘箱溫度：45°C ;用 MRM正離子藉APCI進行MS檢測；MRM轉移：3 30 m/z>239 in / z，停留時間：1 ♦ 4分鐘；L L 0 Q : 5 . 0 3微微克/毫升； U L 0 Q : 1 0 0 6 0微微克/毫升。生物可利用度在下表1中以 F %表示。 下列表1顯示本發明之四個代表性化合物在試驗η。4及η。 5中所得之結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2

表1 化合物 r2 r3 DTH ED30 (mg/kg) 口服 F% PNU 1 903 64 CH,0 c. 6.6 82 PNU 190192 CH,0 c, 7.1 38 PNU 1 9053 7 B zO c, 11.9 20 PNU 1 66823 CH,0 Cm 8.8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568911 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 在表1中： ΡΝϋ 190364 代表 2-(1Η-吲《-2-基）- 4 -甲氧基-5-[(5-甲基-2卜亞吡咯-2-基）甲基]- ΙΗ-吡咯，鹽酸鹽； PNU 190192代表2-(1Η-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-亞相：咯-2-基）甲基]-ΙΗ-切：咯，鹽酸鹽； PNU 1 90537代表2-(ΙΗ-吲哚-2-基）-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-亞叫：咯-2-基）甲基]-ΙΗ-啡：咯，鹽酸鹽；以 及 PNU 166823 代表 2-(1Η-吲 «-2-基）-4-甲氧基-5 - [(5-甲基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]- 1H-吡咯，鹽酸鹽。 本發明化合物，鑑於其之有用之生物性質，可在包括人 類之哺乳動物體內倣為免疫抑制劑，Μ預防及治療與組織 及器官移植相關之排斥現象，移植片對宿主引起之疾病以 及自體免疫疾病。需要免疫調節劑，尤其是免疫抑制劑之 哺乳動物（包括人類）可藉將治療有效量之本發明化合物或 其Β藥上允許之鹽投與此等動物之方法而治療。人類或動 物之病況因此可被改善。 上述之本發明化合物能成功治療之器官及組織移植之較 佳病例例如為心臓、腎臟、骨熥、肺、肝及多個器官移植。 上述之本發明化合物能成功治療之自體免疫疾病之較佳 病例例如為類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、幼年發 作型糖尿病、自體免疫溶血性貧血、重肌無力症、多發性 硬化症、乾癖、潰瘍性結腸炎、特發性血小板減少紫斑症 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、1Τ i# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) 、活性慢性肝炎、絲球體腎炎、特發性白血球減少症、原 發性膽道硬化、甲狀腺炎、甲狀腺毒症、皮肌炎、盤狀紅 斑性狼瘡、乾癬性關節炎、區域性腸炎、腎性症候群、狼 瘡性腎炎、類狼瘡性肝炎、史九根氐症候群（Sjogren、 syndrome)、格德帕斯球氏症候群（Goodpasture’s syndrome)、華格納氏肉芽腫、硬皮症、賽札利氏症 (Sezary、disease)、葡萄膜炎及痄腮性睪丸炎。典型之 適應症為類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、幼年發作 型糖尿病、重肌無力症、多發性硬化症及乾癖。 不同臨床症候群之治療方案必須視致病之類型、投藥途 徑、被投與化合物之劑型，病人之年舲、體重及身體狀況 而定。 口服途徑一般被用於所有需要此等化合物之病例。在緊 急治療時，則較佳靜脈注射或輸注。 對於維持療法，較佳使用口服或腸道外（肌内或皮下）途 徑。 為達到此等目的，對於成人，本發明化合物，例如化合 物PNU 190364，可Μ約0.5至約10毫克/公斤體重之劑量經 口給予。 對於經腸道外、靜脈注射或輸注投給成人時，活性化合 物之劑量為約0.25至約5毫克/公斤體重/日。當然此等給 藥法可被調整，Μ提供最佳治療反應。 含有本發明化合物及醫藥上允許之載劑或稀釋劑之路槩 組合物之性質當然視所期望之投藥途徑而定。組合物可藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^· -5·口 22 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（20 ) 習調配常用成分而得。舉例言之，本發明化合物可 Μ水性或油性溶液或懸浮液、錠劑、丸劑、明膠膠囊劑、 糖獎劑、滴劑或检劑等形式投與。 因此，對於口服而言’含有本發明化合物^之®藥組合％ 較佳為錠劑、丸額Ι&Μϋϋϋ額I ’彼胃•活’ Μ及稀釋劑諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 纖維素；潤滑揮'•滑石Λ硬8旨酸Λ硬8旨酸111或 /或聚乙二醇；其也可含有粘合劑諸如殺粉、明膠Λ甲基 纖維素、羧甲基ί®維素、阿拉伯膝、西黃耆膠 ' 聚乙）¾¾ 咯烷酮；崩散劑諸如殺粉、海藻酸、海藻酸鹽、殺粉經乙 酸納；發泡混合物；染料；增甜劑；濕潤劑諸如卵鱗脂、 聚山梨酸酯、硫酸月桂酯鹽；及一般用於醫藥配方之無毒 及藥理上惰性物質。 