JP2569358B2 - 新規化合物 - Google Patents
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- JP2569358B2 JP2569358B2 JP63289565A JP28956588A JP2569358B2 JP 2569358 B2 JP2569358 B2 JP 2569358B2 JP 63289565 A JP63289565 A JP 63289565A JP 28956588 A JP28956588 A JP 28956588A JP 2569358 B2 JP2569358 B2 JP 2569358B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規化合物に関する。
本化合物は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用で
ある。
ある。
従来の技術 DC−52は式 で表わされる化合物であり、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、リンホサイティック・リューケミアP388等に抗腫
瘍活性を示す（特開昭57−170189号公報）。
ほか、リンホサイティック・リューケミアP388等に抗腫
瘍活性を示す（特開昭57−170189号公報）。
抗腫瘍活性を有するDC−52の誘導体として式 で表されるDX−52−１（特開昭59−210086号公報）、 式 （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ホルミ
ル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、ニトロ、アミノ
又は低級アルカノイルアミノを表わし、Ｙ及びＺはＹが
ヒドロキシを表わし、Ｚがシアノを表わすか、Ｙ及びＺ
が一体となり−Ｙ−Ｚ−として−Ｏ−を表す）で表され
る化合物（特開昭63−88183号公報）、 式 ｛式中、Ｒは水素、炭素数１〜18のアルカノイルオキ
シ、オレオイルオキシ、リノロイルオキシ、リノレノイ
ルオキシ、レチノイルオキシ、無置換もしくは置換のベ
ンゾイルオキシ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシ
である）、メルカプト、炭素数１〜18のアルカノイルチ
オ、オレオイルチオ、リノロイルチオ、リノレノイルチ
オ、レチノイルチオ、無置換もしくは置換のベンゾイル
チオ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシである）、
アジド、アミノ、−NHZ〔式中、Ｚはα−アミノ酸のカ
ルボキシルのOHを除く残基（該残基のアミノ及び又は存
在する場合のカルボキシルはペプチドの合成化学で常用
されるそれらの保護基で保護されていてもよい）、ピル
ボイル、シトロイル又はアセチルである〕、シアノ又は
ハロゲンを表わし、Ｘはシアノ又はヒドロキシを表わ
す｝で表わされる化合物（特開昭63−183583号公報）及
び 式 （式中、R1及びR2は同一もしくは異なって水素、低級ア
ルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又は
非置換もしくは置換のアリールチオを表わし、Ｘ及びＹ
はＸがヒドロキシを表わし、Ｙがシアノを表わすか又は
両者が一体となって−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−を表わす）
で表わされる化合物（EP−262984−Ａ）が知られてい
る。
ル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、ニトロ、アミノ
又は低級アルカノイルアミノを表わし、Ｙ及びＺはＹが
ヒドロキシを表わし、Ｚがシアノを表わすか、Ｙ及びＺ
が一体となり−Ｙ−Ｚ−として−Ｏ−を表す）で表され
る化合物（特開昭63−88183号公報）、 式 ｛式中、Ｒは水素、炭素数１〜18のアルカノイルオキ
シ、オレオイルオキシ、リノロイルオキシ、リノレノイ
ルオキシ、レチノイルオキシ、無置換もしくは置換のベ
ンゾイルオキシ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシ
である）、メルカプト、炭素数１〜18のアルカノイルチ
オ、オレオイルチオ、リノロイルチオ、リノレノイルチ
オ、レチノイルチオ、無置換もしくは置換のベンゾイル
チオ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシである）、
アジド、アミノ、−NHZ〔式中、Ｚはα−アミノ酸のカ
ルボキシルのOHを除く残基（該残基のアミノ及び又は存
在する場合のカルボキシルはペプチドの合成化学で常用
されるそれらの保護基で保護されていてもよい）、ピル
ボイル、シトロイル又はアセチルである〕、シアノ又は
ハロゲンを表わし、Ｘはシアノ又はヒドロキシを表わ
す｝で表わされる化合物（特開昭63−183583号公報）及
び 式 （式中、R1及びR2は同一もしくは異なって水素、低級ア
ルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又は
非置換もしくは置換のアリールチオを表わし、Ｘ及びＹ
はＸがヒドロキシを表わし、Ｙがシアノを表わすか又は
両者が一体となって−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−を表わす）
