JPH0551384A - Ｄｃ−８９誘導体 - Google Patents
Ｄｃ−８９誘導体Info
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- JPH0551384A JPH0551384A JP2005992A JP2005992A JPH0551384A JP H0551384 A JPH0551384 A JP H0551384A JP 2005992 A JP2005992 A JP 2005992A JP 2005992 A JP2005992 A JP 2005992A JP H0551384 A JPH0551384 A JP H0551384A
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は式
｛式中、Ｘは塩素または臭素を表し、Ｒは−ＳＯ2 Ｒ1
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはフェニル基を表
す。）または ［式中、ｎは０から５の整数を表し、Ｒ2 は ［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは単結合または
ＣＯを表し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ3 （式中、Ｒ
3 は水素または低級アルキル基を表す。）を表す。］ま
たは （式中、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｐｈはフェニル基を表す。）を表す。］を表す。｝で表
されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容される塩
に関する。 【効果】 式（Ｉ）で表されるＤＣ−８９誘導体または
その薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有してお
り、抗腫瘍剤として有用である。
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはフェニル基を表
す。）または ［式中、ｎは０から５の整数を表し、Ｒ2 は ［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは単結合または
ＣＯを表し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ3 （式中、Ｒ
3 は水素または低級アルキル基を表す。）を表す。］ま
たは （式中、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｐｈはフェニル基を表す。）を表す。］を表す。｝で表
されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容される塩
に関する。 【効果】 式（Ｉ）で表されるＤＣ−８９誘導体または
その薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有してお
り、抗腫瘍剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体に関す
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明のＤＣ−８９誘導体に類似する化
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２
が知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラ
ノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２
が知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラ
ノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
【化５】
【０００４】ＤＣ−８９Ａ１はＷＯ８７／０６２６５
に、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７に開示されている。ま
た、ＤＣ−８９Ａ２およびＤＣ−８９Ａ１と同一化合物
であるＳＦ２５８２ＡおよびＳＦ２５８２Ｂが特開平１
−１３９５９０に開示されている。本発明の化合物に関
連して下記構造式を有するＤＣ−８８ＡがＷＯ８７／０
６２６５に開示されており、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
に、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７に開示されている。ま
た、ＤＣ−８９Ａ２およびＤＣ−８９Ａ１と同一化合物
であるＳＦ２５８２ＡおよびＳＦ２５８２Ｂが特開平１
−１３９５９０に開示されている。本発明の化合物に関
連して下記構造式を有するＤＣ−８８ＡがＷＯ８７／０
６２６５に開示されており、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
【０００５】
【化６】
【０００６】また、ＤＣ−８８Ａ誘導体が特開平２−２
８８８７９および特開平３−７２８７に開示されてお
り、特願平２−１５２０９８、特願平２−１６８６６６
および特願平２−１９８７４７に出願されている。本発
明の化合物と類似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導
体が特開平１−２７５５８１に、また、ＣＣ−１０６５
およびその誘導体が特開昭５４−６４６９５、特開昭６
０−１９３９８９、ＷＯ８８／０４６５９およびＥＰ−
Ａ−３５９４５４にそれぞれ開示されている。
８８８７９および特開平３−７２８７に開示されてお
り、特願平２−１５２０９８、特願平２−１６８６６６
および特願平２−１９８７４７に出願されている。本発
明の化合物と類似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導
体が特開平１−２７５５８１に、また、ＣＣ−１０６５
およびその誘導体が特開昭５４−６４６９５、特開昭６
０−１９３９８９、ＷＯ８８／０４６５９およびＥＰ−
Ａ−３５９４５４にそれぞれ開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供すること
にある。
た抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供すること
にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化７】
【００１０】｛式中、Ｘは塩素または臭素を表し、Ｒは
−ＳＯ2 Ｒ1 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはフェ
ニル基を表す。）または
−ＳＯ2 Ｒ1 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはフェ
ニル基を表す。）または
【００１１】
【化８】
【００１２】［式中、ｎは０から５の整数を表し、Ｒ2
は
は
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは
単結合またはＣＯを表し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ
3 （式中、Ｒ3 は水素または低級アルキル基を表す。）
を表す。］または
単結合またはＣＯを表し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ
3 （式中、Ｒ3 は水素または低級アルキル基を表す。）
を表す。］または
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｒ4 は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。）を表す。］を
表す。｝で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上
許容される塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合
物を化合物（Ｉ）と称する。同様に式（II）〜（IV）で
表される化合物を化合物（II）〜（IV）と称する。なお
化合物（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂ等は化合物（Ｉ）に、化合物
（Ｉ）ｂ１、（Ｉ）ｂ２等は化合物（Ｉ）ｂに、化合物
（Ｉ）ｂ１−１は化合物（Ｉ）ｂ１にそれぞれ包含され
ることを意味する。上記式（Ｉ）のＲの定義中、低級ア
ルキル基は炭素数１〜６の直鎖または分岐状アルキル基
を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が包含される。
ル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。）を表す。］を
表す。｝で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上
許容される塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合
物を化合物（Ｉ）と称する。同様に式（II）〜（IV）で
表される化合物を化合物（II）〜（IV）と称する。なお
化合物（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂ等は化合物（Ｉ）に、化合物
（Ｉ）ｂ１、（Ｉ）ｂ２等は化合物（Ｉ）ｂに、化合物
（Ｉ）ｂ１−１は化合物（Ｉ）ｂ１にそれぞれ包含され
ることを意味する。上記式（Ｉ）のＲの定義中、低級ア
ルキル基は炭素数１〜６の直鎖または分岐状アルキル基
を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が包含される。
【００１７】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。
【００１８】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。方法１ 化合物（Ｉ）のうちＲが−ＳＯ2 Ｒ1 である化合物
（Ｉ）ａは次の工程に従って製造することができる。
る。方法１ 化合物（Ｉ）のうちＲが−ＳＯ2 Ｒ1 である化合物
（Ｉ）ａは次の工程に従って製造することができる。
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、ＸおよびＲ1 は前記と同義であ
る。）化合物（Ｉ）ａは、ストレプトマイセス属に属す
る微生物を培養して得られるＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ
−８９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、式 Ｒ1 ＳＯ2 −Ｈａｌ （II） （式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ1
は前記と同義である。）で表される化合物（II）と反応
させることにより製造することができる。塩基としては
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８
９Ｂ２に対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねる
場合は大過剰用いられる。不活性溶媒としてはピリジ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン等が、単独あるいは混
合して用いられる。化合物（II）は通常ＤＣ−８９Ａ２
またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。