該醫藥製劑可藉已知技術’例如混合、製粒、打錠、加 糖衣或加膜衣之方法製造。 供口服之液體分散體例如可為糖漿劑、乳劑及懸浮劑。 糖漿劑可含有載劑，例如蔗糖，或者蔗糖連同甘油及/ 或甘露酵及/或山梨醇。 懸浮液及乳液可含有載劑，例如，天然橡膠、瓊脂、海 藻酸納、果膠、甲基纖維素、羧甲基缴維素或聚乙烯酵。 供肌肉注射用之懸浮液或溶液含有活性化合物，Μ及B 藥上允許之載劑，例如，無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二 元醇類如丙二醇，及必要時，適量之利多卡因鹽酸鹽。 供靜脈内濃注射或輸注之溶液例如可含有作為載劑之無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 .Ρ 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 1) 菌水，其較佳為無菌等張食鹽水溶液形式。 栓劑含有活性化合物，以及醫藥上允許之載劑，例如可 可油脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基山梨酵酐脂肪酸酯界面活 性劑或卵磷脂。 本發明亦提供一種產物，其含有式（I)化合物或其轚藥 上允許之鹽，Μ及另一藥物* Μ在哺乳動物免疫抑制治療 中做為供同時、分開或接續使用之組合製劑。 該另一藥物例如可為皮質類固酵，免疫抑制或抗腫瘤劑 ，或其中二種或Μ上之混合物。 術語「抗腫瘤劑」係指單獨之抗腫瘤劑及所謂「雞尾酒 式組合」（依據臨床需要而調配之此等藥物之混合物）二者。 可與式（I)化合物調配在一起之抗腫瘤劑之例包括胺甲 蝶呤（methotrexate)及環碟醢胺（cyclophosphaaiide)M 及 其混合物。 術語「免疫抑制劑」係指單獨之免疫抑制劑及所諝「雞 尾酒式組合」（依據臨床需要而調配之此等藥物之混合物） 二者。 可與式（I)化合物調配在一起之免疫抑制劑之例，例如 包括下列之一： 環孢素A或環孢素C，非極性瑁狀寡肽，FK506( —種真菌 類巨環系免疫抑制劑），硫唑喋呤或6-[(卜甲基-4-硝基 -1H-咪唑-5-基）-硫]-1H-喋呤，胺甲蝶呤，雷帕黴素（一 種真菌類巨環系免疫抑制劑），莫菲提爾之徽酚酸酯或 6-(4-羥基-6 -甲氧基-7-甲基-3-氧基-1,3 -二氫異苯并呋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 A7 B7 五、發明説明（22 ) 喃-5-基）_4-甲基_4-(E)-己烯酸之2 -（4-嗎啉基）-乙酯， 免疫抑制性糖皮質激素諸如強的松（Prednisone)或地塞米 松（dexametha-sone)*多株抗體諸如抗-人類胸腺细胞， 或單株抗體諸如抗-人類CD 3抗體，或其二種或K上之混合 物。 必領注意前文定義之免疫抑制劑與至少一種本文定義之 式（I)化合物或其醫藥上允許之鹽之組合投與，K增效方 式產生加強之免疫抑制活性，因此得到超過加成之免疫抑 制效果，亦即該效果大於個別成分作用之總和。熟悉本技 藝人士當明瞭該超加成之免疫抑制作用，允許免疫抑制劑 以較低之劑量投與，因此可Μ降低常用免疫抑制劑之副作 用0 所以本發明亦提供一種用於哺乳動物（包括人類）免疫療 法之轚藥組合物，其包含： (a) 免疫抑制劑連同酱藥上允許之載劑及/或賦形劑，Κ及 (b) 至少一種前文定義之化合物連同路藥上允許之載劑及 /或賦形劑，其量足Μ產生超加成之免疫抑制作用。 本發明之再一方面係提供一種用於哺乳動物（包括人類）之 免疫抑制療法，其包含投與該哺乳動物（a)免疫抑制劑Μ 及（b)至少一種前文定義之式（I)化合物或其«藥上允許之 鹽，其量能有效產生超加成之免疫抑制作用。 鑑於該組合製劑得到之總體療效，因此可Μ使用較低劑 量之免疫抑制劑。 所Κ本發明亦提供一種組合製劑，其包含（a)免疫抑制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） j---ί------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 A7 B7 五、發明説明（23) 劑Μ及（b)至少一種如前文定義之式（I)化合物或其B藥上 允許之鹽，其量能有效產生超加成之免疫抑制作用，而可 用在降低哺乳動物（包括人類）免疫抑制療法引起之副作用 之方法中。 在依照本發明之組合製劑，豁藥組合物及治療方法中， 較佳僅使用一種前文定義之式（I)化合物或其發藥上允許 之鹽。依照本發明之組合製劑亦包括組合包裝，其中各組 份並列，K致可K同時、分開或接續投給同一哺乳動物（ 包括人類）。 式（I)化合物及其醫藥上允許之鹽亦被發現在治療成人 T-细胞白血病-淋巴瘤上（尤其是在哺乳動物體内由H TLV-1 感染引起者）上有活性。本發明之該治療活性例如可藉下 列事實證明：此等化合物能選擇性抑制鼠及人類Τ-细胞之 IL-2誘生之活化及擴增，因此顯示其藥理作用模式與IL 一2 依賴性ATL療法一致。 IL-2之增殖誘生活性之抑制

