JPS62246578A

JPS62246578A - マイトマイシン誘導体

Info

Publication number: JPS62246578A
Application number: JP61089546A
Authority: JP
Inventors: Tokuyuki Kuroda; 黒田　徳幸; Koji Hisamura; 孝治久村; Toru Sugaya; 亨菅谷; Yutaka Osawa; 豊大澤; Hideo Ueno; 英雄上野; Makoto Morimoto; 森本　眞; Tadashi Ashizawa; 芦沢　忠
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1986-04-18
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1987-10-27
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: EP0242160A2; US4791130A; EP0242160A3; JPH066592B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍活性を有する新規なマイトマイシン誘導
体に関する。

従来の技術及び問題点マイトマイシン類は一般に抗菌活性、抗腫瘍活性を有す
る抗生物質として知られている。代表的なマイトマイシ
ン類としては、マイトマイシンＡ。

Ｂ、Ｃ及びポルフィロマイシン（メルクインデックス１
０版）、マイトマイシンＤ及びＥ（特開昭５４−１２２
７９７）、マイトマイシンＦ及びＪ（特開昭５５−４５
３２２）等があげられる。これらのマイトマイシン類は
以下第１表に示す化学構造を有し、ストレプトミセス・
ケスピトーサスの菌株を培養することによって得ること
ができる。

第１表　代表的なマイトマイシン類の構造ＳＡ９″−１
０Ｙ　　　　ＺマイトマイシンＡ　　　ＯＣＨ，４Ｃ）１３　　　　Ｉ
Ｉ〃ＢＯＣＨ，１−い１）ＩＣ１＋。

ＩＣＮＨａ−−ＣＬ　　　　ＩＩ〃ＤＮＩ２Ｉい−い）ＩＣ１＋３／／Ｅｌｉ１２１１１１１翫Ｃ）１．Ｃ１＋。

”　　　　Ｆ　　　ＯＣＨｓ　　　　−−ＣＨ３Ｃｔｌ
　ｓ〃　　　　　　　Ｊ　　　　ロＣＨ，Ｉい−”　　
　　　　　　ＣＬ　　　　　　ＣＨ＊ポルフィロマイシ
ン　ＮＨ２４Ｃ）１．　　　Ｃ１１゜なお、立体構造は
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー、　１０５．７１９９　（１９Ｂ３）による。

又、１０位デカルバモイルマイトマイシン類がジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー。

１４、１０９　（１９７１）　　に記載されている。

これらのマイトマイシン類中、マイトマイシンＣは抗腫
瘍活性が特に強く、広く臨床に供せられている。しかし
ながら、毒性、骨髄毒性が強く、抗腫瘍活性の増強及び
／又は副作用の軽減を目的に従来マイトマイシン類の種
々の誘導体がつくられている。

これらの誘導体のうち、７位アミノ基が置換されたマイ
トマイシン類も種々知られているが、該アミン基の窒素
原子に隣接して炭素以外の原子が配置される基で、置換
されたマイトマイシン誘導体としては、特開昭６０−１
６９４８１に記載されているものが知られているのみで
ある。すなわち、該文献には７位がメタンスルホニルア
ミノ（実施例５）、ジエチルチオホスホリルアミノＣ（
Ｃ２Ｈ８＞２Ｐ（＝Ｓ）ＮＨ−）　　（実施例１４）等
であるマイトマイシン誘導体が開示されている。

しかしながら、７位アミノ基がその窒素原子に隣接して
酸素原子が配置した基で置換されたマイトマイシン誘導
体は知られていない。

新規かつ有用なマイトマイシン誘導体は常に求められて
いる。新規なマイトマイシン誘導体について研究した結
果、７位が窒素原子に隣接して酸素原子を有する置換ア
ミノ基、例えば、アルコキンアミノ基やアラルキルオキ
シアミノ基等である化合物は、その構造においてマイト
マイシン類のキノン環が、７−アルコキシイミノ−１又
は７−アラルキルオキシイミノ−６，７−シヒドロキノ
ン環に変換した全く新規な化合物であることを見い出し
た。又、これら化合物はすぐれた抗腫瘍活性を有する。

