JPH0196127A

JPH0196127A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0196127A
Application number: JP25484187A
Authority: JP
Inventors: Tokuyuki Kuroda; 黒田　徳幸; Koji Hisamura; 孝治久村; Toru Sugaya; 亨菅谷; Yutaka Osawa; 豊大澤; Hideo Ueno; 英雄上野; Makoto Morimoto; 森本　眞; Tadashi Ashizawa; 芦沢　忠
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1989-04-14
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: JPH0745403B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なマイトマイシン誘導体を含有する抗、腫
瘍剤に関する。

従来の技術及び問題点マイトマイシン類は一般に抗菌活性、抗腫瘍活性を有す
る抗生物質として知られている。代表的なマイトマイシ
ン類としては、マイトマイシンＡ。

Ｂ、（Ｊびポルフィロマイシン（メルクインデックス１
０版）、マイトマイシンＤ及びＥ（特開昭５４−１２２
７９７）、マイトマイシンＦ及びＪ（特開昭５５−４５
３２２）等があげられる。これらのマイトマイシン類は
以下第１表に示す化学構造を有し、ストレプトミセス・
ケスピトーサスの菌株を培養することによって得ること
ができる。

第１表　代表的なマイトマイシン類の構造ＳＡ　　　９
″′Ｍ−１０Ｙ　　　　ＺマイトマイシンＡ　　ロＣＨ
，−”　　　　Ｃ）Ｉ３Ｈ〃　　　　　　　Ｂ　　　　
　ＱＣ）１．　　　　　　　　曳１＼−一＼　　　　　
　　　ＨＣ）Ｉ。

〃ＣＮｌ２−ＣＨｓ　Ｈ “　　　　Ｄ　　　　Ｎｌ２　　　　　ゝゝゝ゛ゝゝ　
　　　ＨＣ１ｌ。

“　　　　Ｅ　　　　Ｎ１（２ゝゝゝゝゝゝ　　　　Ｃ
Ｈ，ＣＨ３〃Ｆ　　　０ＣＨ３−−ＣＨｓ　　　　ＣＨ
３“　　　　Ｊ　　　ＯＣＨ３ゝゝゝゝゝゝ　　　　Ｃ
Ｈ３Ｃｌ１゜ポルフィロマイシン　Ｎ　Ｈ２−′１ＩＩ
ＣＨｓ　　　ＣＨｓなお、立体構造はジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、　１０５．７
１９９　（１９８３）による。

又、１０位デカルバモイルマイトマイシン類がジャーナ
ル・オブ・メディシナル′・ケミストリー。

１４、１０９　（１９７１）　に記載されている。

これらのマイトマイシン類中、マイトマイシンＣは抗腫
瘍活性が特に強く、広く臨床に供せられている。しかし
ながら、毒性、骨髄毒性が強く、抗腫瘍活性の増強及び
／又は副作用の軽減を目的に従来マイトマイシン類の種
々の誘導体がつくられている。

これらの誘導体のうち、７位アミン基が置換されたマイ
トマイシン類も種々知られているが、該アミノ基の窒素
原子に隣接して炭素以外の原子が配置される基で、置換
されたマイトマイシン誘導体としては、特開昭６０−１
６９４８１に記載されているものが知られているのみで
ある。すなわち、該文献には７位がメタンスルホニルア
ミノ（参考例５）、ジエチルチオホスホリルアミノ（（
ＣｚＨｓｈＰ（＝Ｓ）ＮＨ）（参考例１４）等であるマ
イトマイシン誘導体が開示されている。

しかしながら、７位アミノ基がその窒素原子に隣接して
酸素原子が配置した基で置換されたマイトマイシン誘導
体は知られていない。

新規かつ有用なマイトマイシン誘導体は常に求められて
いる。新規なマイトマイシン誘導体について研究した結
果、７位が窒素原子に隣接して酸素原子を有する置換ア
ミノ基、例えば、アルコキシアミノ基やアラルキルオキ
シアミノ基等である化合物は、その構造においてマイト
マイシン類のキノン環が、７−アルコキシイミノ−１又
は７−アラルキルオキシイミノ−６，７−シヒドロキノ
ン環に変換した全く新規な化合物であることを見い出し
た。又、これら化合物はすぐれた抗腫瘍活性を有する。