反応は−１０℃から５０℃で行われ、１時間から１日で
終了する。
る。）化合物（Ｉ）ａは、ストレプトマイセス属に属す
る微生物を培養して得られるＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ
−８９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、式 Ｒ1 ＳＯ2 −Ｈａｌ （II） （式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ1
は前記と同義である。）で表される化合物（II）と反応
させることにより製造することができる。塩基としては
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８
９Ｂ２に対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねる
場合は大過剰用いられる。不活性溶媒としてはピリジ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン等が、単独あるいは混
合して用いられる。化合物（II）は通常ＤＣ−８９Ａ２
またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。
反応は−１０℃から５０℃で行われ、１時間から１日で
終了する。
【００２１】方法２ 化合物（Ｉ）のうちＲが
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ2 およびｎは前記と同義であ
る。）である化合物（Ｉ）ｂは以下の方法により製造す
ることができる。
る。）である化合物（Ｉ）ｂは以下の方法により製造す
ることができる。
【００２４】方法２−１ 化合物（Ｉ）ｂのうちｎが０である化合物（Ｉ）ｂ１は
以下の工程により製造することができる。
以下の工程により製造することができる。
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、ＸおよびＲ2 は前記と同義であ
る。）
る。）
【００２７】（工程１）ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８
９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、ｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメートと反応させることにより化合物
（III ）を製造することができる。塩基としては、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ
２に対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねる場合
は大過剰用いられる。不活性溶媒としては、ピリジン、
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トル
エン等が、単独あるいは混合して用いられる。ｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメートは通常ＤＣ−８９Ａ２また
はＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。反応
は−１０℃から５０℃で行われ、３０分から５時間で終
了する。
９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、ｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメートと反応させることにより化合物
（III ）を製造することができる。塩基としては、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ
２に対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねる場合
は大過剰用いられる。不活性溶媒としては、ピリジン、
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トル
エン等が、単独あるいは混合して用いられる。ｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメートは通常ＤＣ−８９Ａ２また
はＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。反応
は−１０℃から５０℃で行われ、３０分から５時間で終
了する。
【００２８】（工程２）次いで、化合物（III ）とＲ2
−Ｈ （IV）（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表
わされる化合物（IV）とを不活性溶媒中、反応させるこ
とにより化合物（Ｉ）ｂ１を製造することができる。不
活性溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単独あるいは
混合して用いられる。化合物（IV）は通常、化合物（II
I ）に対して１〜５当量用いられる。反応は−１０℃か
ら５０℃で行われ、３０分から５時間で終了する。
−Ｈ （IV）（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表
わされる化合物（IV）とを不活性溶媒中、反応させるこ
とにより化合物（Ｉ）ｂ１を製造することができる。不
活性溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単独あるいは
混合して用いられる。化合物（IV）は通常、化合物（II
I ）に対して１〜５当量用いられる。反応は−１０℃か
ら５０℃で行われ、３０分から５時間で終了する。
【００２９】方法２−２ 化合物（Ｉ）ｂ１のうち、Ｒ2 がＰｈＮＨである化合物
（Ｉ）ｂ１−１は以下の工程によって製造することもで
きる。
（Ｉ）ｂ１−１は以下の工程によって製造することもで
きる。
【００３０】
【化１４】
【００３１】（式中、ＸおよびＰｈは前記と同義であ
る。）化合物（Ｉ）ｂ１−１は、ＤＣ−８９Ａ２または
ＤＣ−８９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、フェニ
ルイソシアネートと反応させることにより製造すること
ができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常、
ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜３当
量用いられる。フェニルイソシアネートは通常、ＤＣ−
８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜３当量用い
られる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単独あるいは
混合して用いられる。反応は−２０℃から５０℃で行わ
れ、３０分から３時間で終了する。
る。）化合物（Ｉ）ｂ１−１は、ＤＣ−８９Ａ２または
ＤＣ−８９Ｂ２を塩基の存在下、不活性溶媒中、フェニ
ルイソシアネートと反応させることにより製造すること
ができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常、
ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜３当
量用いられる。フェニルイソシアネートは通常、ＤＣ−
８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２に対して１〜３当量用い
られる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単独あるいは
混合して用いられる。反応は−２０℃から５０℃で行わ
れ、３０分から３時間で終了する。
【００３２】方法２−３ 化合物（Ｉ）ｂのうちｎが１から５である化合物（Ｉ）
ｂ２は以下の工程によって製造することができる。
ｂ２は以下の工程によって製造することができる。
【００３３】
【化１５】
【００３４】（式中、ｐは１から５の整数を表し、Ｘお
よびＲ2 は前記と同義である。）化合物（Ｉ）ｂ２は、
ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２を不活性溶媒中、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、
Ｒ2 （ＣＨ2 ）p ＣＯＯＨ （Ｖ）（式中、Ｒ2 および
ｐは前記と同義である。）で表される化合物（Ｖ）と反
応させることにより製造することができる。化合物
（Ｖ）及びＤＣＣは通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８
９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。反応は−１０℃
から５０℃で行われ、３０分から１日で終了する。
よびＲ2 は前記と同義である。）化合物（Ｉ）ｂ２は、
ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２を不活性溶媒中、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、
Ｒ2 （ＣＨ2 ）p ＣＯＯＨ （Ｖ）（式中、Ｒ2 および
ｐは前記と同義である。）で表される化合物（Ｖ）と反
応させることにより製造することができる。化合物
（Ｖ）及びＤＣＣは通常ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８
９Ｂ２に対して１〜５当量用いられる。反応は−１０℃
から５０℃で行われ、３０分から１日で終了する。
【００３５】各工程の反応終了後、必要に応じて反応液
に水、酸、緩衝液を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲル等によるカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高
速液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を
行う。
に水、酸、緩衝液を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲル等によるカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高
速液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を
行う。
【００３６】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸
を加えることにより塩を形成させればよい。また中間体
にあっては、反応終了後、単離、精製を行わずに次の工
程に用いることもできる。また、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明
に含まれる。さらに化合物（Ｉ）の光学活性体を含め全
ての可能な異性体およびその混合物も本発明に包含され
る。
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸
を加えることにより塩を形成させればよい。また中間体
にあっては、反応終了後、単離、精製を行わずに次の工
程に用いることもできる。また、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明
に含まれる。さらに化合物（Ｉ）の光学活性体を含め全
ての可能な異性体およびその混合物も本発明に包含され
る。
【００３７】化合物（Ｉ）に属する代表的化合物の構造
および化合物番号を第１表に示す。
および化合物番号を第１表に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性を実