で表わされる化合物（EP−262984−Ａ）が知られてい
る。
発明が解決しようとする課題 すぐれた抗腫瘍活性を有するDC−52誘導体が常に求め
られている。
られている。
課題を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） （式中、R1及びR2は同一もしくは異なって水素又はヒド
ロキシを表わし、Ｘ及びＹはＸがヒドロキシを表わし、
Ｙがシアノを表わすか又は両者が一体となって−Ｘ−Ｙ
−として−Ｏ−を表わし、Ｚはカルボン酸又はヒドロキ
シメチルを表わす）で表わされる化合物（以下、化合物
Ｉと称す。他の式番号についての化合物についても同
様）及びその薬理上許容される塩に関する。
ロキシを表わし、Ｘ及びＹはＸがヒドロキシを表わし、
Ｙがシアノを表わすか又は両者が一体となって−Ｘ−Ｙ
−として−Ｏ−を表わし、Ｚはカルボン酸又はヒドロキ
シメチルを表わす）で表わされる化合物（以下、化合物
Ｉと称す。他の式番号についての化合物についても同
様）及びその薬理上許容される塩に関する。
化合物Ｉの薬理上許容される塩は薬理上許容される酸
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容さ
れる有機酸付加塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタ
ンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を包含す
る。アルカリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、ア
ルカリ土類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を
包含する。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノー
ルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン
等の付加塩を包含する。
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容さ
れる有機酸付加塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタ
ンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を包含す
る。アルカリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、ア
ルカリ土類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を
包含する。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノー
ルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン
等の付加塩を包含する。
次に化合物Ｉの製造法について説明する。
化合物Ｉは次の工程によって製造することができる。
工程１ 但し、Ph:フェニル R1、R2：水素、トリメチルシロキシ X:アセトキシ、メトキシ、トリメチルシロキシ 出発原料である化合物IIはEP−262984−Ａに開示され公
知であり、化合物IIIは市販品として入手可能か又は公
知方法と同様にして得られる。化合物IVは不活性溶媒
中、化合物IIと化合物IIIとを反応させることにより得
られる。
知であり、化合物IIIは市販品として入手可能か又は公
知方法と同様にして得られる。化合物IVは不活性溶媒
中、化合物IIと化合物IIIとを反応させることにより得
られる。
不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等
が用いられる。化合物IIIは化合物IIに対して１〜３当
量用いられる。反応は50〜130℃で行い、５時間〜２日
間で終了する。
が用いられる。化合物IIIは化合物IIに対して１〜３当
量用いられる。反応は50〜130℃で行い、５時間〜２日
間で終了する。
工程２ （Ｒ″1、Ｒ″2：水酸基） 化合物Ｖ−１は不活性溶媒中、化合物IVと脱シリル化剤
とを反応させることにより得られる。
とを反応させることにより得られる。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水等が用い
られる。
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水等が用い
られる。
脱シリル化剤としては，炭酸カリウム、テトラｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライド等が用いられる。脱シリ
ル化剤は化合物IVに対して１〜10当量用いられる。反応
は０〜60℃で行い、１〜15時間で終了する。
チルアンモニウムフルオライド等が用いられる。脱シリ
ル化剤は化合物IVに対して１〜10当量用いられる。反応
は０〜60℃で行い、１〜15時間で終了する。
工程３ 但し、化合物Ｖとは、化合物IVのうちＲ′1及びＲ′2が
水素のもの及び化合物Ｖ−１を合わせた総称である。
水素のもの及び化合物Ｖ−１を合わせた総称である。
Ph、R1、R2：前記と同意義 化合物Ｉ−１は不活性溶媒中、化合物Ｖをトリフルオ
ロ酢酸で処理することにより得られる。