問題点を解決するための手段本発明は式（１）（式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子又はカル
バモイルであり、Ｙ及びＺは水素原子又はメチルである
。′ψψ−はα又はβ結合を表す）で表されるマイトマ
イシン誘導体を含有する抗腫瘍剤に関する。式（１）で
表される化合物を以下化合物（１）という（他の式番号
の化合物についても同様）。

式（Ｉ）のＲの定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の
直鎖状もしくは分岐鎮状のアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、５ｅｃ−ブチル。

ｔ−フｆル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等を包含する。シクロアルキルは、炭素数３〜６のシ
クロアルキルベ例えばシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル等ヲ包含スる。非置換もしくは置換ア
ラルキルはベンジル。

フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、置換ベンジ
ル等を包含する。ここで置換ベンジルとしてはベンゼン
環が１又は２の同一もしくは異なったヒドロキシ、メト
キシ、ハロゲン原子、アミノ。

ニトロ又は低級アルキル〔ここで低級アルキルは式（Ｉ
）のＲの定義にいう低級アルキルと同義である〕で置換
したベンジルがあげられる。

化合物（１）は優れた抗腫瘍活性を示す。以下、代表的
な化合物（Ｉ）の薬理作用を実験例で示す。

実験例１゜代表的な化合物（１）のＨｅ１ａ　Ｓ３培養細胞に対す
る効果を第２表に示す。表中ＩＣ，。は薬剤非投与の細
胞数に対し５０％の細胞数を与える試験化合物の濃度で
ある。

第２表　ｔｌｅｌａ　Ｓ３培養細胞に対する効果化合物
参考例Ｎα　　　　　ＩＣ５ｏ　　爬／ｍｌこの試験方
法は以下の通りである。

培養１（ｅｌａ　Ｓｓ細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）牛胎児血
清および２９２ａｇ／ｍ＋グルタミンを含有するＭＥＭ
培地で３Ｘ１０’個／ｍｌの浮遊細胞液に調整した。

２４穴マルチプレートに１ｍｌずつ分注し、炭酸ガス培
養器（５％炭酸ガス、９５％空気）中３７℃で培養した
。２４時間後にＰＢＳ又は、エタノール又はジメチルス
ルホキシドに溶解又は懸濁した薬剤を種々の濃度で添加
した。添加後、３７℃炭酸ガス培養器中（５％炭酸ガス
、９５％空気）で、７２時間培養した。各式の培養液を
アスピレータ−で吸引除去し、１ｍｌのＰＢＳを添加し
て細胞表面を穏やかに洗浄後、吸引除去した。０．０５
％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳを１
ｍｌずつ各式に分注し、ピペッティングののち、ミクロ
セルカウンター（東亜医用電子製）で各細胞浮遊液の細
胞数をカウントした。薬〜ト投与のコントロールの細胞
数に対し、５０％の細胞数を示す濃度（ＩＣ８゜）を濃
度依存曲線よりもとめた。

実験例２゜化合物（１）のサルコーマ１８０固形腫瘍に対する効果
を第３表に示す。表中Ｃ０Ｉ、とは化学療ここで、ＥＤ
ｓｏは急性毒性値を、又ＥＤ、。はサルコーマ１８０固
型腫瘍体積を、非投与対称群の腫瘍体積の５０％に低下
させる投与量を示す。表中る投与量とＥＤｓｏの比を示
し、末梢白血球数に対する影響を表すものである。

第３表　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果ＬＤ、
。、ＥＤｓ。、ＷＢＣ４゜。。の値は、それぞれ以下に
述べる方法により求められた。

（１）　　ＬＤｓ。

ｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、１群５匹の
マウスの投与後１４日間の生死を観察し、各投与群の死
亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬＤ、。を算
出した。

（２）　ＥＤＳ。

５Ｘ１０”個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの
腹腔内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌
生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５　Ｘ　１
０’個／ｍｌの細胞浮遊液を作製した。このＱ、１ｍｌ
を体重２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に
移植した。

薬剤は、生理食塩水、又はツイーン８０含有生理食塩水
に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウス尾
静脈より０．１〜ＱＪｍｌを投与した。移植後７日目に
腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相
当するａｘｂ２／２の値を求めた。薬剤非投与の対照群
の体積（Ｃ）に対する薬物投与群の体積（Ｔ）の比（Ｔ
／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあられした。

縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ，横軸に対数目盛で投与量を表
したグラフに、各投与量に右けるＴ／Ｃをプロットし、
投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としても
とめた。得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を
示す投与量（Ｅ　Ｄ　ｓ。）を算出した。

（３）　　ＷＢＣ＜ｏｏ。

５Ｘ１０’個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植し
、２４時間後に薬剤を腹腔内に投与した。薬物投与後４
日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０２ｍ１
採取し、９．９８ｍ１のセルキットセブン液に分散させ
た。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解させた後、ミク
ロセルカウンターで白血球数を測定した。縦軸に通常目
盛で末梢白血球数を、横軸に対数目盛で投与量を示した
グラフに各投与量における白血球数をプロットし、投与
量と末梢白血球数の関係をもとめ、末梢白血球数４００
０／＋＋＋＋ｎ’　　（正常マウスにふける末梢白血球
数のほぼ１／２）を与える投与！　（Ｗ　Ｂ　Ｃ４０Ｇ
。）を算出した。

上記のごとく化合物（１）は一般に優れた抗腫瘍活性を
有する。化合物（１）のいくつかはＣ，Ｉ。

値がマイトマイシンＣより大であり、このことは投与可
能量域がマイトマイシンＣより広いことを意味する。又
、多くの化合物（１）はＷＢＣ，。。。

／ＥＤｓｏ値がマイトマイシンＣより大であり、このこ
とは同等のＥＤＳ。を与える投与量での骨髄毒性がマイ
トマイシンＣより軽減されていることを意味する。

従って、化合物（１）はこれを含有してなる抗腫瘍剤、
特に化合物（Ｉ）の有効量と医薬補助剤とを含有してな
る抗腫瘍剤として用いることができる。ここに医薬補助
剤は常用される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、基剤等を包含する。

化合物（１）は各種の投与形態で用いることができる。

注射剤として用いる場合には、希釈剤としてこの分野で
常用されているもの、例えばエタノールに化合物（１）
を溶解後（必要に応じ界面活性剤、可溶化剤を併用）、
エタノールを吸引除去するか又はせずに、注射用蒸留水
：生理食塩水；ブドウ糖、フラクトース、マンニット等
の注射用蒸留水への溶液と混合して製する。

又、エタノール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物（Ｉ
）と塩化ナトリウムとを混合した粉末注射剤としてもよ
く、これらの場合は用時溶解している。これらの注射剤
は例えば、静脈内投与に供せられるが、筋肉内投与、動
脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

経口投与用製剤は、化合物（Ｉ）及び適当な賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成型して錠剤
１粒剤、粉剤とすることにより製造する。

坐剤用製剤は、化合物（１）及び常用の担体を常法によ
り混合成型して製する。

投与量は投与方法、化合物（１’）の種類１年齢。

症状等により異なるが、−船釣には人を含む哺乳動物に
対し、１日あたり化合物（Ｉ）として０．５〜７．５ｍ
ｇ／６０ｋｇが適当である。

次に化合物（■）の製法を説明する。

化合物（Ｉ）は式（ｎ）（式中、Ｘ、　Ｙ及びＺは式（Ｉ）におけると同義であ
る）で表されるマイトマイシン類と式（ＩＩＩ）ＲＯＮ
　Ｈ２（ＩＩＩ　）〔式中、Ｒは式（１）におけると同義である〕で表され
る化合物又はその酸付加塩とを不活性溶媒中、必要に応
じ塩基の存在下、反応させることにより製造することが
できる。

化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩等が用いられる。化合物（ＩＩＩ）又は、その酸
付加塩の使用量は化合物（ｎ）に対し１〜３当量が適当
である。化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩を用いる場合には
、化合物（Ｉ）を遊離させるに必要な量の塩基を使用す
る。かかる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等の無機塩基、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン等の第３級アミン、ソジウムメトキシ
ド、ソジウムエトキシド、ポタシウムメトキシド、ポタ
シウムエトキシド等のアルカリ金がアルコキシド等が用
いられる。

不活性溶媒としては、メタノール、エタノール。

インプロパツール等の低級アルカノール、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、水等が単独もしくは組合わせて用い
られる。