験例で説明する。 実験例１．ＨｅＬａＳ3 細胞生育阻害試験 ９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに、１０％
牛胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で
３×１０4 個／ｍｌに調整したＨｅＬａＳ3 細胞を0.１
ｍｌずつ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で細胞
を一晩３７℃で培養後、培地により適宜希釈した化合物
（Ｉ）を0.05mlずつ各ウェルに加えた。
験例で説明する。 実験例１．ＨｅＬａＳ3 細胞生育阻害試験 ９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに、１０％
牛胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で
３×１０4 個／ｍｌに調整したＨｅＬａＳ3 細胞を0.１
ｍｌずつ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で細胞
を一晩３７℃で培養後、培地により適宜希釈した化合物
（Ｉ）を0.05mlずつ各ウェルに加えた。
【００４０】炭酸ガスインキュベーター内で細胞を７２
時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩
水（ＰＢＳ）で一回洗浄後、0.02％ニュートラルレッド
を含む培地を0.1 ｍｌずつ各ウェルに加え３７℃、１時
間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染色し
た。培養上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄し、0.00
1規定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出した。マイ
クロプレートリーダーにより抽出液の５５０ｎｍの吸収
を測定し、無処理細胞と既知濃度の化合物（Ｉ）で処理
した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50）を算出した。２．サルコーマ１８０腫瘍に対する治療効果 体重１８〜２０ｇのｄｄＹ雄マウス１群５匹にサルコー
マ１８０腫瘍５×１０ 5 個を腋窩部皮下に移植した。移
植後１日目に第２表に示す濃度の化合物（Ｉ）を含む生
理食塩水0.2 ｍｌを静脈内に投与した。移植７日後のＴ
／Ｃ［Ｔ：試験例の平均腫瘍体積(mm3) 、Ｃ：対照（生
理食塩水0.2 ｍｌを静脈内に投与したもの）の平均腫瘍
体積(mm3) ］を測定した。
時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩
水（ＰＢＳ）で一回洗浄後、0.02％ニュートラルレッド
を含む培地を0.1 ｍｌずつ各ウェルに加え３７℃、１時
間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染色し
た。培養上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄し、0.00
1規定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出した。マイ
クロプレートリーダーにより抽出液の５５０ｎｍの吸収
を測定し、無処理細胞と既知濃度の化合物（Ｉ）で処理
した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50）を算出した。２．サルコーマ１８０腫瘍に対する治療効果 体重１８〜２０ｇのｄｄＹ雄マウス１群５匹にサルコー
マ１８０腫瘍５×１０ 5 個を腋窩部皮下に移植した。移
植後１日目に第２表に示す濃度の化合物（Ｉ）を含む生
理食塩水0.2 ｍｌを静脈内に投与した。移植７日後のＴ
／Ｃ［Ｔ：試験例の平均腫瘍体積(mm3) 、Ｃ：対照（生
理食塩水0.2 ｍｌを静脈内に投与したもの）の平均腫瘍
体積(mm3) ］を測定した。
【００４１】それぞれの結果を第２表に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】３．急性毒性 化合物（Ｉ）をｄｄ−系マウスオス（体重20±１ｇ）の
腹腔内に投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与14日後
の死亡率を測定して判定した。その結果を第３表に示し
た。
腹腔内に投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与14日後
の死亡率を測定して判定した。その結果を第３表に示し
た。
【表３】
【００４４】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される
補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。
例えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水や
グルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶
解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知
の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有すること
ができる。
塩は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される
補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。
例えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水や
グルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶
解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知
の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有すること
ができる。
【００４５】本組成物の投与量は患者の年齢、症状等に
よって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）と
して0.01〜20mg／kg／日投与する。投与は例えば１日１
回（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間に
１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。ま
た、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる
場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能であ
る。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。
よって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）と
して0.01〜20mg／kg／日投与する。投与は例えば１日１
回（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間に
１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。ま
た、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる
場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能であ
る。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。
【００４６】以下に本発明の実施例および参考例を示
す。以下の実施例及び参考例で示される理化学的性質は
次の機器類によって測定した。 NMR ブルーカー ＡＭ−４００（400MHz） MS 日立 Ｍ−８０Ｂ IR 日本分光 ＩＲ−８１０ またシリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルＣ−
２００を用いた。
す。以下の実施例及び参考例で示される理化学的性質は
次の機器類によって測定した。 NMR ブルーカー ＡＭ−４００（400MHz） MS 日立 Ｍ−８０Ｂ IR 日本分光 ＩＲ−８１０ またシリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルＣ−
２００を用いた。
【００４７】
実施例１ 化合物１の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の５０ｍｇ（0.０８５ｍｍｏｌ）をピリ
ジン１０ｍｌに溶解し、０℃にてメタンスルホニルクロ
ライド0.０１３ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃か
ら室温にて４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を
加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｍｌ，ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物１
を４２ｍｇ（収率：７４％）得た。
ジン１０ｍｌに溶解し、０℃にてメタンスルホニルクロ
ライド0.０１３ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃か
ら室温にて４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を
加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｍｌ，ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物１
を４２ｍｇ（収率：７４％）得た。
【００４８】化合物１の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.35(1H,br s), 8.59(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.73(1H,br
s), 4.64(1H,dd,J=10.9,4.6Hz), 4.59(1H,br d,J=9.4H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.01(1H,dd,J=10.2,3.4H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.77(3H,s), 3.68(1H,d
d,J=10.1,10.1Hz), 3.32(3H,s), 1.70(3H,s)IR(KBr) υ
(cm -1); 2934, 1745, 1700, 1618, 1524, 1489, 1367,
1308, 1176,1117, 1036 SIMS(m/z); 668, 666(M+1) +, 590, 588, 435, 433, 23
4
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.35(1H,br s), 8.59(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.73(1H,br