ロ酢酸で処理することにより得られる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、ジクロロエタン、
クロロホルム等が用いられる。トリフルオロ酢酸は化合
物Ｖに対して５当量〜大過剰用いられる。反応は０〜50
℃で行い、１〜10時間で終了する。
クロロホルム等が用いられる。トリフルオロ酢酸は化合
物Ｖに対して５当量〜大過剰用いられる。反応は０〜50
℃で行い、１〜10時間で終了する。
工程４ 但し、R1、R2：前記と同意義 化合物Ｉ−２は化合物Ｖのエステルを不活性溶媒中、還
元することにより得られる。化合物Ｖのエステルとは化
合物Ｖのベンズヒドリルエステル等が用いられる。
元することにより得られる。化合物Ｖのエステルとは化
合物Ｖのベンズヒドリルエステル等が用いられる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル等が用いられる。
エーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル等が用いられる。
還元剤としてLiAlH4、LiBH4、NaBH4等があげられ、そ
れらは通常化合物Ｖに対して３〜10当量用いられる。反
応は−10〜70℃で行い、１〜10時間で終了する。
れらは通常化合物Ｖに対して３〜10当量用いられる。反
応は−10〜70℃で行い、１〜10時間で終了する。
工程５ 但し、R1、R2、Z:前記と同意義 化合物Ｉ−３は化合物Ｉ−Ｉ又は化合物Ｉ−２を不活性
溶媒中、銀塩と反応させることにより得られる。
溶媒中、銀塩と反応させることにより得られる。
不活性溶媒としてはアセトニトリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が用いら
れる。銀塩としては、硝酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、
フッ化銀等が用いられる。銀塩は化合物Ｉ−１又は化合
物Ｉ−２に対して１〜５当量用いられる。反応は通常０
〜50℃で行い、30分〜５時間で終了する。
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が用いら
れる。銀塩としては、硝酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、
フッ化銀等が用いられる。銀塩は化合物Ｉ−１又は化合
物Ｉ−２に対して１〜５当量用いられる。反応は通常０
〜50℃で行い、30分〜５時間で終了する。
各工程において反応終了後、必要に応じて酸、水、緩
衝液等を加えて反応を停止し、そのまま濃縮するか、非
水溶性溶媒（酢酸エチル、クロロホルム等）で抽出後、
濃縮する。あるいは反応液をそのまま濃縮して精製を行
う。精製はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、高速分取液体クロマトグラフィー、再結晶等
により行う。
衝液等を加えて反応を停止し、そのまま濃縮するか、非
水溶性溶媒（酢酸エチル、クロロホルム等）で抽出後、
濃縮する。あるいは反応液をそのまま濃縮して精製を行
う。精製はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、高速分取液体クロマトグラフィー、再結晶等
により行う。
化合物Ｉ及びその薬理上許容される塩はリンホサイテ
ィック・リューケミアＰ−388等に対し強い抗腫瘍活性
を有する。
ィック・リューケミアＰ−388等に対し強い抗腫瘍活性
を有する。
代表的化合物Ｉの構造及び化合物番号を第１表に示
す。
す。
次に化合物Ｉの抗腫瘍活性を実験例で説明する。
実験例 体重約22gのCDF雄マウス１群５匹に、リンホサイティ
ック・リューケミアＰ−388腫瘍細胞１×106個を腹腔内
移植した。移植後24時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食
塩水溶液0.2mlを１回腹腔内に投与した。薬剤の延命効
果をT/Cで示した。その結果を第２表に示す。
ック・リューケミアＰ−388腫瘍細胞１×106個を腹腔内
移植した。移植後24時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食
塩水溶液0.2mlを１回腹腔内に投与した。薬剤の延命効
果をT/Cで示した。その結果を第２表に示す。
以下に実施例及び参考例を示す。
以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データ
は次の機器類によって測定された。
は次の機器類によって測定された。
NMR ブルーカー AM400（400MHz） MS 日立Ｂ−80 実施例１ 化合物１の合成 参考例１で得られた化合物a 1.89gを塩化メチレン50m
lに溶解し、アニソール3.5mlとトリフルオロ酢酸（TF
A）6mlを加え、室温で１時間30分攪拌した。反応液を濃
縮後、炭酸水素ナトリウム溶液に溶かしてカラムクロマ
トグラフィー（ダイヤイオンHP−20 180ml、溶出液；
水：メタノール＝1:0〜4:1v/v）で精製して化合物１の
ナトリウム塩1.12g（79.2％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6−CD3OD）ppm;8.11〜8.14（m,2H）,
7.87〜7.92（m,2H）,4.66（d,1H,J＝2.5Hz）,4.09（m,1
H）,4.02（m,1H）,3.96（bs,1H）,3.90（dd,1H,J＝11.
