JPH11140085A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
- Publication number
- JPH11140085A JPH11140085A JP9319182A JP31918297A JPH11140085A JP H11140085 A JPH11140085 A JP H11140085A JP 9319182 A JP9319182 A JP 9319182A JP 31918297 A JP31918297 A JP 31918297A JP H11140085 A JPH11140085 A JP H11140085A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- och
- ethylamide
- dimethylamino
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 水溶性で抗腫瘍活性に優れた新規なカンプト
テシン誘導体を提供する。 【解決手段】 新規なカンプトテシン誘導体は、一般式
（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ2は、０〜４個の炭素数１〜６のアルキル基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、Ｒ3は、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アリールア
ミノ基、環状アミノ基または低級アルコキシ基）で表さ
れるカンプトテシン誘導体およびその塩。
テシン誘導体を提供する。 【解決手段】 新規なカンプトテシン誘導体は、一般式
（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ2は、０〜４個の炭素数１〜６のアルキル基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、Ｒ3は、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アリールア
ミノ基、環状アミノ基または低級アルコキシ基）で表さ
れるカンプトテシン誘導体およびその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水溶性で抗腫瘍活性に
優れた新規なカンプトテシン誘導体に関するものであ
る。
優れた新規なカンプトテシン誘導体に関するものであ
る。
【０００２】
【背景技術】本発明者らは、抗腫瘍活性に優れた新規な
カンプトテシン（以下、ＣＰＴと記す）誘導体の探索研
究を行い、既に多くのＣＰＴ誘導体を提供してきたが、
特に、全合成的手法を用いて製造したＢ環の７位に低級
アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１
位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群が
優れた活性を有していることを見出した（特開平１−１
８６８９２号公報参照）。また、本発明者らは投与上の
問題点を解決する目的で、種々の手法で水溶性化する方
法についても開発研究を行ってきたが、特に、７−エチ
ルＣＰＴについて、そのＥ環ラクトン部分をジアミンを
用いて、開環し、かつ、ヒドロキシメチル基を適当なア
シル基で保護した誘導体が、従来知られたＥ環開環水溶
性誘導体とは異なり、抗腫瘍活性を減じることなく、水
溶性において優れたものとして得られることを見出した
（特開平１−１３１１７９号公報参照）。
カンプトテシン（以下、ＣＰＴと記す）誘導体の探索研
究を行い、既に多くのＣＰＴ誘導体を提供してきたが、
特に、全合成的手法を用いて製造したＢ環の７位に低級
アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１
位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群が
優れた活性を有していることを見出した（特開平１−１
８６８９２号公報参照）。また、本発明者らは投与上の
問題点を解決する目的で、種々の手法で水溶性化する方
法についても開発研究を行ってきたが、特に、７−エチ
ルＣＰＴについて、そのＥ環ラクトン部分をジアミンを
用いて、開環し、かつ、ヒドロキシメチル基を適当なア
シル基で保護した誘導体が、従来知られたＥ環開環水溶
性誘導体とは異なり、抗腫瘍活性を減じることなく、水
溶性において優れたものとして得られることを見出した
（特開平１−１３１１７９号公報参照）。
【０００３】さらに、Ｂ環の７位に低級アルキル基を有
し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１位に各種ヘテロ
置換基やアルキル基を有する誘導体群について、そのＥ
環ラクトン部分をジアミンで開環し、一方でヒドロキシ
メチル基を適当なアシル基で保護した誘導体に導くこと
により、水溶性で、かつ抗腫瘍活性に優れた新規誘導体
群を製造し提供した（特開平８−７３４６１号公報参
照）。しかし、これらの誘導体は水溶性の課題は解決し
たものの、塩基性水溶液中では不安定であり、経口投与
剤等の製剤化には必ずしも適さない。
し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１位に各種ヘテロ
置換基やアルキル基を有する誘導体群について、そのＥ
環ラクトン部分をジアミンで開環し、一方でヒドロキシ
メチル基を適当なアシル基で保護した誘導体に導くこと
により、水溶性で、かつ抗腫瘍活性に優れた新規誘導体
群を製造し提供した（特開平８−７３４６１号公報参
照）。しかし、これらの誘導体は水溶性の課題は解決し
たものの、塩基性水溶液中では不安定であり、経口投与
剤等の製剤化には必ずしも適さない。
【０００４】投与上有利な水溶性化を実現しつつ、さら
に抗腫瘍活性に優れ、かつ、塩基性水溶液中での安定性
に優れた新規なＣＰＴ誘導体の創成が求められている。
に抗腫瘍活性に優れ、かつ、塩基性水溶液中での安定性
に優れた新規なＣＰＴ誘導体の創成が求められている。
【０００５】
【発明の開示】本発明者らは、抗腫瘍活性の点で非常に
優れた特性を有する誘導体を得ることを目的として、Ｂ
環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１
０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有
する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミ
ンで開環し、一方でヒドロキシメチル基をカルバメート
型またはカルボネート型の保護基で保護した誘導体に導
くことにより、水溶性の問題を解決した、かつ塩基性水
溶液中での安定性も向上した新規なＣＰＴ誘導体群を開
発した。
優れた特性を有する誘導体を得ることを目的として、Ｂ
環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１
０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有
する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミ
ンで開環し、一方でヒドロキシメチル基をカルバメート
型またはカルボネート型の保護基で保護した誘導体に導
くことにより、水溶性の問題を解決した、かつ塩基性水
溶液中での安定性も向上した新規なＣＰＴ誘導体群を開
発した。
【０００６】本発明は、一般式（１）
【化２】 （式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ2は、同一または異なって、０〜４個の炭素数
１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基また
は水酸基、Ｒ3は、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、アリールアミノ基、環状アミノ基または