s), 4.64(1H,dd,J=10.9,4.6Hz), 4.59(1H,br d,J=9.4H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.01(1H,dd,J=10.2,3.4H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.77(3H,s), 3.68(1H,d
d,J=10.1,10.1Hz), 3.32(3H,s), 1.70(3H,s)IR(KBr) υ
(cm -1); 2934, 1745, 1700, 1618, 1524, 1489, 1367,
1308, 1176,1117, 1036 SIMS(m/z); 668, 666(M+1) +, 590, 588, 435, 433, 23
4
【００４９】実施例２ 化合物２の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の１５０ｍｇ（0.２５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ７8.９ｍ
ｇ（0.３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に３−（４−
モルホリノカルボニル）プロピオン酸５００ｍｇ（2.６
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え０℃か
ら室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾
液に水を加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解
し、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾
液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノ−ル＝５０：１）で精製し、化合物２を８0.６ｍｇ
（収率：４２％）得た。
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ７8.９ｍ
ｇ（0.３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に３−（４−
モルホリノカルボニル）プロピオン酸５００ｍｇ（2.６
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え０℃か
ら室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾
液に水を加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解
し、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾
液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノ−ル＝５０：１）で精製し、化合物２を８0.６ｍｇ
（収率：４２％）得た。
【００５０】化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.39(1
H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.70(1H,br
s), 4.62(1H,br d,J=9.4Hz), 4.56(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.22(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.71(3H,s), 3.69(5H,m), 3.61(3H,m), 3.51(2H,
m), 2.86(4H,m), 1.63(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2934, 1745, 1696, 1627, 1495, 1
435, 1307, 1219, 1115,1033 SIMS(m/z);759, 757(M+1) + , 590, 588, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.39(1
H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.70(1H,br
s), 4.62(1H,br d,J=9.4Hz), 4.56(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.22(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.71(3H,s), 3.69(5H,m), 3.61(3H,m), 3.51(2H,
m), 2.86(4H,m), 1.63(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2934, 1745, 1696, 1627, 1495, 1
435, 1307, 1219, 1115,1033 SIMS(m/z);759, 757(M+1) + , 590, 588, 234
【００５１】実施例３ 化合物３の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の１５０ｍｇ（0.２５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ７８．９
ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌ
を加え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−
（４−モルホリノカルボニル）酪酸７７ｍｇ（0.３８ｍ
ｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１８時間攪拌した。反
応混合物を濾過後、濾液に水を加えジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を少量
の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌した。反応
混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｍ
ｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）で精製し、
化合物３を９7.４ｍｇ（収率：５０％）得た。
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ７８．９
ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌ
を加え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−
（４−モルホリノカルボニル）酪酸７７ｍｇ（0.３８ｍ
ｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１８時間攪拌した。反
応混合物を濾過後、濾液に水を加えジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を少量
の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌した。反応
混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｍ
ｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）で精製し、
化合物３を９7.４ｍｇ（収率：５０％）得た。
【００５２】化合物３の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.43(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.10(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.75(3H,s), 3.67(5H,m), 3.62(3H,m), 3.49(2H,
m), 2.75(2H,t,J=6.4 Hz), 2.52(2H,t,J=6.4Hz),2.13(2
H,m), 1.67(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2938, 1746, 1700, 1618, 1558, 1
495, 1429, 1388, 1308,1114, 1034 SIMS(m/z); 773, 771(M+1)+ , 590, 588, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.43(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.10(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.75(3H,s), 3.67(5H,m), 3.62(3H,m), 3.49(2H,
m), 2.75(2H,t,J=6.4 Hz), 2.52(2H,t,J=6.4Hz),2.13(2
H,m), 1.67(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2938, 1746, 1700, 1618, 1558, 1
495, 1429, 1388, 1308,1114, 1034 SIMS(m/z); 773, 771(M+1)+ , 590, 588, 234
【００５３】実施例４ 化合物４の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の５０ｍｇ（0.０８５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ２７ｍｇ
（0.１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に５−（４−
モルホリノカルボニル）吉草酸５０ｍｇ（0.２３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液２ｍｌを加え０℃から室温に
て１８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を
加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１
規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃に
て１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝
１００：１）で精製し、化合物４を２４ｍｇ（収率：３
６％）得た。
ロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ２７ｍｇ
（0.１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に５−（４−
モルホリノカルボニル）吉草酸５０ｍｇ（0.２３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液２ｍｌを加え０℃から室温に
て１８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を
加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１
規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃に
て１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝
１００：１）で精製し、化合物４を２４ｍｇ（収率：３
６％）得た。