4,2.3Hz）,3.68（dd,1H,J＝11.4,4.1Hz）,3.51（dd,1H,
J＝9.9,5.7Hz）,3.07（bd,1H,J＝11.2Hz）,3.02（dd,1
H,J＝17.3,2.5Hz）,2.70（dt,1H,J＝13.4,6.3Hz）,2.62
（s,3H）,2.36（ddd,1H,J＝17.2,10.8,2.4Hz）,2.28（d
d,1H,J＝13.7,10.0Hz） SIMS（m/z）;410（Ｍ＋３）+（カルボン酸フリー） 実施例２ 化合物２の合成 化合物1 900mgをアセトニトリル15ml及びメタノール1
5mlに溶解した後、硝酸銀1.07gを加え、室温で２時間30
分攪拌した。ついで、1N塩酸を加え、生成する沈澱を
別後、アセトニトリル及びメタノールを留去しカラムク
ロマトグラフィー（ダイヤイオンHP−20 100ml、溶出
液；水：メタノール＝1:0〜3:2v/v）で精製し、化合物2
719mg（90.2％）を得た。1 H−NMR（D2O）ppm;7.98（m,2H）,7.79（m,2H）,5.00
（d,1H,J＝3.3Hz）,4.34（m,1H）,4.29（s,1H）,4.05
（m,1H）,3.87（dd,1H,J＝12.0,2.7Hz）,3.69（dd,1H,J
＝12.0,3.3Hz）,3.48（bd,1H,J＝10.7Hz）,3.42（bd,1
H,J＝10.6,5.4Hz）,2.95（m,1H）,2.84（s,3H）,2.58
（m,1H）,2.41（dd,1H,J＝14.3,10.6Hz）,2.29（m,1H） SIMS（m/z）;383（Ｍ＋３）+ 実施例３ 化合物３の合成 アルゴンガス雰囲気下、LiA1H4 40mgをテトラヒドロ
フラン（THF）3mlに懸濁させた。０℃に冷却下、参考例
１で得られた化合物a 180mgのTHF 4ml溶液を滴下した。
０℃で50分攪拌後、LiA1H4 10mgを加え、０℃でさらに
２時間15分攪拌した。酢酸エチルと酢酸緩衝液（pH4.
0）とを加え30分攪拌後、NaHCO3溶液を加え、酢酸エチ
ルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−200 20ml、溶出液;n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1〜1:2v/v）で精製して化合物3 3
9.9mg（32.3％）を得た。1 H−NMR（CDCOl3−CD3OD）ppm;8.08〜8.10（m,2H）,7.7
4〜7.76（m,2H）,4.18（m,1H）,4.13（bs,1H）,3.87（d
d,1H,J＝11.6,2.8Hz）,3.70（dd,1H,J＝11.6,3.8Hz）,
3.62〜3.66（m,2H）,3.15（br,1H）,3.03（m,1H）,2.89
（dd,1H,J＝17.7,2.2Hz）,2.64（bs,3H）,2.56（m,1
H）,2.24（ddd,1H,J＝17.7,11.0,2.6Hz）,1.91〜2.03
（m,2H） SIMS（m/z）;396（Ｍ＋３）+ 実施例４ 化合物４の合成 化合物3 145mgをアセトニトリル3ml及びメタノール1m
lに溶解した後、硝酸銀157mgを加えた。室温で４時間50
分攪拌後、不溶物を別して濃縮した。カラムクロマト
グラフィー（ダイヤイオンHP−20 15ml溶出液；水：メ
タノール＝1:0〜4:1v/v）で精製して、化合物4 90.2mg
（66.8％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）ppm;8.07〜8.09（m,2H）,7.78〜7.81
（m,2H）,4.61（d,1H,J＝3.1Hz）,4.41（m,1H）,4.20
（m,1H）,3.89（dd,1H,J＝11.6,2.7Hz）,3.87（bs,1
H）,3.73（dd,1H,J＝11.2,6.0Hz）,3.61〜3.68（m,2
H）,3.40（m,1H）,2.97（s,3H）,2.94（dd,1H,J＝17.3,
2.5Hz）,2.32（dd,1H,J＝14.1,9.9Hz）,2.28（ddd,1H,J
＝17.2,11.2,2.3Hz）,2.08（m,1H） SIMS（m/z）;369（Ｍ＋３）+ 実施例５ 化合物５の合成 参考例２で得られた化合物b 335mgを塩化メチレン7ml
に溶解した後、アニソール0.5ml及びTFA 1mlを加え、室
温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、カラムクロマト
グラフィー（ダイヤイオンHP−20 40ml、溶出液；水：
メタノール＝1:0〜1:1v/v）で精製して、化合物5 234mg
（97.3％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）ppm;12.34（br,1H）,10.92（s,1
H）,7.89（d,1H,J＝8.5Hz）,7.31（d,1H,J＝2.6Hz）,7.