問題点を解決するための手段本発明の優れた抗腫瘍活性を有するマイトマイシン誘導
体は次の式（Ｉ）で表される。

（式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子、又カル
バモイルであり、Ｙ、Ｚは水素原子又はメチルである。

−７ψ−はα又はβ結合を表す）。

式（１）で表される化合物を以下化合物（１）と・いう
（他の大番号の化合物についても同様）。

式（１）のＲの定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、５ｅｃ−ブチル。

ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等を包含する。シクロアルキルは、炭素数３〜６のシ
クロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル等ヲ包含スる。非置換もしくは置換ア
ラルキルはベンジル。

フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、置換ベンジ
ル等を包含する。ここで置換ベンジルとしてはベンゼン
環が１又は２の同一もしくは異なったヒドロキシ、メト
キシ、ハロゲン原子、アミノ。

ニトロ又は低級アルキル〔ここで低級アルキルは式（１
）のＲの定義にいう低級アルキルと同義である〕で置換
したベンジルがあげられる。

化合物（Ｉ）は式（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは式（１）におけると同義である
）で表されるマイトマイシン類と式（ＩＩ［）ＲＯＮ　
Ｈｚ　　　　　　（ｍ　）〔式中、Ｒは式（Ｉ）におけると同義である〕で表され
る化合物又はその酸付加塩とを不活性溶媒中、必要に応
じ塩基の存在下、反応させることにより製造することが
できる。

化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩等が用いられる。化合物（ＩＩＩ）又は、その酸
付加塩の使用量は化合物（ｎ）に対し１〜３当量が適当
である。化合物（Ｉ［Ｉ）の酸付加塩を用いる場合には
、化合物（ＩＩＩ）を遊離させるに必要な量の塩基を使
用する。かかる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン、ソジウムメト
キシド、ソジウムエトキシド、ポタシウムメトキシド、
ポタシウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等
が用いられる。

不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、インプ
ロパツール等の低級アルカノール、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、水等が単独もしくは組合わせて用いられる
。

反応は０℃から室温で行うのが好ましく、通常数時間か
ら数十時間で完了する。

反応終了後、通常用いられる処理操作、例えば抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等の分離、精製法によって化
合物（１）を得ることができる。

化合物（Ｉ）は前記の従来知られているマイトマイシン
類及びその誘導体とは構造を全く異にする新規なマイト
マイシン誘導体である。もっとも化合物（Ｉ）は式（１
）以外に次の式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造も互変異性に
よりとりうるちのと考えられる。

（両式中、Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｚ及びν＾は式（Ｉ）における
と同義である）。

例えば、実施例１で得られる化合物のＣＤＣｊ！。

中での１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲの値は該化合物が式（
１）に対応する構造をとっていることを示している。と
ころが、ＩＨ−ＮＭＲをｄ６ジメチルスルホキシド中で
測定すると、アリール位メチルのピークが８２．０１に
１２％（積分強度比）観測され、一部式（ｒＶ）又は（
Ｖ）に対応する構造で存在していることが確認された。

一般には化合物の種類、ＮＭＲの測定条件等により互変
異性体の生成比は異なってくる。

従って、本発明は式（１）で表されるマイトマイシン誘
導体に関す°るものであるが、その互変異性体である式
（ＩＶ）及び（Ｖ）で表される化合物も包含するもので
ある。

化合物（Ｉ）は優れた抗腫瘍活性を示す。以下、代表的
な化合物（１）の薬理作用を実験例で示す。

実験例１゜代表的な化合物（Ｉ）のＨｅ１ａ　Ｓ３培養細胞に対す
る効果を第２表に示す。表中Ｉ　Ｃｓｏは薬剤非投与の
細胞数に対し５０％の細胞数を与える試験化合物の濃度
である。