【００５４】化合物４の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.46(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.18(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6H
z), 4.23(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.73(3H,s), 3.69(5H,m), 3.62(3H,m), 3.49(2H,
m), 2.68(2H,t,J=6.5 Hz), 2.39(2H,t,J=6.4Hz),1.84(4
H,m), 1.66(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2936, 1743, 1617, 1520, 1493, 1
387, 1306, 1234, 1114SIMS(m/z); 787, 785(M+1)+ , 5
90, 588, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.46(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.18(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6H
z), 4.23(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.73(3H,s), 3.69(5H,m), 3.62(3H,m), 3.49(2H,
m), 2.68(2H,t,J=6.5 Hz), 2.39(2H,t,J=6.4Hz),1.84(4
H,m), 1.66(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2936, 1743, 1617, 1520, 1493, 1
387, 1306, 1234, 1114SIMS(m/z); 787, 785(M+1)+ , 5
90, 588, 234
【００５５】実施例５ 化合物５の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の１００ｍｇ（0.１７ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ５３ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に３−（４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオン酸５
１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１
８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を加え
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１規定
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて
１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝１
０：１）で精製し、化合物５を８４ｍｇ（収率：６４
％）得た。
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ５３ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に３−（４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオン酸５
１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１
８時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を加え
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１規定
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて
１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝１
０：１）で精製し、化合物５を８４ｍｇ（収率：６４
％）得た。
【００５６】化合物５の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm); 8.49(1H,br s), 8.25(1
H,s), 7.04(1H,br s), 6.96(1H,s), 5.47(1H,br), 4.68
(1H,dd,J=11.0,9.6Hz), 4.51(1H,dd,J=11.0,4.0Hz), 4.
19(1H,m), 4.04(3H,s), 3.94(1H,dd,J=10.1,3.2Hz), 3.
88(3H,s), 3.87(3H,s), 3.83(1H,dd,J=10.1,7.1Hz), 3.
68(3H,s), 3.62(4H br), 2.66(4H,m), 2.59(4H,m), 2.3
7(3H,s), 1.57(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2936, 1738, 1617, 1539, 1458, 1
411, 1378, 1305, 1221,1117, 1023, 976 SIMS(m/z); 772, 770(M+1)+ , 690, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm); 8.49(1H,br s), 8.25(1
H,s), 7.04(1H,br s), 6.96(1H,s), 5.47(1H,br), 4.68
(1H,dd,J=11.0,9.6Hz), 4.51(1H,dd,J=11.0,4.0Hz), 4.
19(1H,m), 4.04(3H,s), 3.94(1H,dd,J=10.1,3.2Hz), 3.
88(3H,s), 3.87(3H,s), 3.83(1H,dd,J=10.1,7.1Hz), 3.
68(3H,s), 3.62(4H br), 2.66(4H,m), 2.59(4H,m), 2.3
7(3H,s), 1.57(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2936, 1738, 1617, 1539, 1458, 1
411, 1378, 1305, 1221,1117, 1023, 976 SIMS(m/z); 772, 770(M+1)+ , 690, 234
【００５７】実施例６ 化合物６の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の１００ｍｇ（0.１７ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ５３ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−（４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）酪酸５５ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１８時間攪
拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を加えジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を１規定塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生
成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌
した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１）で
精製し、化合物６を１２２ｍｇ（収率：９１％）得た。
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ５３ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−（４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）酪酸５５ｍｇ
（0.２６ｍｍｏｌ）を加え０℃から室温にて１８時間攪
拌した。反応混合物を濾過後、濾液に水を加えジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を１規定塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生
成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌
した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１）で
精製し、化合物６を１２２ｍｇ（収率：９１％）得た。
【００５８】化合物６の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.42(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.27(1H,br),
4.62(1H,br d,J=9.1Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6Hz),
4.23(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
75(3H,s), 3.71(6H,m), 2.75(2H,m), 2.54(4H,m), 2.42
(3H,s), 2.41(2H,m), 2.13(2H,m), 1.67(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2938, 1734, 1614, 1526, 1460, 1
440, 1369, 1304, 1264,1115, 995 SIMS(m/z); 786, 784(M+1)+ , 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.42(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 6.27(1H,br),
4.62(1H,br d,J=9.1Hz), 4.57(1H,dd,J=10.8,4.6Hz),
4.23(1H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
75(3H,s), 3.71(6H,m), 2.75(2H,m), 2.54(4H,m), 2.42
(3H,s), 2.41(2H,m), 2.13(2H,m), 1.67(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2938, 1734, 1614, 1526, 1460, 1
440, 1369, 1304, 1264,1115, 995 SIMS(m/z); 786, 784(M+1)+ , 234
【００５９】実施例７ 化合物７の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の５０ｍｇ（0.０８５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にピロリジン0.
０２１ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、化合物７を５１ｍｇ（収
率：８７％）得た。
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にピロリジン0.