Th2鼠细胞D10-G4.1(ATCC TIB 224)在其生長方面為IL -2 依賴性。將其在富含 rhIL-2(6 ng/inl)及 ConA(6 ng/ml) 之RPMI 1 640完全培養基中培養。 為了測試本發明化合物對於IL-2活性之抑制作用’將 D10细胞用完全培養基沖洗兩次，Μ 105细胞/毫升之濃度 再懸浮於相同培養基及分佈於96孔平皿中（1〇4细胞/孔） ，各樣品複製三份。將50毫升rhIL-2及50奄升不同濃度之 試驗化合物同時加到细胞中。然後將培養物在濕化之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24) 53!(：02培育器中，於3710培育48小時，最後18小時於存在 0.2/i Ci 之 3 H-TdR下培育。 在细胞中，3 H-TdR之攝取被當作细胞增殖之測量值。 K本發明之代表性化合物2-(1H-吲哚-2-基）-4-甲氧基 -5-[(5-戊基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]-11¾:咯（内碼為PMU 1 9 0 1 9 2 )為例，得到下列活性數據。 化合物 ng/ml 3HTdR攝取量 相對於溶劑之 抑制％ PNU 190192 100 1388(62) 98 30 29681(1528) 52 10 57325(1280) 6 媒劑 — 61231(1193) —— *為從三複製孔（SE)得到之平均CPDI。 在治療成人-T-细胞白血病-淋巴瘤時，一種或Μ上前文 定義之式（I)化合物可被單獨投與，或與抗腫瘤劑一起投 與。較佳使用單一之式（I)化合物。所Κ本發明提供一種 用於治療成人-Τ-细胞白血病-淋巴瘤之式（I)化合物或其 酱藥上允許之鹽。 本發明之再一目的為提供一種治療罹患成人-Τ-细胞白 血病-淋巴瘤之哺乳動物（包括人類）之方法，該方法包含 投與治療有效量之本文定義之式（I)化合物或其翳蕖上允 許之鹽。 本發明之再一目的為提供一種具抗成人细胞白血病-淋巴瘤之»藥組合物，其包含做為活性成分之本文定義之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

In —^1 ϋϋ .^—^1 ·ϋι —4_ι νϋϋ ϋϋ 1_1 ml · ，1Τ -27 - 568911 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 式（I)化合物或其醫藥上允許之鹽，Μ及醫藥上允許之載 劑或稀釋劑。 本發明之再一目的為提供一種治療哺乳動物（包括人類） 之成人-Τ-细胞白血病-淋巴瘤之方法，該方法包含投與式 (I)化合物或其酱藥上允許之鹽以及抗腫瘤劑，其量及投 藥時間之接近度足以產生有用之療效。 本發明亦提供一種含有式（I)化合物或其醫藥上允許之 鹽及抗腫瘤劑之產品，以做為供同時、分開或接續用於 IL-2依賴性A TL療法之組合製劑。 術語「抗腫瘤劑」意欲包含單獨之抗惡性腫瘤劑及「雞 尾酒式組合」（依據臨床需要而調配之此等藥物之混合物） 二者0 治療成人细胞白血病-淋巴瘤之抗惡性腫瘤劑例如為 選自下列藥劑所組成之族群：抗惡性腫瘤用之長春藤生物 鹸、抗惡性腫瘤用之抗生素、抗惡性腫瘤用之抗代謝物、 抗惡性腫瘤用之鉑配位錯合物、抗惡性腫瘤用之紫杉烷化 合物、抗惡性腫瘤用之神經醯胺化合物、抗惡性腫瘤用之 偏端徽素化合物、抗惡性腫瘤用之表鬼臼脂素化合物及抗 惡性腫瘤用之拓撲異構酶抑制劑。 依照本發明，可與式（I)化合物一起投與之特異性抗惡 性腫瘤劑之例為長春新鹸、長春鹸、埃投波塞德 (etoposide)、塔里木斯汀酿 8¾ (tallimustine-amidoxime)、3-(1-甲基-4-（1-甲基-4一（1 一甲基-4-(4»H，N -贰（2-氯乙基）胺基苯-1-甲醢胺）吡咯_2_甲醢胺）吡咯-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ -28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 甲醯胺）¾咯-2-甲醢胺）丙醯肟、（2S-RR-4E)-1,3-二羥基 -2-十四醢胺基-4-十八烯、派克李塔克希爾（paclitaxel) 、杜賽塔克希爾（docetaxel)、7-表紫杉酵（7-epitaxol) 、表汝必新（epirubicin)、阿徽素、環磷醢胺、艾達汝必 辛、4夂碘氧汝必辛、正定徽素、放線菌素DUctinomycin D)、博萊徽素、摺跋嫌素（plicamicin )、絲裂嫌素、喜 樹鹼、9-胺基喜樹鹸、喜樹鹼ll(CPTll)、拖波泰肯 (topotecan)、胺甲蝶呤、阿糖胞苷、氮尿苷、三乙醯氮 尿苷、氟去氧尿苷、去氧克佛撖素（deoxycorformycin)、 統基嘌呤、順氯胺鉑及羰胺鉑（carboplatin)。 更特定而言，其為表汝必新、阿徽素、環磷醢胺、9-胺 基喜樹驗及喜樹鹼11。本發明化合物投給患有成人细 胞白血病-淋巴瘤（尤其是H TLV-1感染引起者）之病人之劑 量隨著被治療病況及被治療者之實際性質而變。 式（I)化合物，例如2-(11^-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5-[(5 -戊基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]- 1H-吡咯（内碼為PHU 190192)，之治療有效劑量，當經靜脈注射給予時，在約 0·03至約1.5毫克/公斤之範圍內，較佳為約〇·〇6毫克/公 斤至約0·7毫克/公斤，而當口服時該化合物之成人劑最為 約0·3毫克/公斤/日至約15毫克/公斤/日。 在組合療法中，式（I)化合物及抗腫瘤劑之劑量當然視 被治療之生物（例如人類或動物，年龄、體重、健康之〜 般狀態），症狀之嚴重度，併用之其他藥劑或治療頻率而 定。一般而言，劑量每日分數次給予，較佳為每日分〜至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2 9 一 J---:------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 568911 A7 B7 五、發明説明（27) 三次給予。