第２表　Ｈｅ１ａ　Ｓ、培養細胞に対する効果この試験
方法は以下の通りである。

培養Ｈｅ１ａ　３３細胞を１０％（Ｖ／Ｖ　）牛胎児血
清および２９２　ｍｇ／ｍｌグルタミンを含有するＭＥ
Ｍ培地で３　Ｘ　１０’個／ｍｌ“の浮遊細胞液に調整
した。

２４穴マルチプレートに１ｍｌずつ分注し、炭酸ガス培
養器（５％炭酸ガス、９５％空気）中３７℃で培養した
。２４時間後にＰＢＳ又は、エタノール又はジメチルス
ルホキシドに溶解又は懸濁した薬剤を種々の濃度で添加
した。添加後、３７℃炭酸ガス培養器中（５％炭酸ガス
、９５％空気）で、７２時間培養した。各穴の培養液を
アスピレータ−で吸引除去し、１ｍｌのＰＢＳを添加し
て細胞表面を穏やかに洗浄後、吸引除去した。０．０５
％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳを１
ｍｌずつ各穴に分注し、ピペッティングののち、ミクロ
セルカウンター（東亜医用電子製）で各細胞浮遊液の細
胞数をカウントした。薬剤非投与のコントロールの細胞
数に対し、５０％の細胞数を示す濃度（ＩＣｓ。）を濃
度依存曲線よりもとめた。

実験例２゜化合物（Ｉ）のサルコーマ１８０固形腫瘍に対する効果
を第３表に示す。表中Ｃ１１，とは化学療ＥＬ）ｓ。

ここで、Ｌ　Ｄｓａは急性毒性値を、又ＥＤｓ◎はサル
コーマ１８０固型腫瘍体積を、非投与対称群の腫瘍体積
の５０％に低下させる投与量を示す。表中る投与量とＥ
Ｄｉ。の比を示し、末梢白血球数に対する影響を表すも
のである。

第３表　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果１　　
　　　３７．５　　　０．７　　　０．５２　　　　　
１８．８　　　３．６　　　１．９３　　　　　１８．
８　　　３．１　　　２．４４　　　　　１ｇ、８　　
　２．７　　　０．９５　　　　　６０．０　　　３．
４　　　１．４マイトマイシンＣ８，４１，９０，６ＬＤｓａ、　ＥＤｓｏ、　ＷＢＣ４００＠の値は、それ
ぞれ以下に述べる方法により求められた。

（１）　　ＬＤ、。

ｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、１群５匹の
マウスの投与後１４日間の生死を観察し、各投与群の死
亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬＤｓ−を算
出した。

（２）ＥＤ、。

５　Ｘ　１０’個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウ
スの腹腔内に移植し、７日目のＩ水から細胞を採取し、
滅菌生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５　Ｘ
　１０’個／ｍｌの細胞浮遊液を作製した。このＱ、１
ｍｌを体重２０±２ｇのｄｄｙ雄住マウスの右腋窩部皮
下に移植した。

薬剤は、生理食塩水、又はツイーン８０含有生理食塩水
に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウス尾
静脈より０．１〜０．２ｍｌを投与した。移植後７日目
に腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積に
相当するａｘｂ２／２の値を求めた。薬剤非投与の対照
群の体積（Ｃ）に対する薬物投与群の体積（Ｔ）の比（
Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあられした。

縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ，横軸に対数目盛で投与量を表
したグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、
投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としても
とめた。得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を
示す投与量（ＥＤ５゜）を算出した。