０２１ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、化合物７を５１ｍｇ（収
率：８７％）得た。
【００６０】化合物７の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.4Hz), 6.87(1H,s), 5.59(1H,br
s), 4.64(1H,br d,J=9.4Hz), 4.58(1H,dd,J=10.4,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.05(1H,dd,J=10.1,3.4H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.77(3H,s), 3.63(2H,t,
J=6.7Hz), 3.60(1H,dd,J=10.1,9.9Hz), 3.52(2H,t,J=6.
7Hz), 1.98(4H,m), 1.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1705, 1616, 1539, 1521, 1
492, 1386, 1306, 1166,1109, 1051 SIMS(m/z); 687, 685(M+1)+ , 453, 451, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.95(1H,d,J=2.4Hz), 6.87(1H,s), 5.59(1H,br
s), 4.64(1H,br d,J=9.4Hz), 4.58(1H,dd,J=10.4,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.05(1H,dd,J=10.1,3.4H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.77(3H,s), 3.63(2H,t,
J=6.7Hz), 3.60(1H,dd,J=10.1,9.9Hz), 3.52(2H,t,J=6.
7Hz), 1.98(4H,m), 1.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1705, 1616, 1539, 1521, 1
492, 1386, 1306, 1166,1109, 1051 SIMS(m/z); 687, 685(M+1)+ , 453, 451, 234
【００６１】実施例８ 化合物８の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の５０ｍｇ（0.０８５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にピペリジン0.
０２５ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、化合物８を４５ｍｇ（収
率：７５％）得た。
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にピペリジン0.
０２５ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、化合物８を４５ｍｇ（収
率：７５％）得た。
【００６２】化合物８の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.44(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.52(1H,br),
4.62(1H,br d,J=9.2Hz), 4.58(1H,dd,J=10.8,4.5Hz),
4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.4Hz),
3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.66(2H,br),
3.60(1H,dd,J=10.0,9.0Hz), 3.54(2H,br),2.27(6H,m),
1.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1702, 1621, 1523, 1494, 1
429, 1387, 1306, 1228,1141, 1049 SIMS(m/z); 701, 699(M+1)+ , 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.33(1H,br s), 8.44(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.52(1H,br),
4.62(1H,br d,J=9.2Hz), 4.58(1H,dd,J=10.8,4.5Hz),
4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.4Hz),
3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.66(2H,br),
3.60(1H,dd,J=10.0,9.0Hz), 3.54(2H,br),2.27(6H,m),
1.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1702, 1621, 1523, 1494, 1
429, 1387, 1306, 1228,1141, 1049 SIMS(m/z); 701, 699(M+1)+ , 234
【００６３】実施例９ 化合物９の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の５０ｍｇ（0.０８５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にモルホリン0.
０２２ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）で精製し、化合物９を５０ｍｇ（収
率：８４％）得た。
ロロメタン８ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２４ｍｌ（0.１７ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート４３ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にモルホリン0.
０２２ｍｌ（0.２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間
攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）で精製し、化合物９を５０ｍｇ（収
率：８４％）得た。
【００６４】化合物９の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.31(1H,br s), 8.46(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.47(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.59( 1H,dd,J=10.7,4.4H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.77(4H,
m), 3.73(2H,br), 3.62(1H,dd,J=10.0,4.4Hz), 3.61(2
H,br), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1714, 1616, 1520, 1494, 1
429, 1386, 1306, 1231,1115, 1051 SIMS(m/z); 703, 701(M+1)+ , 469, 467, 234
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.31(1H,br s), 8.46(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.47(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.59( 1H,dd,J=10.7,4.4H
z), 4.26(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.77(4H,
m), 3.73(2H,br), 3.62(1H,dd,J=10.0,4.4Hz), 3.61(2
H,br), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1714, 1616, 1520, 1494, 1
429, 1386, 1306, 1231,1115, 1051 SIMS(m/z); 703, 701(M+1)+ , 469, 467, 234
【００６５】実施例１０ 化合物１０の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の３０ｍｇ（0.０５１ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０１４ｍｌ（0.１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート２６ｍｇ（0.１３ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−メチルピ
ペラジン0.０１７ｍｌ（0.１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて２時間攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホ
ルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製し、化合物１０を
３５ｍｇ（収率：９６％）得た。
ロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０１４ｍｌ（0.１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート２６ｍｇ（0.１３ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−メチルピ
ペラジン0.０１７ｍｌ（0.１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて２時間攪拌した反応混合物に１規定塩酸を加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホ
ルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製し、化合物１０を
３５ｍｇ（収率：９６％）得た。
【００６６】化合物１０の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.48(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.59(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.92(3H,s), 3.78(3H,s), 3.76(2H,b
r), 3.64(2H,br), 3.61(1H,dd,J=10.0,8.9Hz), 2.52(4
H,br), 2.37(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1710, 1621, 1521, 1493, 1
430, 1385, 1289, 1231,1049, 1002 SIMS(m/z); 716, 714(M+1)+ , 482, 480, 234
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.48(1H,br
s), 4.63(1H,br d,J=9.3Hz), 4.59(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.92(3H,s), 3.78(3H,s), 3.76(2H,b
r), 3.64(2H,br), 3.61(1H,dd,J=10.0,8.9Hz), 2.52(4