反応は０℃から室温で行うのが好ましく、通常数時間か
ら数十時間で完了する。

反応終了後、通常用いられる処理操作、例えば抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等の分離、精製法によって化
合物（１）を得ることができる。

化合物（１）は前記の従来知られているマイトマイシン
類及びその誘導体とは構造を全く異にする新規なマイト
マイシン誘導体である。もっとも化合物（１）は式（１
）以外に次の式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造も互変異性に
よりとりうるちのと考えられる。

（両式中、Ｒ，Ｘ、　Ｙ、　　Ｚ及びｖ八は式（１）に
おけると同義である）。

例えば、参考例１で得られる化合物のＣＤ（１１中での
１Ｈ−及び１３ＣＮＭＲの値は該化合物が式（１）に対
応する構造をとっていることを示している。ところが、
’Ｈ−ＮＭＲをｄ６ジメチルスルホキシド中で測定する
と、アリール位メチルのピークが６２．Ｏｌに１２％（
積分強度比）観測され、一部式（ＩＶ）又は（Ｖ）に対
応する構造で存在していることが確認された。一般には
化合物の種類、ＮＭＲの測定条件等により互変異性体の
生成比は異なってくる。

従って、本発明は式（１）で表されるマイトマイシン誘
導体を含有する抗腫瘍剤に関するものであるが、化合物
（Ｉ）の互変異性体である式（ｒＶ）及び（Ｖ）で表さ
れる化合物を含有する抗腫瘍剤も包含するものである。

実施例以下、本発明の実施例及び参考例を示す。なおＭΔＳＳ
スペクトルは、Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｆａｓｔ　ＡｔｏｍＢｏ
ｍｂａｒｄｍｅｎｔ　）法によるものである。

各参考例にふける目的化合物の命名は第１表におけると
異なっている。例えば参考例１の化合物は以下の構造と
名称で表される。

（１ａＳ−（ｌａα、３β、　　８ａａ、８ｂα））−
８−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−８ａ
−メトキシ−６−〔（メトキシ〉イミノ〕−５−メチル
−１，ｌａ、　２．５，６，８．８ａ、　８　ｂ−オク
タヒドローアジリノ（２’、　　３’　：　３．４　）
ピロロ［１，２−ａ］インドール−４，７−ジオン実施例１゜注射用製剤例参考例１で得られる化合物１０ｍｇをｌ　Ｑｍｌ用無菌
褐色バイアルに分注し、無菌粉末製剤とする。

これを用時滅菌５０％エタノール水５ｍｌを加え充分振
とう撹拌して溶解し、注射液を調製する。

実施例２゜錠剤製剤例参考例２の化合物２０＋ｎｇ、　ラクトース１７０ｍｇ
。

ポテトスターチ２０＋ｎｇ、　　ヒドロキシプロピルセ
ルロース４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの配
合割合で常法により錠剤を調製する。

実施例３゜坐剤製剤例参考例３の化合物２０ｍｇ、　ウィテプゾールＨ−１５
７５０ｍｇ、　ウィテプゾールＥ　−７５３２０ｍｇの
配合割合で常法により坐剤を調製する。

参考例１゜Ｃ１ａＳ−（ｌａα、８β、８ａａ、８ｂα））−８−
（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−３ａ−メ
トキシ−６−〔（メトキシ）イミノ〕−５−メチル−１
，ｌａ、　２，５，６，８．８ａ、　８　ｂ−オクタヒ
ドローアジリノ（２’、　３’　：　３．４　］　ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−４，７−ジオンの製造ナ
トリウムメトキンド０．０９７　ｇをメタノール３＋ｍ
ｌに懸濁させた液にメトキシアミン塩酸塩０．１５４ｇ
を加え室温で１０分間撹拌する。そこへメタノール９ｍ
ｌとマイトマイシンＡ０．３０ｇを加え、さらに室温で
１７時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタ
ノール（１５：　１　；Ｖ／Ｖ）を展開溶媒として分離
精製し、標記化合物０．１７ｇを得る（収率５４．２％
）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　δ；　１．４０．１．４
１　（３Ｈ。