低級アルコキシ基）で表されるカンプトテシン誘導体お
よびその塩を提供するものである。以下、本発明を詳細
に説明する。
ル基、Ｒ2は、同一または異なって、０〜４個の炭素数
１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基また
は水酸基、Ｒ3は、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、アリールアミノ基、環状アミノ基または
低級アルコキシ基）で表されるカンプトテシン誘導体お
よびその塩を提供するものである。以下、本発明を詳細
に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明に係る新規なＣＰＴの誘導
体は、７位に水素原子または低級アルキル基を有し、か
つ、９〜１２位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有す
る誘導体を出発原料として用い、これを、無溶媒下で
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、次いで、
適当なアシル化試薬で１７位水酸基をカルボネート型ま
たはアルバメート型にアシル化することにより製造する
ことができる。出発原料となる各種誘導体群は、公知の
天然由来のＣＰＴ誘導体（９−メトキシＣＰＴ、１０−
ヒドロキシＣＰＴ、１０−メトキシＣＰＴ、１１−ヒド
ロキシＣＰＴ、１１−メトキシＣＰＴ等）であるか、公
知の方法により、半合成法、または全合成法によって得
られるものである（特開昭５８−３９６８４号公報、特
開昭５８−１３４０９５号公報、特開昭５９−５１２８
７号公報、特開昭５９−５１２８９号公報、特開平１−
２７９８９１号公報、特開平１−１８６８９２号公報、
特公表平４−５０３５０５号公報、特公表平５−５０２
０１７号公報、国際公開ＷＯ−９１／０４２６０号公
報、国際公開ＷＯ−９２／１１２６３号公報、米国特許
５１２２６０６号明細書等参照）。
体は、７位に水素原子または低級アルキル基を有し、か
つ、９〜１２位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有す
る誘導体を出発原料として用い、これを、無溶媒下で
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、次いで、
適当なアシル化試薬で１７位水酸基をカルボネート型ま
たはアルバメート型にアシル化することにより製造する
ことができる。出発原料となる各種誘導体群は、公知の
天然由来のＣＰＴ誘導体（９−メトキシＣＰＴ、１０−
ヒドロキシＣＰＴ、１０−メトキシＣＰＴ、１１−ヒド
ロキシＣＰＴ、１１−メトキシＣＰＴ等）であるか、公
知の方法により、半合成法、または全合成法によって得
られるものである（特開昭５８−３９６８４号公報、特
開昭５８−１３４０９５号公報、特開昭５９−５１２８
７号公報、特開昭５９−５１２８９号公報、特開平１−
２７９８９１号公報、特開平１−１８６８９２号公報、
特公表平４−５０３５０５号公報、特公表平５−５０２
０１７号公報、国際公開ＷＯ−９１／０４２６０号公
報、国際公開ＷＯ−９２／１１２６３号公報、米国特許
５１２２６０６号明細書等参照）。
【０００８】Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによる
処理、および、続けて行うアシル化試薬による１７位水
酸基のアシル化の条件は、特開平１−１３１１７９号公
報において、本発明者らが開示した方法と同様の方法に
よって行うことができる。すなわち、まずＮ,Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミンによるＥ環ラクトン環の開環反応
においては好ましくは、反応溶媒を使用せずに過剰量の
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのみを用いて反応を
行いＥ環開環中間体に変換する。ついで、所望のアシル
化試薬で処理し、１７位水酸基をアシル化することによ
り、高収率で目的物を得ることができる。
処理、および、続けて行うアシル化試薬による１７位水
酸基のアシル化の条件は、特開平１−１３１１７９号公
報において、本発明者らが開示した方法と同様の方法に
よって行うことができる。すなわち、まずＮ,Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミンによるＥ環ラクトン環の開環反応
においては好ましくは、反応溶媒を使用せずに過剰量の
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのみを用いて反応を
行いＥ環開環中間体に変換する。ついで、所望のアシル
化試薬で処理し、１７位水酸基をアシル化することによ
り、高収率で目的物を得ることができる。
【０００９】上記アシル化反応に使用できるアシル化剤
としては特定されないが、対応するアルキルイソシアナ
ート、アリルイソシアナート類、または、対応するアル
キルカルバモイルクロリド類、またはクロロ炭酸アルキ
ルエステル類を挙げることができる。
としては特定されないが、対応するアルキルイソシアナ
ート、アリルイソシアナート類、または、対応するアル
キルカルバモイルクロリド類、またはクロロ炭酸アルキ
ルエステル類を挙げることができる。
【００１０】このアシル化反応においては、ピリジンや
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を触媒として反応に
共存させてもよい。また、開環反応以外の工程、すなわ
ち、アシル化反応工程、あるいは、粉末化工程、精製工
程、結晶化工程などの後処理工程においても、可及的に
無水条件を維持することにより、目的物の収率をさらに
向上させることが可能である。本発明に係る新規なＣＰ
Ｔ誘導体は、塩酸などの適当な酸との塩として、水に対
する溶解性に優れ、また、塩基性水溶液中での安定性に
も優れていた。また、抗腫瘍効果の試験結果からも、優
れた性質を有するものであることが明らかになり、新し
い抗腫瘍剤として極めて有用な化合物である。次に、実
施例により、本発明を更に詳細に説明する。
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を触媒として反応に
共存させてもよい。また、開環反応以外の工程、すなわ
ち、アシル化反応工程、あるいは、粉末化工程、精製工
程、結晶化工程などの後処理工程においても、可及的に
無水条件を維持することにより、目的物の収率をさらに
向上させることが可能である。本発明に係る新規なＣＰ
Ｔ誘導体は、塩酸などの適当な酸との塩として、水に対
する溶解性に優れ、また、塩基性水溶液中での安定性に
も優れていた。また、抗腫瘍効果の試験結果からも、優
れた性質を有するものであることが明らかになり、新し
い抗腫瘍剤として極めて有用な化合物である。次に、実
施例により、本発明を更に詳細に説明する。
【００１１】
【実施例】実施例１：７−エチル−１７−メチルカルバ
モイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミド（化合物１） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド１.００ｇ（２.１
６mmol）の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液に
アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下メチルイソシアナート０.
１１ml（１.８１mmol，１.２eq.）を加えた。０.５時間
撹拌の後、室温（２５℃）にて６時間撹拌した。反応溶
液を直接中圧シリカゲルクロマトグラフ法により精製し
（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ）淡黄色結晶として表題化合物