（３）　　ＷＢＣ４０００５Ｘ　１０６個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体
重２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植
し、２・４時間後に薬剤を腹腔内に投与した。薬物投与
後４日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０２
ｍ１採取し、９．９８ｍ１のセルキットセブン液に分散
させた。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解させた後、
ミクロセルカウンターで白血球数を測定した。縦軸に通
常目盛で末梢白血球数を、横軸に対数目盛で投与量を示
したグラフに各投与量における白血球数をプロットし、
投与量と末梢白血球数の関係をもとめ、末梢白血球数４
０００／ｍｍ３　（正常マウスにおける末梢白血球数の
ほぼｌ／２）を与える投与量（Ｗ　Ｂ　Ｃ４゜ｏｏ）を
算出した。

上記のごとく化合物（１）は一般に優れた抗腫瘍活性を
存する。化合物（Ｉ）のいくつかはｃ、ｒ。

値がマイトマイシンＣより大であり、このことは投与可
能量域がマイトマイシンＣより広いことを意味する。又
、多くの化合物（Ｉ）はＷＢＣ４＋１７ＩＱ／ＥＤｓｏ
値がマイトマイシンＣより大であり、このことは同等の
Ｅ　Ｄ　ｓ。を与える投与量での骨髄毒性がマイトマイ
シンＣより軽減されていることを意味する。

従って、化合物（Ｉ）はこれを含有してなる抗腫瘍剤、
特に化合物（Ｉ）の有効量と医薬補助剤とを含有してな
る抗腫瘍剤として用いることができる。ここに医薬補助
剤は常用される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、基剤等を包含する。

化合物（１）は各種の投与形態で用いることができる。

注射剤として用いる場合には、希釈剤としてこの分野で
常用されているもの、例えばエタノールに化合物（１）
を溶解後（必要に応じ界面活性剤、可溶化剤を併用）、
エタノールを吸引除去するか又はせずに、注射用蒸留水
；生理食塩水；ブドウ糖、フラクトース、マンニット等
の注射用蒸留水への溶液と混合して製する。

又、エタノール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物（１
）と塩化ナトリウムとを混合した粉末注射剤としてもよ
く、これらの場合は用時溶解している。これらの注射剤
は例えば、静脈内投与に供せられるが、筋肉内投与、動
脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

経口投与用製剤は、化合物（Ｉ）及び適当な賦−形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成型して錠
剤１粒剤、粉剤とすることにより製造する。

坐剤用製剤は、化合物（１）及び常用の担体を常法によ
り混合成型して製する。

投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類２年齢。

症状等により異なるが、一般的には人を含む哺乳動物に
対し、１日あたり化合物（Ｉ）として０，５〜７５■／
６０ｋｇが適当である。

実施例以下、本発明の実施例及び参考例を示す。なおＭＡＳＳ
スペクトルは、Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｆａｓｔ　ＡｔｏｍＢｏ
ｍｂａｒｄｎ＋ｅｎｔ　）法によるものである。

各実施例における目的化合物の命名は第１表におけると
異なっている。例えば実施例１の化合物は以下の構造と
名称で表される。

（１ａＳ−（ｌａα、８β、８ａａ、８ｂα））−８−
（［：　（アミノカルボニル）オキシ〕メチル）−３ａ
−メトキシ−６−〔（メトキシ）イミノツー５−メチル
−１，ｌａ、　２．５，６．８．８ａ、　８　ｂ−オク
タヒドロ−アジリジノ（２’、　３’　：　３．４　）
ピロロ〔１゜、２−ａ）インドール−４，７−ジオン実
施例１゜Ｃ１ａＳ　　（１ａα、８β、８ａａ、３ｂα））−８
−（Ｃ（アミノカルボニル）オキシコメチル）−８ａ−
メトキシ−６−〔（メトキシ）イミノ〕−５−メチル−
１，ｌａ、　２，５．６．８．８ａ、　８　ｂ−オクタ
ヒドロ−アジリジノ　（２’、　３’　：　３．４　）
ピロロ〔１゜２−ａ］ゼインール−４，７−ジオンの製
造ナトリウムメトキシド０．０９７ｇをメタノール３ｍ
ｌに懸濁させた液にメトキシアミン塩酸塩０．１５４ｇ
を加え室温で１０分間攪拌する。そこへメタノール９ｍ
ｌとマイトマイシンＡ０．３０ｇを加え、さらに室温で
１７時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタ
ノール（１５：　１　；Ｖ／Ｖ）を展開溶媒として分離
精製し、標記化合物０．１７ｇを得る（収率５４．２％
）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）　　δ；　１．４０．１
．４１　（３）１゜共にｄ）、　　２．８４　（ＬＨ，
ｍ）、　　２．９３　（ＬＨ，ｍ）、　　３．２１゜３
．２４　（３）１．　　共にｓ）、　　３．４５　（１
Ｍ、　ｍ）、　　３．７３．　３．７７（ＩＨ１共にｄ
ｄ）、　　３．８８．　４．２４　（ＩＨ，共にｄ）。