共にｄ＞、　　２．８４　（１８，ｍ）、　　２．９３
　（ｌｔｌ、　ｍ）、　　３．２１゜３．２４　（３１
１，共にｓ）、　　３．４５　（１８，ｍ）、　　３．
７３．　３．７７（ＩＨ，共にｄｄ）、　　３．８８．
　４．２４　（Ｉｌｌ、　　共にｄ）。

４．０９　（３８，ｓ）、　４．１６　（ＩＨ，ｍ）、
　４．５９．４．６５（ＩＨ，共にｄｄ）、　４．７５
．４．７９　（１）１．　共にｄｄ）　。

４．８９　（２Ｈ，ｂｒ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ；　１７．５．１
Ｂ、１．３２．４゜３２．６．３６．６．４３．３．４
３．９．４４．０．４９．１．４９．２゜４９．９．６
１．８．６２．２．６３．６．１０５．７．１０５．８
゜１２５．８．１２６．０．１５２．２．１５２．７．
１５２．肌１５４．３゜１５６．７．１５６．８．１７
６．４．１７６．８．１９０．７．１９１．ＩＩ　Ｒ（
ＫＢ　ｒ）　ＬＪ−’　；　３４５０．２９４０．１７
０５．１６４０゜１５６５、１４５０．１３４０．１０
７０．１０１０２ＯＳ　Ｓ　　３６５　（Ｃ，、Ｈ２゜
Ｎ４０６分子量３６４．３７）参考例２゜（１ａＳ−（ｌａα、８β、８ａα、３ｂα）〕−８−
（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−６−（（
イソブチルオキシ）イミノ］−８８−メトキシー５−メ
チル−１，ｌａ、　２．５．６，８．８ａ、　８　ｂ−
オクタヒドローアジリノ　（２’、　３’　：　３．　
４　）ピロロＣ１，２−ａ）インドール−４，７−ジオ
ンの製造マイトマイシンＡ０．３０ｇをメタノール３Ｑ
ｍｌに溶解した液にイソブチルオキシアミン塩酸塩０、
２４　ｇ加え、さらにトリエチルアミン０．５０ｍ１を
加え室温で１８時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホ
ルム−メタノール（２０：　１　；Ｖ／Ｖ）を展開溶媒
として分離精製し、標記化合物０．１１ｇを得る（収率
２９．６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ；　　１．０１．１．０
３　（６Ｈ。

共にｄ）、　　１．４５．　１．４９　（３Ｈ，共にｄ
）、　　２．１２　（ＩＨ。

ｍ）、　２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　３．０６　（１Ｂ
、　ｍ）、　３．３０゜３．３３　（３）１．　　共に
ｓ）、　　３．７４　（１）１．　ｍ）、　　３．７７
゜３．８５　（ＩＨ，共にｄｄ）、　　３．９８．　４
．２９　（ＩＨ，共にｄ）。

４．０８　（ＩＨ，ｍ）、　　４．１２．　４゜１４　
（２８，共にｄ）。

４．７０　（ＩＨ，ｍ）、　４．８０　（ＩＨ，ｍ）”
　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　Ｃｍ−’　；　３４００．２９
５０．１？１０．１６４０゜１５７０、１４６０．１３
４０．１０７０．１０１０２ＯＳ　Ｓ　　４０７　（Ｃ
＋５Ｈ２ｓＮｓＯｓ分子量４０６．４５）参考例３゜（ｌａｓ−（Ｉａｃｒ、８β、　　８ａａ、　　８ｂα
））−８−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）
−５−（（ｓｅｃ−ブチルオキシ）イミノツー８ａ−メ
トキシー５−メチル−１，１ａ、　２．５．６，８．８
ａ、　８ｂ−オクタヒドローアジリノ（２’、　３’　
：　３．　４　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４
，７−ジオンの製造参考例２と同様の方法で、マイトマ
イシン八〇、　５０　ｇおよび５ｅｃ−ブチルオキシア
ミン塩酸塩０．４１ｇおよびトリエチルアミン０．８３
ｍ１から標記化合物０．１２　ｇを得る（収率２０．８
％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　　δ；　０．９０．０
．９４　（３Ｈ。