抗腫瘤劑之有效量通常為治療所常用且為熟悉 苯技藝人士所已知者。不過，個別活性成分之量應在上列 範圍之内，例如在對被治療之生物而言在可耐受之有效劑 量範圍内。 對於所有需要本發明化合物治療之疾病，一般使用口服 途徑。於緊急治療時，較佳採用靜脈注射或輸注。維持治 療則較佳採用口服或腸道外途徑，例如肌內注射或皮下注 射。 依照本發明之B藥製劑及組合物之性質當然視所期望之 投藥途徑而定。組合物可用常用成分（例如上述者）K習知 方式調配。 下列實施例係說明但非限定本發明。 實施例1 :化合物（IV ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在2-甲醢基-5-十一基吡咯（4克；16.03毫莫耳）及4-甲 氧基- 咯啉-2 -酮（3.63克；32.06毫莫耳）溶於DMS0(53 毫升）之溶液中，於氮氣氣氛下加入2N氫氧化納（45毫升） ，並將該混合物於60 °C攪拌8小時。用水（200毫升）稀釋後 ，將黃色懸浮液用二氯甲烷（600毫升）萃取。將有機相與 水及鹽水一起振搖，然後經無水硫酸納脫水及蒸發至乾。 將粗產物溶混於己烷中及過滤，得到為黃色结晶固體之4 - 甲氧基-5-（5-i 基-1Η-*ΐΗ:咯-2 -基-亞甲基）-1,5-二氫- n比咯-二酮（4,86克；14.11毫莫耳）。產率·· 88¾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'乂 297公釐） 30 568911 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（28) XNMR (400 mhz, CDC13) , ppm： 0·87 (3H, m), 1·2-1·5 (16H, τη), 1·72 (2H, m), 2·73 (2H, m), 3.89 (3Η, s), 5.08 (1Η, d, J=1.7 Hz), 5·97 (1Η, dd, J=2.4 及 3.2 Hz), 6.31 (1H, S), 6·36 (1H, t, J=3.2 Hz), 10.25 (1H, bs), 10.74 (1H, bs)· 實施例2 :化合物（11) 在4-甲氧基-5-(5-十一基-1H -吡咯-2-基-亞甲基）-1,5 -二氫-吡咯-二酮（1克；2.90毫莫耳）溶於二氯甲烷（50毫升 )之溶液中，於〇-5Τ〇及氮氣氣氛下，逐滴加入三氟甲磺酸 酐（0.586毫升；3.48毫莫耳）。於該溫度攪拌30分鐘後， 將反應混合物倒入2iKNaHC〇3溶液並用乙酸乙酯萃取（2x50 毫升）。將收集到之有機萃取液與鹽水一起振搖，經無水 硫酸納脫水及蒸發至乾。將粗產物在短管柱之矽膠上層析 ，用己烷/乙酸乙酯（85/15)溶析，得到為黃色固體之2-三 氟甲磺醢氧基-4-甲氧基-5-[(5-十一基-21亞吡咯基）甲 基]-ΙΗ-吡咯（980毫克；2.06毫莫耳）。產率：71S!。 (400 mhz# CDC13) , ppm： 0.88 (3H, m), 1.1-1.6 (16H, m), 1·68 (2H, m), 2·70 (2H, m), 3·88 (3H, s) , 5·45 (1H, s) , 6·08 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.70 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.05 (1H, S), 10.9 (1H, bs). 實施例3 :化合物（VI)間之轉換 將4-甲氧基-3-吡咯啭-2-酮（3克；26·52奄奠耳）溶於無 水乙酵（60毫升）之溶液用乙酵納（2.17克；31.82毫莫耳） 於氮氣氣氛下處理。將溶液回流2小時，然後倒入30χ NaH2P〇4溶液（200毫升）。將生成之混合物用乙酸乙酯萃取

Lrn §_111 ULri I 11 ι^ϋ ϋ— ml I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) (3x150毫升）並將有機相與鹽水一起振搖，經硫酸納脫水 及蒸發至乾，得到4-乙氧基-3-吡咯啉-2-酮（2.19克； 17. 24毫莫耳）。產率·· 65¾。 ^•NMR (400 mhz, CDC13) , ppm： 1·38 (3H, t), 3.89 (2H, s), 4·〇ι (2H, q), 5·03 (1H, s), 6·15 (1H, bs) · 實施例4 :化合物（I V )間之轉換 將4-甲氧基-5-[(5-十一基-1H -相：咯-2-基）亞甲基 ]- 1,5-二氫艰：咯-2-酮（190毫克；1毫莫耳）溶於戊醇（4.75 毫升）及二氧六園（4.75毫升）之溶液用在二氧六園（1毫升） 中之0·25Ν甲磺酸處理，K及於室溫及氮氣氣氛下攪拌6小 時。然後將混合物倒入水（50毫升）中及用乙酸乙酯萃取 (3x30毫升）。將有機相與鹽水一起振搖，經硫酸納乾燥及 蒸發至乾。將粗產物在矽膠上層析，用乙酸乙酯/甲酵 (98/2)溶析，得到4 -戊氧基-5-(5-i--基咯-2 -基- 亞甲基]-1,5-二氫-¾咯-2-酮（11〇毫克；0.45毫莫耳）。 產率：4 5 %。 iNMR (400 mhz, CDC13), ppm: 〇·91 (6H, m), 1.2-1.5 (20H, m), ι·72 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.73 (2H, m) , 4.01 (2H, t) , 5.08 (ih, d, J=1·7 Hz) , 5·99 (1H, dd, J=2.4 /¾ 3.2 Hz), 6.30 (1H, s), 6.36 (1H, t, ^=3.2 Hz), 10.30 (1H; bs), 10.75 (1H, bs). 實施例5 :化合物（111) __在2,2 ,6,6-四甲基六氫吡啶（ιι·0克,· 78毫莫耳）溶於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) •裝·