４．０９　（３Ｈ，ｓ）、　４．１６　（ＩＨ，ｍ）、
　４．５９．４．６５（ＩＨ１共にｄｄ）、　　４．７
５．　４．７９　（１）１．　　共にｄｄ）。

４．８９　（２Ｈ，ｂｒ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　δ、　１７．５．　１
８．１．　３２．４゜３２．６．　３６．６．　４３．
３．　４３．９．　４４．０．　４９．ｉ、　　４９．
２゜４９．９．　６１．８．　６２．２．　６３．６．
　１０５，７．　１０５．８゜１２５．８．１２６．０
．１５２．２．１５２．７．１５２．肌　１５４．３゜
１５６．７．　１５６．８．　１７６．４．　１７６．
８．　１９０．７．　１９１．ＩＩ　　Ｒ（ＫＢ　　ｒ
　　）　　ｃｍ−’　　：　　　３４５０．　２９４０
．　　１７０５．　　１６４０゜１５６５、　１４５０
．　１３４０．　１０７０．　１０２０１０２Ｏ３６５
（Ｃ＋ｓＨｚｏＮｓＯｇ分子量３６４．３７　）実施例
２゜（１ａＳ−（Ｉａα、３β、ｇａａ、８ｂｆｆ））−８
−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−６−（
（インブチルオキシ）イミノ）−８ａ−メトキシ−５−
メチル−１，ｌａ、　２．５．６．８．８ａ、　８　ｂ
−オクタヒドロ−アジリジノ（２’、　３’　：　３．
　４　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−ジ
オンの製造マイトマイシンｉ、３０ｇをメタノール３０ωｌに溶解
した液にインブチルオキシアミン塩酸塩０、２４　ｇ加
え、さらにトリエチルアミン０．５０ｍ１を加え室温で
１８時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタ
ノール（２０：　１　；Ｖ／Ｖ）を展開溶媒として分離
精製し、標記化合物０．１１ｇを得る（収率２９．６％
）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ　；　　１．０１．　１
．０３　（６Ｈ。

共にｄ）、　　１．４５．　１．４９　（３Ｈ，共にｄ
）、　２．１２　（ＬＨ。

ｍ）、　　２．９５　（１Ｎ、　ｍ）、　　３．０６　
（ＩＨ，ｍ）、　　３．３０゜３．３３　（３１１，共
にＳ）、　　３．７４　（ＩＨ，ｌ１１）、　３．７７
゜３．８５　（１）１．　　共にｄｄ）、　３．９８．
４．２９　（ＩＨ，共にｄ）。