H,br), 2.37(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2940, 1710, 1621, 1521, 1493, 1
430, 1385, 1289, 1231,1049, 1002 SIMS(m/z); 716, 714(M+1)+ , 482, 480, 234
【００６７】実施例１１ 化合物１１の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の３０ｍｇ（0.０５１ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン３ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ１６ｍｇ
（0.０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−（４−
モルホリノ）酪酸塩酸塩１６ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）
を加え、０℃から室温にて１８時間攪拌した。反応混合
物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物
を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌し
た。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝５：１）で精
製し、化合物１１を２7.９ｍｇ（収率：７４％）得た。
ロロメタン３ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ１６ｍｇ
（0.０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に４−（４−
モルホリノ）酪酸塩酸塩１６ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）
を加え、０℃から室温にて１８時間攪拌した。反応混合
物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物
を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌し
た。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝５：１）で精
製し、化合物１１を２7.９ｍｇ（収率：７４％）得た。
【００６８】化合物１１の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.32(1H,br s), 7.8
8(1H,s), 7.00(1H,d,J=2.0Hz), 6.98(1H,s), 4.68(1H,d
d,J=10.4,10.4Hz), 4.34(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),4.19(1
H,m), 4.01(1H,br), 3.94(3H,s), 3.81(3H,s), 3.80(3
H,s), 3.79(5H,m),3.63(3H,s), 3.09(1H,br), 2.95(6H,
br), 2.79(2H,br), 1.78(2H,br), 1.49(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1745, 1652, 1620, 1529, 1
490, 1386, 1306, 1110SIMS(m/z); 745, 743(M+1)+ , 5
90, 588, 234
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.32(1H,br s), 7.8
8(1H,s), 7.00(1H,d,J=2.0Hz), 6.98(1H,s), 4.68(1H,d
d,J=10.4,10.4Hz), 4.34(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),4.19(1
H,m), 4.01(1H,br), 3.94(3H,s), 3.81(3H,s), 3.80(3
H,s), 3.79(5H,m),3.63(3H,s), 3.09(1H,br), 2.95(6H,
br), 2.79(2H,br), 1.78(2H,br), 1.49(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1745, 1652, 1620, 1529, 1
490, 1386, 1306, 1110SIMS(m/z); 745, 743(M+1)+ , 5
90, 588, 234
【００６９】実施例１２ 化合物１２の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の２０ｍｇ（0.０３４ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン２ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ１１ｍｇ
（0.０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に５−（４−
モルホリノ）吉草酸塩酸塩１1.５ｍｇ（0.０５１ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃から室温にて１８時間攪拌した。反応
混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生
成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌
した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝５：１）で精
製し、化合物１２を９ｍｇ（収率：３５％）得た。
ロロメタン２ｍｌに溶解し、０℃にてＤＣＣ１１ｍｇ
（0.０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加
え、０℃にて0.５時間攪拌した。反応溶液に５−（４−
モルホリノ）吉草酸塩酸塩１1.５ｍｇ（0.０５１ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃から室温にて１８時間攪拌した。反応
混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生
成物を少量の酢酸エチルに溶解し、０℃にて１時間攪拌
した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノ−ル＝５：１）で精
製し、化合物１２を９ｍｇ（収率：３５％）得た。
【００７０】化合物１２の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.35(1H,br s), 7.8
5(1H,s), 7.01(1H,d,J=1.9Hz), 6.97(1H,s), 4.69(1H,d
d,J=10.3,10.3Hz), 4.35(1H,dd,J= 10.3,4.3Hz),4.20(1
H,m), 4.03(1H,br), 3.93(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3
H,s), 3.65(5H,m), 3.64(3H,s), 3.30(1H,br), 2.73(6
H,br), 2.34(2H,br), 1.71(4H,br), 1.50(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2930, 1743, 1652, 1612, 1520, 1
489, 1387, 1306, 1112SIMS(m/z); 759, 757(M+1)+ , 6
77, 590, 588, 234
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.35(1H,br s), 7.8
5(1H,s), 7.01(1H,d,J=1.9Hz), 6.97(1H,s), 4.69(1H,d
d,J=10.3,10.3Hz), 4.35(1H,dd,J= 10.3,4.3Hz),4.20(1
H,m), 4.03(1H,br), 3.93(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3
H,s), 3.65(5H,m), 3.64(3H,s), 3.30(1H,br), 2.73(6
H,br), 2.34(2H,br), 1.71(4H,br), 1.50(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2930, 1743, 1652, 1612, 1520, 1
489, 1387, 1306, 1112SIMS(m/z); 759, 757(M+1)+ , 6
77, 590, 588, 234
【００７１】実施例１３ 化合物１３の合成 ＤＣ−８９Ｂ２の２０ｍｇ（0.０３４ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン４ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０１２ｍｌ（0.０８６ｍｍｏｌ），フェニルイソシア
ネ−ト0.００９ｍｌ（0.０８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて１時間反応した。反応混合物に１規定塩酸を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１３を
１9.７ｍｇ（収率：８２％）得た。
ロロメタン４ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０１２ｍｌ（0.０８６ｍｍｏｌ），フェニルイソシア
ネ−ト0.００９ｍｌ（0.０８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて１時間反応した。反応混合物に１規定塩酸を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１３を
１9.７ｍｇ（収率：８２％）得た。
【００７２】化合物１３の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.37(1H,br s), 8.56(1
H,s), 7.47(2H,d,J=7.0Hz), 7.36(2H,m), 7.15(2H,m),
6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.44(1H,s),4.62(1
H,br d,J=9.4Hz), 4.58(1H,dd,J=10.7,4.5Hz), 4.24(1
H,m), 4.07(3H,s),4.04(1H,dd,J=10.0,3.5Hz), 3.94(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.61(1H,dd,J=10.0,9.
0Hz), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1734, 1602, 1524, 1442, 1
388, 1308, 1193, 1040SIMS(m/z);709, 707(M+1) + , 2
34
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.37(1H,br s), 8.56(1
H,s), 7.47(2H,d,J=7.0Hz), 7.36(2H,m), 7.15(2H,m),
6.95(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.44(1H,s),4.62(1
H,br d,J=9.4Hz), 4.58(1H,dd,J=10.7,4.5Hz), 4.24(1
H,m), 4.07(3H,s),4.04(1H,dd,J=10.0,3.5Hz), 3.94(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.78(3H,s), 3.61(1H,dd,J=10.0,9.