15（dd,1H,J＝8.5,2.6Hz）,4.63（br,1H）,4.32（bs,1
H）,3.82（bs,1H）,3.71（dd,1H,J＝11.2,1.9HZ）,3.43
〜3.48（m,2H）,3.15（m,1H）,2.67〜2.75（m,2H）,2.4
0（m,1H）,2.22（s,3H）,2.12（ddd,1H,J＝16.7,10.5,
2.2Hz）,1.91（m,1H） SIMS（m/z）;426（Ｍ＋３）+,425（Ｍ＋２）+,424（Ｍ
＋１）+ 実施例６ 化合物６の合成 化合物５ 209mgをアセトニトリル3ml及びメタノール
6mlに溶解した後、硝酸銀250mgを加えた。室温で３時間
攪拌後、水を加えて不溶物を別し、アセトニトリル及
びメタノールを留去した。カラムクロマトグラフィー
（ダイヤイオンHP−20 30ml、溶出液；水：メタノール
＝1:0〜1:1v/v）で精製して、化合物6 185mg（94.6％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）ppm;7.83（d,1H,J＝8.5Hz）,7.29
（d,1H,J＝2.5Hz）,7.13（dd,1H,J＝8.5,2.5Hz）,4.38
（t,1H,J＝6.9Hz）,3.95（d,1H,J＝2.5Hz）,3.57（m,1
H）,3.41（s,1H）,3.26〜3.40（2H 水の吸収に重なっ
ている）、3.06（m,1H）,2.83（dd,1H,J＝9.7,5.4Hz）,
2.72（ddd,1H,J＝20.3,5.8,3.2Hz）,2.39（ddd,1H,J＝2
0.2,8.2,3.3Hz）,2.30（s,3H）,2.17（dt,1H,J＝12.5,
6.1Hz）,1.78（dd,1H,J＝12.7,9.8Hz） SIMS（m/z）;399（Ｍ＋３）+ 以下に示す参考例で得られる化合物の構造及び化合物
番号を以下に示す。
lに溶解し、アニソール3.5mlとトリフルオロ酢酸（TF
A）6mlを加え、室温で１時間30分攪拌した。反応液を濃
縮後、炭酸水素ナトリウム溶液に溶かしてカラムクロマ
トグラフィー（ダイヤイオンHP−20 180ml、溶出液；
水：メタノール＝1:0〜4:1v/v）で精製して化合物１の
ナトリウム塩1.12g（79.2％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6−CD3OD）ppm;8.11〜8.14（m,2H）,
7.87〜7.92（m,2H）,4.66（d,1H,J＝2.5Hz）,4.09（m,1
H）,4.02（m,1H）,3.96（bs,1H）,3.90（dd,1H,J＝11.
4,2.3Hz）,3.68（dd,1H,J＝11.4,4.1Hz）,3.51（dd,1H,
J＝9.9,5.7Hz）,3.07（bd,1H,J＝11.2Hz）,3.02（dd,1
H,J＝17.3,2.5Hz）,2.70（dt,1H,J＝13.4,6.3Hz）,2.62
（s,3H）,2.36（ddd,1H,J＝17.2,10.8,2.4Hz）,2.28（d
d,1H,J＝13.7,10.0Hz） SIMS（m/z）;410（Ｍ＋３）+（カルボン酸フリー） 実施例２ 化合物２の合成 化合物1 900mgをアセトニトリル15ml及びメタノール1
5mlに溶解した後、硝酸銀1.07gを加え、室温で２時間30
分攪拌した。ついで、1N塩酸を加え、生成する沈澱を
別後、アセトニトリル及びメタノールを留去しカラムク
ロマトグラフィー（ダイヤイオンHP−20 100ml、溶出
液；水：メタノール＝1:0〜3:2v/v）で精製し、化合物2
719mg（90.2％）を得た。1 H−NMR（D2O）ppm;7.98（m,2H）,7.79（m,2H）,5.00
（d,1H,J＝3.3Hz）,4.34（m,1H）,4.29（s,1H）,4.05
（m,1H）,3.87（dd,1H,J＝12.0,2.7Hz）,3.69（dd,1H,J
＝12.0,3.3Hz）,3.48（bd,1H,J＝10.7Hz）,3.42（bd,1
H,J＝10.6,5.4Hz）,2.95（m,1H）,2.84（s,3H）,2.58
（m,1H）,2.41（dd,1H,J＝14.3,10.6Hz）,2.29（m,1H） SIMS（m/z）;383（Ｍ＋３）+ 実施例３ 化合物３の合成 アルゴンガス雰囲気下、LiA1H4 40mgをテトラヒドロ
フラン（THF）3mlに懸濁させた。０℃に冷却下、参考例
１で得られた化合物a 180mgのTHF 4ml溶液を滴下した。
０℃で50分攪拌後、LiA1H4 10mgを加え、０℃でさらに
２時間15分攪拌した。酢酸エチルと酢酸緩衝液（pH4.