共にｔ）、　　１．２５．　１．２８　（３Ｈ，共にｄ
）、　　１．４０゜１．４２　（３Ｈ，共にｄ）、　　
１．７０　（２）１．　ｍ）、　　２．８６　（ＩＨ。

ｍ）、　　２．９３　（ＩＨ，１＋１）、　　３．２１
．　３．２４　（３１１，共にＳ）。

３．４５　（ＩＨ，ｍ）、　　３．７３．３．７８　（
Ｅ、　　共にｄｄ）　。

３．９０．　４．２４　（ＩＨ，共にｄ）、　　４．１
０　（１８，ｍ）。

４．４５　（１）１．　ｍ）、　４．７０　（１８，ｍ
）、　４．７６　（ＬＨ，ｍ）。

４．８０　（２Ｂ、　ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｒ’　；　３４００．２９５
０．１７１０．１６４０゜１５７０、１４６０．１３４
０．１０７０．１０１０２ＯＳ　Ｓ　　４０７　（Ｃ＋
ｓＨ＊ｓＮａＯｇ分子量４０６．４５）参考例４゜（１ａＳ−（ｌａα、３β、３ａα、３ｂｃｒ））−８
−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−６−（
（ｎ−ブチルオキシ）イミノ）−８ａ−メトキシ−５−
メチル−１，ｌａ、　２，５，６，８．８ａ、　８ｂ−
オクタヒドローアジリノ（２’、　３’　：　３．　４
　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジオン
の製造参考例２と同様の方法で、マイトマイシンへ〇、
４２ｇ、ｎ−ブチルオキシアミン塩酸塩０．３０ｇおよ
びトリエチルアミン０．６１ｍ１から標記化合物０．１
２　ｇを得る（収率２４．４％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　　δ　；　０．９５．
　０．９６　　（３）１゜共にｔ）、　　１．１４　（
２Ｈ，ｍ）、　　１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　　２．８
８（ＬＨ，ｍ）、　　２．９９　（ＩＨ，ｍ）、　３．
２２．３．２５　（３Ｎ。

共にｓ）、　３．４７　（１Ｎ、　ｍ）、　３．７０．
３．７８　（ｌｔｌ、共にｄｄ）、　　３．９３．　４
．２１　　（ＬＨ，共にｄ）、　　４．２４　（ＬＨ。

ｍ）、　　４．２７．　４．２８　（２８，共にｔ）、
　　４．７２　（ＩＨ，ｍ）。

４．７８　（ＬＨ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　；　３４００．２９４
０．１７１０．１６４０゜１５７０、１４６０．１３４
０．１０７０．１０２０１０２Ｏ４０７（Ｃ，９Ｂ２ｇ
Ｎ、Ｏｔ＋分子量４０６．４５）参考例５゜［１ａＳ−（ｌａα、８β、８ａａ、８ｂα）：ｌ−８
−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−１，５
−ジメチル−６−〔（インブチルオキシ）イミノ〕−８
ａ−メトキシ−１，ｌａ、　２，５．６，８．８ａ。

８ｂ−オクタヒドローアジリノ（２’、　３’　：　３
．４　］ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジ
オンの製造インブチルオキシアミン塩酸塩０．３１　ｇを水１．５
ｍｌに溶解し、撹拌しながら無水炭酸ナトリウム０、１
６　ｇを少しずつ加える。この溶液をマイｔマイシンＦ
０．４５ｇをメタノール２５ｍ１に溶かした液に加え室
温で１８時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物に
クロロホルム−メタノール（９：　１　；Ｖ／Ｖ）溶液
１０　Ｑｍｌを加え２０分間撹拌した後、沢過する。ｐ
液を濃縮して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、クロロホルム−メタノール（２０：　１
　；Ｖ／Ｖ）を展開溶媒として分離精製し標記化合物０
．４０　ｇを得る（収率７６．８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　δ；　０，９２．０
．９５　（６Ｈ。