0Hz), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2941, 1734, 1602, 1524, 1442, 1
388, 1308, 1193, 1040SIMS(m/z);709, 707(M+1) + , 2
34
【００７３】実施例１４ 化合物１４の合成 化合物１０の２９ｍｇ（0.０４１ｍｍｏｌ）をエタノー
ル1.５ｍｌに溶解し、5.８規定塩化水素−エタノール0.
０１ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に
ジエチルエーテル３０ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌し
た。析出した結晶を減圧下濾過し、化合物１４を１6.３
ｍｇ（収率：５３％）得た。
ル1.５ｍｌに溶解し、5.８規定塩化水素−エタノール0.
０１ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に
ジエチルエーテル３０ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌し
た。析出した結晶を減圧下濾過し、化合物１４を１6.３
ｍｇ（収率：５３％）得た。
【００７４】化合物１４の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.29(1H,br s), 10.
40(1H,br), 8.30(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.00(1H,d,J=
2.2Hz), 6.96(1H,s), 4.68(1H,dd,J=10.4,10.4Hz), 4.3
8(2H,br), 4.34(1H,dd,J=10.4,4.4Hz), 4.20(1H,m), 4.
18(2H,br), 3.97(1H,dd,J=10.0,3.1Hz), 3.93(3H,s),
3.90(1H,dd,J=10.0,6.7Hz), 3.81(3H,s), 3.79(3H,s),
3.48(2H,br), 3.20(2H,br), 2.83(3H,s), 1.50(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2930, 1718, 1617, 1522, 1492, 1
457, 1430, 1387, 1308,1234, 1170, 1109
ある。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 11.29(1H,br s), 10.
40(1H,br), 8.30(1H,brs), 7.83(1H,s), 7.00(1H,d,J=
2.2Hz), 6.96(1H,s), 4.68(1H,dd,J=10.4,10.4Hz), 4.3
8(2H,br), 4.34(1H,dd,J=10.4,4.4Hz), 4.20(1H,m), 4.
18(2H,br), 3.97(1H,dd,J=10.0,3.1Hz), 3.93(3H,s),
3.90(1H,dd,J=10.0,6.7Hz), 3.81(3H,s), 3.79(3H,s),
3.48(2H,br), 3.20(2H,br), 2.83(3H,s), 1.50(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 2930, 1718, 1617, 1522, 1492, 1
457, 1430, 1387, 1308,1234, 1170, 1109
【００７５】実施例１５ 化合物１５の合成 ＤＣ−８９Ａ２の５０ｍｇ（0.０９２ｍｍｏｌ）をジク
ロルメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２６ｍｌ（0.１９ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−メチルピ
ペラジン0.０３１ｍｌ（0.２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて２時間攪拌した後、反応混合物に１規定塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物１５
を６０ｍｇ（収率：９８％）得た。
ロルメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
0.０２６ｍｌ（0.１９ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェ
ニルクロロホルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−メチルピ
ペラジン0.０３１ｍｌ（0.２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて２時間攪拌した後、反応混合物に１規定塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物１５
を６０ｍｇ（収率：９８％）得た。
【００７６】化合物１５の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.4Hz), 6.87(1H,s), 5.47(1H,br
s), 4.63(2H,m), 4.22(1H,m), 4.16(1H,dd,J=10.7,3.5H
z), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.81(2H,b
r), 3.78(3H,s), 3.74(1H,dd,J=10.7,8.4Hz), 3.70(2H,
br), 2.58(4H,br), 2.43(3H,br s), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 1711, 1618, 1495, 1431, 1308, 1
293, 1230, 1148SIMS(m/z);669(M)+ , 234
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm); 9.32(1H,br s), 8.45(1
H,s), 6.96(1H,d,J=2.4Hz), 6.87(1H,s), 5.47(1H,br
s), 4.63(2H,m), 4.22(1H,m), 4.16(1H,dd,J=10.7,3.5H
z), 4.08(3H,s), 3.94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.81(2H,b
r), 3.78(3H,s), 3.74(1H,dd,J=10.7,8.4Hz), 3.70(2H,
br), 2.58(4H,br), 2.43(3H,br s), 1.69(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1); 1711, 1618, 1495, 1431, 1308, 1
293, 1230, 1148SIMS(m/z);669(M)+ , 234
【００７７】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有しており、
抗腫瘍剤として有用である。
の薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有しており、
抗腫瘍剤として有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 ｛式中、Ｘは塩素または臭素を表し、Ｒは−ＳＯ2 Ｒ1
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはフェニル基を表
す。）または 【化２】 ［式中、ｎは０から５の整数を表し、Ｒ2 は 【化３】 ［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは単結合または
ＣＯを表し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ3 （式中、Ｒ
3 は水素または低級アルキル基を表す。）を表す。］ま
たは 【化４】 （式中、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｐｈはフェニル基を表す。）を表す。］を表す。｝で表
されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容される
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005992A JPH0551384A (ja) | 1991-02-15 | 1992-02-05 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-21243 | 1991-02-15 | ||
| JP2124391 | 1991-02-15 | ||
| JP2005992A JPH0551384A (ja) | 1991-02-15 | 1992-02-05 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0551384A true JPH0551384A (ja) | 1993-03-02 |
Family
ID=26356951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005992A Withdrawn JPH0551384A (ja) | 1991-02-15 | 1992-02-05 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0551384A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032757A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrrolindole et substances intermediaires pour les produire |
-
1992
- 1992-02-05 JP JP2005992A patent/JPH0551384A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032757A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrrolindole et substances intermediaires pour les produire |
| US6080859A (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990518 |