0）とを加え30分攪拌後、NaHCO3溶液を加え、酢酸エチ
ルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−200 20ml、溶出液;n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1〜1:2v/v）で精製して化合物3 3
9.9mg（32.3％）を得た。1 H−NMR（CDCOl3−CD3OD）ppm;8.08〜8.10（m,2H）,7.7
4〜7.76（m,2H）,4.18（m,1H）,4.13（bs,1H）,3.87（d
d,1H,J＝11.6,2.8Hz）,3.70（dd,1H,J＝11.6,3.8Hz）,
3.62〜3.66（m,2H）,3.15（br,1H）,3.03（m,1H）,2.89
（dd,1H,J＝17.7,2.2Hz）,2.64（bs,3H）,2.56（m,1
H）,2.24（ddd,1H,J＝17.7,11.0,2.6Hz）,1.91〜2.03
（m,2H） SIMS（m/z）;396（Ｍ＋３）+ 実施例４ 化合物４の合成 化合物3 145mgをアセトニトリル3ml及びメタノール1m
lに溶解した後、硝酸銀157mgを加えた。室温で４時間50
分攪拌後、不溶物を別して濃縮した。カラムクロマト
グラフィー（ダイヤイオンHP−20 15ml溶出液；水：メ
タノール＝1:0〜4:1v/v）で精製して、化合物4 90.2mg
（66.8％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）ppm;8.07〜8.09（m,2H）,7.78〜7.81
（m,2H）,4.61（d,1H,J＝3.1Hz）,4.41（m,1H）,4.20
（m,1H）,3.89（dd,1H,J＝11.6,2.7Hz）,3.87（bs,1
H）,3.73（dd,1H,J＝11.2,6.0Hz）,3.61〜3.68（m,2
H）,3.40（m,1H）,2.97（s,3H）,2.94（dd,1H,J＝17.3,
2.5Hz）,2.32（dd,1H,J＝14.1,9.9Hz）,2.28（ddd,1H,J
＝17.2,11.2,2.3Hz）,2.08（m,1H） SIMS（m/z）;369（Ｍ＋３）+ 実施例５ 化合物５の合成 参考例２で得られた化合物b 335mgを塩化メチレン7ml
に溶解した後、アニソール0.5ml及びTFA 1mlを加え、室
温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、カラムクロマト
グラフィー（ダイヤイオンHP−20 40ml、溶出液；水：
メタノール＝1:0〜1:1v/v）で精製して、化合物5 234mg
（97.3％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）ppm;12.34（br,1H）,10.92（s,1
H）,7.89（d,1H,J＝8.5Hz）,7.31（d,1H,J＝2.6Hz）,7.