、1T 32 568911 A7 B7_____ 五、發明説明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) THFU70毫升）之溶液中，於-7 8°C及氮氣下，媛慢加入 1·6Μ 丁基鋰（56.1毫升；89.7毫莫耳）溶於己烷之溶液，Μ 使溫度維持在-65 t： Κ下。將混合物於-75 t：攪拌10分鐘， 然後於30分鐘内溫熱至0*0。再次冷卻至-78*0後，加人1-第三丁氧羰基吲哚（15.6克；72毫莫耳）溶於THF(300毫升） 之溶液，並將溫度維持在-651CK下。將混合物於-75t：搅 拌1小時K及逐滴加入硼酸三甲酯（7.5克；72毫莫耳）溶於 THF(200毫升）之溶液。讓反應混合物經整夜溫熱至室溫。 加入HC1之0.25N溶液及於真空下移除THF。將殘餘物用乙 酸乙酯萃取（3x150毫升）Μ及將合併之有機相用水沖洗 (2x100毫升）及經硫酸鈉乾燥。然後將溶液濃縮，冷卻至〇 t：及過漶，得到结晶形之（卜第三丁氧羰基吲哚-2-基）亞 硼酸（6.95克；26·6毫莫耳）。產率：371 XNMR (400 mhz, CDC13) , ppm： 1·73 (9H, s), 7.31 (2H, m), 7·56 (2H, m), 7.57 (2H, bs), 8.01 (1H, bd, J=8.2 Hz)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 合 化 6 例 施 實 磺 甲 氟三 I 2 將 基⑴氧 ί醯 基 氧 甲 基1 十 亞 咯-2_基）甲基]-1H-吡咯（418毫克；〇,877毫莫耳）溶於二 氧六園（30毫升）之不含氧溶液，於氧氣氣氛下，用（卜第 三丁氧羰基-吲哚-2基）亞硼酸（916奄克；3·51毫莫耳）， 碳酸鉀（969毫克；7·02毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（〇)(5〇奄 % ； 0 . 044¾ Μ Μ ) ^ Μ M M及於攪拌下加熱至90t：歷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210；^^势）--33 - 568911 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（34) 亞吡咯-2-基）甲基]-1 Η-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5-氯-1Η-吲哚-2-基）- 4-甲氧基- 5-[(5-十一烷基-2Η_ 亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-吡咯，鹽酸鹽（PNU 169683); ΧΝΜΚ (400 mhz, CDC13) , ppm： 0·87 (3H, t, J=7 Hz), 1.2-1.5 (16H, m), 1.8 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7.7 HZ) , 4.05 (3H, s) , 6.31 (2H, m) , 6.98 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 12.50 (1H, bs) , 13.14 (1H, bs) , 13.21 (1H, bs). 2 -（5-氯-1H-吲哚-2-基）- 4-苄氧基-5-[(5-甲基-2H-亞咁 咯-2-基）甲基]-1H-咁咯，鹽酸鹽； 2-(5-氰基-lH-吲«-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽； 2-(5-氰基-1H-吲嚷-2-基）一4 -苄氧基-5-[(5-甲基-2H-亞 咁咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5-經基-1Η-Π5Ι唆-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [(5-十一燒基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5-經基- lH-α引蛛-2-基）-4 -苄氧基-5 - [(5-甲基-2Η-亞 咁咯-2-基）甲基]-1Η-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5-胺基-1Η-蚓哚-2-基）-4 -甲氧基-5-[(5-十一烷基-2Η -亞吡咯-2-基）甲基]-1Η-吡咯，鹽酸鹽； 2-(5-胺基-1Η-吲«-2-基）-4-苄氧基-5-[(5-甲基-2Η-亞 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 3 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568911 A7 B7 五、發明説明（35) 