４．０８　（ＩＨ，ｍ）、　　４．１２．　４．１４　
（２８，共にｄ）。

４．７０　（ＩＨ，ｍ）、　　４．８０　（ＩＨ，ｍ）
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　Ｃｍ”　；　　３４００．　２
９５０．　１７１０．　１６４０゜１５７０、　１４６
０．　１３４０．　１０７０．　１０２０１０２Ｏ４０
７（Ｃ１９８２＠Ｎ４０．分子量４０６．４５　”）実
施例３゜［１ａＳ−（ｌ　ａａ、　８β、３ａα、３ｂα））−
８−［（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−５−
（（ｓｅｃ−ブチルオキシ）イミノ〕−８ａ−メトキシ
ー５−メチル−１，ｌａ、　２．５．６．８．８ａ、　
８ｂ−オクタヒドローアジリジノ（２’、　３’　：　
３．　４　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７
−ジオンの製造実施例２と同様の方法で、マイトマイシンＡ０、５０　
ｇおよび５ｅｃ−ブチルオキシアミン塩酸塩０．４１ｇ
およびトリエチルアミン０．８３ωｌから標記化合物０
．１２　ｇを得る（収率２０．８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３＞　　δ；　０．９０．０．
９４　（３Ｈ。

共にｔ）、　　１．２５．　１．２８　（３Ｈ，共にｄ
）、　　１．４０゜１４２　（３８，共ニｄ）、　　１
．７０　（２Ｈ，ｍ）、　　２．８６　（ＩＨ。

ｍ）、　　２．９３　（ＩＨ，ｍ）、　　３．２１．　
３．２４　（３Ｈ，共にｓ）。

３．４５　（ＩＨ，ｍ）、　３．７３．　３．７８　（
ＩＨ，共にｄｄ）　。

３．９０．　４．２４　（１８，共にｄ）、　　４．１
０　（ＩＨ，ｍ）。

４．４５　（ＬＨ，ｍ）、　４．７０　（ＩＨ，ｍ）、
　４．７６　（１１，ｍ）。

４．８０　（２８，ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ａｍ−’　；　３４００．２９
５０．１７１０．１６４０゜１５７０、　１４６０．　
１３４０．　１０７０．　１０２０Ｍ　Ａ　Ｓ　Ｓ　　
ＬＯＴ　（Ｃ１＊　Ｈ２１Ｎ４０６分子量４０６．４５
　）実施例４゜（ｌａｓ−（ｌａα、８β、　８ａａ、３ｂα））−８
−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−６−（
（ｎ−ブチルオキシ）イミノ）−８８−メトキシ−５−
１ｆルー　１．　ｌａ、　２．５．６．８．８ａ、　８
ｂ−オクタヒドロ−アジリジノ（２’、　３’　：　３
．　４　）ピロロ（１，２−ａ）インドール−４，７−
ジオンの製造実施例２と同様の方法で、マイトマイシンＡ０．４２ｇ
、ｎ−ブチルオキシアミン塩酸塩０．３０ｇおよびトリ
エチルアミン０．６１ｍ１から標記化合物０．１２　ｇ
を得る（収率２４．４％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ）　　ａ　；　０．９５．０
．９６　（３Ｈ。

共１．：ｔ）、　　１．１４　（２Ｈ，ｍ）、　　１．
７０　（２８，ｍ）、　２．８８（ＬＨ，ｍ）、　　２
．９９　（ＩＨ，ｍ）、　３．２２．３．２５　（３）
１゜共にＳ）、　３．４７　（１８，ｍ）、　３．７０
．３．７８　（ＬＨ，共にｄｄ）、　　３．９３．　４
．２１　（ＬＨ，共にｄ）、　　４．２４　（ＬＨ。

ｍ）、　　４．２７．　４．２８　（２Ｈ，共にｔ）、
　　４．７２　（ＩＨ，ｍ）。

４．７８　（１）１．　　ｍ＞Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−’　；　　３４００．２
９４０．１？１０．１６４０゜１５７０、　１４６０．
１３４０．　１０７０．１０１０２ＯＳ　Ｓ　　４０７
　（Ｃ＋１Ｈ２ｓＮ＜０６分子量４０６．４５　）実施
例５゜（１ａＳ−（Ｉａｃｒ、８β、８ａα、８ｂα）〕−８
−（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−１，５
−ジメチル−６−〔（イソブチルオキシ〉イミノクー８
ａ−メトキシ−１，ｌａ、　２．５，６．８．８ａ。