共にｄ）、　　１．４０．　１．４３　（３Ｈ，共にｄ
）、　２．０５　（１１（。

ｍ）、　２．２３　（ＩＨ，ｍ）、　２．２６　（３Ｈ
，ｓ）、　２．３２　（ｉｆｔ。

ｍ）、　　３．１８．　３．２２　（３Ｈ，共にＳ）、
　　３．４０　（ＬＨ，ｍ）。

３．７０．　３．’１５　（Ｉｌｌ、　　共にｄ（１）
、　　３．ｆ１６．　４．２２　（１Ｎ。

共にｄ）、　　４．０ｇ、　　４．１０　（２Ｈ，共に
ｄ）、　　４．１６　（Ｉｌｌ。

ｍ）、　　４．４２．　４．４６　（ＬＨ，共にｄ（＋
）、　　４．７４．　４．８０（ＩＨ，共ニｄｄ）、　
　４．８６　（２）１．　　ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）
　ｃｍ−’　；３４５０．　２９６０．　１７１０．　
１６４０゜１５７０、　１４５０．　１３４０．　１０
７０．　１０１０２ＯＳ　Ｓ　　４２１　（Ｃ２゜Ｈ２
ｓＮ４０．分子量４２０．４６）参考例６゜（１ａＳ−（ｌａα、８ａ、３ａα、８ｂα））−８−
（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−１，５−
ジメチル−８ａ−ヒドロキシ−６−〔（インブチルオキ
シ）イミノ）　−１，ｌａ、　２，５，６．８．８ａ。

８ｂ−オクタヒドロ−アジリジノ〔２′、３′：３；４
〕ピロロ［１，２−ａ）インドール−４，７−ジオンの
製造参考例５と同様の方法で、マイトマイシンＢＯ，５２ｇ
、イソブチルオキシアミン塩酸塩０．３１ｇおよび無水
炭酸ナトリウム０．３９　ｇから標記化合物０．２０　
ｇを得る（収率３９．７％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　δ；　０．９３．０
．９４　（６Ｎ。

共にｄ）、１゜４０　（３ｔ１．　　ｄ）、　２．０５
　（ＩＨ，ｍ）、　　２．２３（Ｉｌｌ、　ＩＩＩ）、
　２．２６　（３Ｈ，Ｓ＞、　２．７３　（ＩＨ，ｍ）
、　３．４１（１Ｂ、　ｍ）、　　３．７４．　３．８
４　（１）１．共１．：ｄｄ）、　　３．９５゜４．２
４　（ＩＨ，共にｄ）、　　４．０７．　４．０９　（
２Ｈ，共にｄ）。

４．１３　（ＩＪＩ、　ｍ）、　　４．７０．　４．７
３　（ＩＨ，共にｄｄ）　。

４．８０．　４．８１　（１）１．　　共にｄｄ）、　
　４．８６　（２）１．　　ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）
　ａｍ−’　；　３４００．２９６０．１７００．１６
４０゜１５７０、　１４６０．　１３４０．　１０１０
２ＯＳ　Ｓ　　４０７　（Ｃ＋ｓＨ２ａＮ４０ｇ分子量
４０６．４５）参考例７゜［１ａＳ−（ｌａα、３β＊　　８　ａ　α＋　　８　
ｂα）　〕−８−ヒドロキシメチル−６−〔（イソブチ
ルオキシ）イミノツー８ａ−メトキシー５−メチル−１
゜ｌａ、　２．５．６．８．８ａ＋　８　ｂ　　ｔフタ
ｌ：）’０−７ジ’Ｊ／（２’、　３’　：　３．　４
　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジオン
の製造参考例５と同様の方法で、デカルバモイルマイトマイシ
ンＡ０．１７ｇ、　イソブチルオキシアミン塩酸塩０．
１４　ｇおよび無水炭酸ナトリウム０．０７ｇから標記
化合物０．０２５ｇを得る（収率１２．５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ７．）　　δ；　０．９４　（
６Ｈ，ｄ）。

１．４４．　１．４５　（３）１．　　共にｄ）、　　
２．０９　（ＬＨ，ｍ）。

２゜８９　（２Ｈ，ｍ）、　　３．２１．　３．２３　
（３）１．　　共にｓ）。

３．４０　（１）１．　ｍ）、　３．４８　（ＩＨ，ｍ
）、　３．９１．４．２８（ＩＨ，共にｄ）、　　４．
０３　（ＩＨ，ｍ）、　　４．０９　（ＬＨ，ｍ）。

４．１１．　４．１４　（２Ｈ，共にｄ）、　　４．１
６　（１Ｎ、　ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ””　：
　３４５０．２９６０．１６３５．１５７０゜１４６０
、１０２０

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子又はカル
バモイルであり、Ｙ及びＺは水素原子又はメチルである
。■はα又はβ結合を表す）で表されるマイトマイシン
誘導体を含有する抗腫瘍剤。