吡咯-2-基）甲基]- 1H-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5-甲基-1H-吲哚-2-基）- 4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽； 2 -（5 -苄氧基-基）-4 -甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-咁咯，鹽酸鹽； 2 -（5-氟-1Η_Π3Ι 嗓-2 -基）- 4-甲氧基-5 - [(5- 十一院基-2H_ 亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽； 2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基）- 4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2[1 -亞吡咯-2-基）甲基]- ΙΗ-咕：咯，鹽酸鹽； 2-(5-胺甲醯基-111-吲«-2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一烷 基-2H-亞咁咯-2-基）甲基]- 11]-咁咯，鹽酸鹽； 2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-ΙΗ-咕：咯，鹽酸鹽； 2-(6-羧基-基）- 4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1 H-¾咯，甲酯，鹽酸鹽； 2-(6-胺甲醯基-1、-吲哚-2-基）-4-甲氧基-5 - [(5 -十一烷 基-211-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-%咯，鹽酸鹽； 2-(6-硝基-1H-吲《-2-基）- 4-甲氧基-5 - [(5-十一烷基-2H -亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；以及 2 -（7-乙基-1H-吲哚-2-基）-4 -甲氧基-5- [(5-十一烷基-2H -亞咁咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽。 實施例7 配方：膠囊（150毫克） 按照下述製造各重400奄克及各含150毫克活性物質之膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -3 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 568911 A7 B7 五、發明説明（36 ) 囊。 組成： 2M1H-吲«-2-基）一4一甲氧基一 5 - [(5-十一烷基一 2H-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽 150毫克 乳糖 198毫克 玉米源粉. 50毫克 硬脂酸鎂 2毫克 總計 400毫克 將上述成分裝入二片式硬明膠膠囊中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 39 公告 申請曰期 87.3.7 案 號 87103345 類 別 以上各攔由本局填註）

568911 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 备i專利説明書 發明A 一、ϋ‘名稱 中 文 吲哚基-亞吡咯甲基吡咯衍生物，其製法及其醫藥組合物 新型 π 英 文 Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives, the process for preparing the same and the pharmaceutical 一 composition nomDrising the same 姓 名 (1) 羅伯托·達歷西奧 （4)安娜· Μ ·艾斯运 一 (2) 馬塞爾利諾·蒂博拉 （5)馬里奧·佛拉里 (3) 乂伯托·巴喬帝 （6)佛朗西斯科·科格辟 ^ 發明， 創作 國 籍 住、居所 義大利 (1) 義大利西尼塞洛·鮑爾薩莫市(米蘭)聖·保羅街5號 (2) 義大利塞納亞哥市(米蘭)托爾斯托杰街120/L號 (3) 義大利米蘭市Μ ·多納蒂街8號 (4) 義大利(米蘭)羅城斯托帕尼街9號 (5) 義大利米蘭市皮亞扎爾·馬蒂尼街1號 (6) 義大利米蘭市ρ ·巴西號 姓 名 (名稱） 法瑪西亞及厄普約翰公司 (PHARMACIA & UPJOHN S.p.A.) 國 籍 義大利 二、申請人 住、居所 (事務所） 義大利米蘭市羅伯特·科克街1 · 2號 代表人 姓 名 拉斐爾拉·米特利 不紙張尺度適财關家椁—CNS ) Α4規格(i— J 裝 訂 線 m 568911 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 1) 6小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰水（1 0 0毫升）及用乙 酸乙酯萃取（3x50毫升）。將有機相與水及鹽水一起振搖， 經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中蒸發至乾。將殘餘物在短 管柱A 12〇3 (活性11 - I I I )上純化，用己烷/乙酸乙酯（4 / 1 ) 做爲溶析劑。