15（dd,1H,J＝8.5,2.6Hz）,4.63（br,1H）,4.32（bs,1
H）,3.82（bs,1H）,3.71（dd,1H,J＝11.2,1.9HZ）,3.43
〜3.48（m,2H）,3.15（m,1H）,2.67〜2.75（m,2H）,2.4
0（m,1H）,2.22（s,3H）,2.12（ddd,1H,J＝16.7,10.5,
2.2Hz）,1.91（m,1H） SIMS（m/z）;426（Ｍ＋３）+,425（Ｍ＋２）+,424（Ｍ
＋１）+ 実施例６ 化合物６の合成 化合物５ 209mgをアセトニトリル3ml及びメタノール
6mlに溶解した後、硝酸銀250mgを加えた。室温で３時間
攪拌後、水を加えて不溶物を別し、アセトニトリル及
びメタノールを留去した。カラムクロマトグラフィー
（ダイヤイオンHP−20 30ml、溶出液；水：メタノール
＝1:0〜1:1v/v）で精製して、化合物6 185mg（94.6％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）ppm;7.83（d,1H,J＝8.5Hz）,7.29
（d,1H,J＝2.5Hz）,7.13（dd,1H,J＝8.5,2.5Hz）,4.38
（t,1H,J＝6.9Hz）,3.95（d,1H,J＝2.5Hz）,3.57（m,1
H）,3.41（s,1H）,3.26〜3.40（2H 水の吸収に重なっ
ている）、3.06（m,1H）,2.83（dd,1H,J＝9.7,5.4Hz）,
2.72（ddd,1H,J＝20.3,5.8,3.2Hz）,2.39（ddd,1H,J＝2
0.2,8.2,3.3Hz）,2.30（s,3H）,2.17（dt,1H,J＝12.5,
6.1Hz）,1.78（dd,1H,J＝12.7,9.8Hz） SIMS（m/z）;399（Ｍ＋３）+ 以下に示す参考例で得られる化合物の構造及び化合物
番号を以下に示す。
参考例１ 化合物ａの合成 化合物II 1.0gをベンゼン25mlに溶解した後、１−ア
セトキシ−1,3−ブタジエン0.27mlを加え、耐圧容器に
密閉し、90℃で19時間攪拌した。反応液を濃縮しカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200 100ml、溶
出液；クロロホルム）で精製して、化合物a 849mg（77.
5％）を得た。1 H−NMR（CD3Cl3）ppm;8.08〜8.11（m,2H）,7.72〜7.76
（m,2H）,7.30〜7.40（m,10H）,6.92（s,1H）,4.16（m,
1H）,4.04（d,1H,J＝2.9Hz）,3.88（dd,1H,J＝11.7,3.2
Hz）,3.76（dd,1H,J＝11.8,2.4Hz）,3.57（bs,1H）,3.5
2（m,1H）,3.16（dd,1H,J＝9.6,5.7Hz）,3.05（m,1H）,
3.01（m,1H）,2.71（m,1H）,2.28（ddd,1H,J＝18.9,12.
0,2.7Hz）,2.18（s,3H）,1.98（dd,1H,J＝13.6,9.6Hz） EIMS（m/z）;573（M+）,546,542,501,374,167 参考例２ 化合物ｂの合成 化合物II 500mgをベンゼン15mlに溶解した後、１−メ
トキシ−３−トリメチルシロキシ−1,3−ブタジエン0.2
2mlを加え、耐圧容器に密閉し、90℃で25時間攪拌し
た。ベンゼンを留去した後、残渣をメタノール20mlに溶
解し、炭酸カリウムを7.5mg加え、室温で３時間30分攪
拌した。メタノールを留去後、水と酢酸エチルで分配
し、酢酸エチル層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200 80ml、溶出
液；クロロホルム：メタノール＝1:0〜100:1v/v）で精
製して化合物b 358mg（62.0％）を得た。1 H−NMR（CD3Cl3）ppm;7.75（br,1H）,7.23〜7.40（m,1
2H）,6.91（s,1H）,4.06（br,1H）,4.01（bs,1H）,3.73
〜3.82（m,2H）,3.59（s,1H）,3.48（m,1H）,3.22（m,1
H）,2.98（m,1H）,2.87（m,1H）,2.68（m,1H）,2.16
（s,3H）,2.12〜2.24（m,1H）,2.00（m,1H） SIMS（m/z）;592（Ｍ＋３）+,565 発明の効果 化合物Ｉ及びその薬理上許容される塩は優れた抗腫瘍
活性を有する。
セトキシ−1,3−ブタジエン0.27mlを加え、耐圧容器に
密閉し、90℃で19時間攪拌した。反応液を濃縮しカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200 100ml、溶
出液；クロロホルム）で精製して、化合物a 849mg（77.