８ｂ−オクタヒドロ−アジリジノ（２’、　３’　：　
３．４　）ピロロ（１，２−ａ〕ゼインール−４，７−
ジオンの製造インブチルオキシアミン塩酸塩０．３１　ｇを水１．５
ｍｌに溶解し、攪拌しながら無水炭酸ナトリウム０、１
６　ｇを少しずつ加える。この溶液をマイトマイシンＦ
ｏ、４５ｇをメタノール２５ｍ１に溶かした液に加え室
温で１８時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残留物に
クロロホルム−メタノール（９：　１　；Ｖ／Ｖ）溶液
１０３ｍｌを加え２０分間攪拌した後、瀘過する。ｐ液
を濃縮して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、クロロホルム−メタノール（２０＋　１　
：Ｖ／Ｖ）を展開溶媒として分離精製し標記化合物０．
４０　ｇを得る（収率７６．８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　δ；　０．９２．０．
９５　（６Ｈ。

共にｄ）、　　１．４Ｇ、　　１．４３　＜３１（、共
にｄ）、　　２．（１５（１）１゜ｍ）、２．２３　（
１）１．　ｍ）、　２．２６　（３Ｈ，ｓ）、　２．３
２　（ＩＨ。

ｍ）、　　３．１８．　３．２２　（３Ｈ，共にＳ）、
　　３．４０　（１８，ｍ＞。

３．７０．　３．７５　（１）１．　　共にｄｄ）、　
　３．８６．　４．２２　（ｉｌｌ。

共にｄ）、　　４．０８．　４．１０　（２Ｈ，共にｄ
）、　　４．１６　（ｌ）Ｉ。

ｍ）、　　４．４２．　４．４６　（１Ｎ、　　共にｄ
ｄ）、　　４．７４．　４．８０（ＩＨ１共にｄｄ）、
　　４．８６　（２Ｎ、　　ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　
）　ｃｍ−’　；　３４５０．２９６０．１７１０．１
６４０゜１５７０、１４５０．１３４０．１０７０．１
０２０１０２Ｏ４２１（Ｃ２゜Ｈ２＠　Ｎ　４０　ｇ分
子量４２０．４６　＞実施例６゜（ｌａｓ−（ｌａα、８ａ、８ａａ、８ｂα））＝８−
　（（（アミノカルボニル）オキシコメチル）−１，５
−ジメチル−８ａ−ヒドロキシ−６−〔（インブチルオ
キシ）イミノ）　−１，ｌａ、　２．５．６．８．８ａ
。

８ｂ−オクタヒドロ−アジリジノ　Ｃ２’、　３’　：
　３．　４　：］ピロロ（１，２−ａ）インドール−４
，７−ジオンの製造実施例５と同様の方法で、マイトマイシンＢ０．５２ｇ
、インブチルオキシアミン塩酸塩０．３１ｇおよび無水
炭酸ナトリウム０．３９　ｇから標記化合物０．２０　
ｇを得る（収率３９．７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　　δ、　０．９３．０．
９４　（６Ｈ。

共にｄ）、　　１．４０　（３Ｈ，ｄ）、　　２．０５
　（１）１．　ｍ）、　　２．２３（ＩＨ，ｍ）、　２
．２６　（３Ｈ，ｓ）、　２．７３　（１）１．　ｒｒ
Ｉ）、　３．４１（１，１（、ｍ）、　　３．７４．　
３．８４　（ｌｔｌ、共にｄｄ）、　　３．９５゜４．
２４　（１１１，共にｄ）、　　４．０？、　　４．０
９　（２１１，共にｄ）。