將收集到之溶析份濃縮，用鹽酸之異丙醚溶 液處理以及在真空及室溫下蒸發至乾，得到2 - ( 1 Η -吲哚 -2-基）-4-甲氧基-5-[(5-十一基-211-亞吡咯-2-基）甲 基]-1Η-吡咯，鹽酸鹽（295毫克；0.612毫莫耳），m.p. 92-95 °C。產率：70%。 XNMR (400 mhz, CDC13),. ppm: 〇·87 (3H, m), 1.1-1.9 (18H, m), 3.00 (2H, m), 4·06 (3H, s), 6.29 (1Η, dd, J=1.7 and 4.1 Hz), 6.32 (1H, df J=2 Hz)； 6.95 (1H, dd, J=2.4 反 4.1 Hz), 7.0-7.4 (3H, m) , 7.13 (1H, s), 7.61 (2H; m), 12.4 (1H, bs), 13.2 (1H； bs), 13.3 (1H, bs) 藉著類似方法可以製造下列化合物： 2-(5 -甲氧基-1H -吲哚-2-基）-4 -甲氧基- 5- [(5 -十一基 -2H -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽 1N M R ( 4 0 0 m h z，C D C 13)，p p m 0·85 (3H, m), ι·ΐ-ΐ·9 (18H, m), 2.97 (2H, πι), 3.82 (3H, s), 4.03 (3H, s) , 6.26 (2H, m) , 6.91 (1H; dd, J = 2.4 /5 4.0

Hz)' 6·97 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.4 7 (1H, m), 12.3 (1H, bs), 13.1 (1H, bs), 13.2 (1H, bs). 2 - ( 1 H -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [ ( 5 -甲基-2H -亞吡咯-2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~' 7Γ~: 34 修正© 1· --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568911 , 4.20 A7 B7 五、發明說明（32) … 基）甲基]·1Η-吡咯，鹽酸鹽（PNU 1 903 64 ) XNMR (400 inhz, CDC13) ； ppm： 2.65 (3H; s), 4.04 (3H, s)； 6.23 (1H, dd; J=1.5, 4.0 Hz), 6.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J=4, 2·5), 7·〇4 (1H, s), 7·10 (1H, m)·, 7.16 (1H, d, 1.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.58 (2H, m), 12.33 (1H, bs), 13.05 (1H, bs), 13.15 (1H, bs). 2 - ( 1 H -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [ ( 5 -甲基-2H -亞毗咯-2 -基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽（PNU 1 905 3 7 ) 工麗尺(400 mhz; CDC13) , ppm: 2.66 (1Η; s), 5.25 (2H; s), 6.25 (1H, dd, J = 1.7, 3.9 Hz), 6.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 3.9, 2.5), 7.11 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.19 (1H, d, 1.7 Hz), 7.31 (1H, m), 7.4-7.5 (5H, m), 7.60 (2H, m). 2 - ( 1 H -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [ ( 5 -戊基-2H -亞吡咯-2 -基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽（PNU 1 90 1 92 ) XNMR (400 mhz, CDC13) , ppm: 0.91 (3H; t, J=7.2 Hz), 1.40 (4H, m) ; 1.81 (2H, m) ; 3.00 (2H, J=7.7 HZ), 4.05 (3H, S), 6·29 (1H, dd, J = 1.8, 4.0