5％）を得た。1 H−NMR（CD3Cl3）ppm;8.08〜8.11（m,2H）,7.72〜7.76
（m,2H）,7.30〜7.40（m,10H）,6.92（s,1H）,4.16（m,
1H）,4.04（d,1H,J＝2.9Hz）,3.88（dd,1H,J＝11.7,3.2
Hz）,3.76（dd,1H,J＝11.8,2.4Hz）,3.57（bs,1H）,3.5
2（m,1H）,3.16（dd,1H,J＝9.6,5.7Hz）,3.05（m,1H）,
3.01（m,1H）,2.71（m,1H）,2.28（ddd,1H,J＝18.9,12.
0,2.7Hz）,2.18（s,3H）,1.98（dd,1H,J＝13.6,9.6Hz） EIMS（m/z）;573（M+）,546,542,501,374,167 参考例２ 化合物ｂの合成 化合物II 500mgをベンゼン15mlに溶解した後、１−メ
トキシ−３−トリメチルシロキシ−1,3−ブタジエン0.2
2mlを加え、耐圧容器に密閉し、90℃で25時間攪拌し
た。ベンゼンを留去した後、残渣をメタノール20mlに溶
解し、炭酸カリウムを7.5mg加え、室温で３時間30分攪
拌した。メタノールを留去後、水と酢酸エチルで分配
し、酢酸エチル層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200 80ml、溶出
液；クロロホルム：メタノール＝1:0〜100:1v/v）で精
製して化合物b 358mg（62.0％）を得た。1 H−NMR（CD3Cl3）ppm;7.75（br,1H）,7.23〜7.40（m,1
2H）,6.91（s,1H）,4.06（br,1H）,4.01（bs,1H）,3.73
〜3.82（m,2H）,3.59（s,1H）,3.48（m,1H）,3.22（m,1
H）,2.98（m,1H）,2.87（m,1H）,2.68（m,1H）,2.16
（s,3H）,2.12〜2.24（m,1H）,2.00（m,1H） SIMS（m/z）;592（Ｍ＋３）+,565 発明の効果 化合物Ｉ及びその薬理上許容される塩は優れた抗腫瘍
活性を有する。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1およびR2は同一もしくは異なって水素又はヒ
ドロキシを表わし、Ｘ及びＹはＸがヒドロキシを表わ
し、Ｙがシアノを表わすか又は両者が一体となって−Ｘ
−Ｙ−として−Ｏ−を表わし、Ｚはカルボン酸又はヒド
ロキシメチルを表わす）で表わされる化合物及びその薬
理上許容される塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63289565A JP2569358B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 新規化合物 |
| US07/435,246 US4992551A (en) | 1988-11-16 | 1989-11-13 | DC-52 derivatives |
| DE68924399T DE68924399T2 (de) | 1988-11-16 | 1989-11-14 | Antitumor-Verbindungen. |
| EP89311789A EP0369749B1 (en) | 1988-11-16 | 1989-11-14 | Anti-Tumor Compounds |
| US07/612,487 US5071984A (en) | 1988-11-16 | 1990-11-14 | Dc-52 derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63289565A JP2569358B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 新規化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02134381A JPH02134381A (ja) | 1990-05-23 |
| JP2569358B2 true JP2569358B2 (ja) | 1997-01-08 |
Family
ID=17744873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63289565A Expired - Lifetime JP2569358B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 新規化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4992551A (ja) |
| EP (1) | EP0369749B1 (ja) |
| JP (1) | JP2569358B2 (ja) |
| DE (1) | DE68924399T2 (ja) |
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| US8124793B2 (en) * | 2007-11-27 | 2012-02-28 | Gail Marie Cronyn, legal representative | Derivatives of ethylene methanedisulfonate as cancer chemotherapeutic agents |
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-
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- 1988-11-16 JP JP63289565A patent/JP2569358B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
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- 1989-11-13 US US07/435,246 patent/US4992551A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-14 EP EP89311789A patent/EP0369749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 DE DE68924399T patent/DE68924399T2/de not_active Expired - Fee Related
-
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- 1990-11-14 US US07/612,487 patent/US5071984A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0369749B1 (en) | 1995-09-27 |
| DE68924399D1 (de) | 1995-11-02 |
| DE68924399T2 (de) | 1996-02-29 |
| US4992551A (en) | 1991-02-12 |
| EP0369749A3 (en) | 1991-08-07 |
| EP0369749A2 (en) | 1990-05-23 |
| US5071984A (en) | 1991-12-10 |
| JPH02134381A (ja) | 1990-05-23 |
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