４．１３　（ＩＮ、　ｍ）、　　４．７０．　４．７３
　（ＩＨ，共にｄｄ）　。

４．８０．　４．８１　（ＬＨ，共にｄｄ）、　　４．
８６　（２Ｈ，ｂｒ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　ｃ＋ｓ
−’　　；　　３４００．　２９６０．　１７００．　
１６４０゜１５７０、１４６０．１３４０．１０２０１
０２Ｏ４０７（Ｃ，，８２ＩＮ、Ｏ−分子量４０６．４
５　）実施例７゜［１ａＳ−（ｌａα、８β、８ａａ、３ｂα））−８−
ヒドロキシメチル−６−〔（インブチルオキシ）イミノ
ツー８ａ−メトキシー５−メチル−１゜ｌａ、　２．５
，６，８．８ａ、　８　ｂ−オクタヒドロ−アジリジノ
（２’、　３’　：　３．　４　〕　ピロロ（１，２−
ａ）インドール−４，７−ジオンの製造実施例５と同様の方法で、デカルバモイルマイトマイシ
ンＡ０．１７ｇ、インブチルオキシアミン塩酸塩０．１
４　ｇおよび無水炭酸ナトリウム０．０７ｇから標記化
合物０．０２５　ｇを得る（収率１２．５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　δ　；　０．９４　
（６）１．　ｄ）。

１．４４．　１．４５　（３）１．　　共にｄ）、　　
２．０９　（ｉｔ（、ｍ）。

２．８９　（２Ｈ，ｍ）、　　３．２１．　３．２３　
（３Ｈ，共にＳ）。

３．４０　（ＬＨ，ｍ）、　３．４８　（ＩＨ，ｍ）、
　３．９１．４．２８（ＩＨ１共にｄ）、　　４．０３
　（１）１．　ｍ）、　　４．０９　（ＩＨ，ｍ）。

４．１１．　４．１４　（２）１．　　共にｄ）、　　
４．１６　（ＩＨ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃａ＋
−’　；　３４５０．２９６０．１６３５．１５７０゜
１４６０、　１０２０１０２Ｏ３６４（Ｃ＋１Ｈ２ｓＮ＊Ｏｓ分子１３６３．
４１　）参考例１゜注射用製剤例実施例１で得られる化合物１０ｍｇをｌ　Ｑｍｌ用無菌
褐色バイアルに分注し、無菌粉末製剤とする。

これを用時滅菌５０％エタノール水５ｍｌを加え充分振
とう攪拌して溶解し、注射液を調製する。

参考例２゜錠剤製剤例実施例２の化合物２０ｍｇ、ラクトース１７０ｍｇ。

ポテトスターチ２０■、ヒドロキシプロピルセルロース
４ｍｇ、ステアリン酸マグネ７ウム１ｍｇの配合割合で
常法により錠剤を調製する。

参考例３゜坐剤製剤例実施例３の化合物２０■、ウイテプゾールＨ−】５７５
０ｍｇ、ウィテブゾールＥ　−７５３２０ｍｇの配合割
合で常法により坐剤を調製する。

発明の効果化合物（Ｉ）はすぐれた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤の
活性成分として、又さらに有用な抗腫瘍活性を有する化
合物製造のための中間体として用いることができる。

特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手続補正書昭和６２年１月７９０１　事件の表示昭和６１年特許願第８９５４６号２　発明の名称マイトマイシン誘導体３　補正をする者事件との関係　　特許出願人郵便番号　１００住所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　（１
０２）協和醗酵工業株式会社（置：０３−２８２−００
３６）５　補正の内容（１）８頁１行のｒ８２．０１　Ｊを「δ２．ＯＩＪに
訂正する。

（２）１４頁下２行、１５頁６行、１６頁１４行。

１７頁下９行、１８頁下ｌＯ行、１９頁下１２行、２０
頁下５行及び２１頁８−７行の「アジリジノ」を「アジ
リノ」に訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又は非置換
もしくは置換アラルキルであり、Ｘは水素原子、又カル
バモイルであり、Ｙ、Ｚは水素原子又はメチルである。 ■はα又はβ結合を表す）で表されるマイトマイシン誘
導体。