Hz), 6.30 (1H, d, J=1.8 Hz); 6.95 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 7.11 (2H, m), 7·19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.39 (1H; bs), 13.14 (1H； bs), 13.22 (1H, bs). 2 - ( 1 H -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [ ( 5 -戊基-2H -亞吡咯-2 -基）甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽（PNU 1 698 1 9 ) ： --------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 修正頁 4·⑽568911 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（33) 1NMR (400 mhz, CDC13) ； ppm： 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1·40 (4H, τη), 1.81 (2H, m), 3·00 (2H, t, J=7.7 HZ), 5.26 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 1·8, 4.0

Hz) , 6.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.5, 4.0 Hz), 7.11 (1H, m) , 7.18 (2H, s), 7.31 (1H; m) , 7.4-7.5 (5H; m), 7.60 (2H, m) , 12.41 (1H, bs) ; 13.19 (1H, bs), 13.27 (1H, bs). 2 - ( 1 H -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [ ( 5 -乙基-2H -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [( 5 -丙基-2Η -亞吡咯-2 · 基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 ·[( 5 -異丙基-2Η -亞吡咯 -2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [( 5 · 丁基-2Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [( 5 -乙基-2Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [( 5 -丙基-2Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [( 5 -異丙基-2Η -亞吡咯 -2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [( 5 - 丁基-2Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯，鹽酸鹽； 2-(5 -甲氧基-1Η -吲哚-2-基）-4 -苄氧基- 5- [(5 -甲基- 2Η- , 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 修正頁

Claims (1)

1. 568911 公告衣 92. 6. 2

   替換本 六丄丰善專·利範圍 1 . 一種式（I )之 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-5 [ ( 2H -亞吡咯-2 -基，) 甲基]-1 Η -吡咯衍生物：

   [式中 Rl、R3及R4爲氫原子； R2爲氫原子，鹵素原子或K4院氧基； R5爲Ci-C4烷氧基，可選擇性地以苯基取代；及 R6爲Cl-Cll院基。 2 .如申請專利範圍第1項之式（I )衍生物，其係選自： 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [( 5 -十一烷基-2H -亞吡咯 -2 -基）甲基]-1 Η -吡咯； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [( 5 -甲基-2 Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯； 2 - ( 1 Η -吲哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [( 5 -甲基-2 Η -亞吡咯-2 -基）甲基]-1 Η -吡咯； 2-(1Η·吲哚-2-基）-4 -甲氧基- 5- [(5-戊基- 2Η-亞吡咯- 2-基）甲基]-1 Η -吡咯； 2 - ( 1 Η - D引哚-2 -基）-4 -苄氧基-5 - [ ( 5 -戊基-2 Η -亞吡咯-2 - 基）甲基]-1 Η -吡咯； 1 326/總檔/87/87103345(替換)-1 568911 2 - ( 5 -甲氧基-1 Η -吲哚-2 -基）-4 -甲氧基-5 - [ ( 5 -十一烷基 -2H-亞吡咯-2-基）甲基]-1H-吡咯； 2 - ( 5 -氯-1 Η -吲哚-2 -基）-4 _甲氧基-5 - [( 5 -十一烷基-2H -亞π比略-2 -基）甲基]-1 Η - D比略； 及其醫藥上允許之鹽類。 3 .如申請專利範圍第2項之式（I )衍生物，其爲鹽酸鹽。 4 · 一種用做免疫調節劑、及用於治療成人-Τ -細胞白血病 -淋巴瘤之醫藥組合物，其包含醫藥上允許之載劑及/或稀 釋劑，以及做爲活性成份之如申請專利範圍第1項之式（I ) 衍生物。 5 · —種式（I I I )之化合物，

   式中，L、R2、R3及L如申請專利範圍第1項所定義以及 R7爲氫或烷基，以及Boc爲1-第三丁氧羰基。 326/總檔/87/87103345(替換)-1