５８２mg（５２％）を得た。 mp 188-190℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.23-2.
52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.76 and 2.78 (s, 3H, NHCH3 two rotamor
s), 3.06-3.11 (m,2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.45 (m, 2H,
CONHCH2), 5.05 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.12 (d,
J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.35 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17
-OCH2), 5.61 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.48-7.5
0 (m, 1H, 10-H), 7.59 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.69 (m,
1H, 11-H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08 (d,
J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 522 (M++1)
モイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミド（化合物１） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド１.００ｇ（２.１
６mmol）の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液に
アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下メチルイソシアナート０.
１１ml（１.８１mmol，１.２eq.）を加えた。０.５時間
撹拌の後、室温（２５℃）にて６時間撹拌した。反応溶
液を直接中圧シリカゲルクロマトグラフ法により精製し
（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ）淡黄色結晶として表題化合物
５８２mg（５２％）を得た。 mp 188-190℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.23-2.
52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.76 and 2.78 (s, 3H, NHCH3 two rotamor
s), 3.06-3.11 (m,2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.45 (m, 2H,
CONHCH2), 5.05 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.12 (d,
J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.35 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17
-OCH2), 5.61 (d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.48-7.5
0 (m, 1H, 10-H), 7.59 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.69 (m,
1H, 11-H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08 (d,
J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 522 (M++1)
【００１２】実施例２：７−エチル−１７−エチルカル
バモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチル
アミノ）エチルアミド（化合物２） エチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載
の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題
化合物２１２mg（１８％）を得た。 mp 168-170℃ (decomp) IR (KBr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.34
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.25-2.54 (m, 4H, CH2
N(CH3)2 and 19-CH2), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 3.02-
3.11 (m, 2H, 7-CH 2CH3), 3.16-3.23 (m, 2H, NHCH2C
H3), 3.32-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 5.01 (d,J=18.7 H
z, 1H, 5-CH2), 5.08 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.3
4 (d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=11.8 Hz,
1H, 17-OCH2), 7.40-7.48 (m, 1H, 10-H), 7.58 (s, 1
H, 14-H), 7.61-7.69 (m, 1H, 11-H), 7.83 (d, J=8.3
Hz, 1H,9-H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 536 (M++1)
バモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチル
アミノ）エチルアミド（化合物２） エチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載
の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題
化合物２１２mg（１８％）を得た。 mp 168-170℃ (decomp) IR (KBr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.34
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.25-2.54 (m, 4H, CH2
N(CH3)2 and 19-CH2), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 3.02-
3.11 (m, 2H, 7-CH 2CH3), 3.16-3.23 (m, 2H, NHCH2C
H3), 3.32-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 5.01 (d,J=18.7 H
z, 1H, 5-CH2), 5.08 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.3
4 (d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=11.8 Hz,
1H, 17-OCH2), 7.40-7.48 (m, 1H, 10-H), 7.58 (s, 1
H, 14-H), 7.61-7.69 (m, 1H, 11-H), 7.83 (d, J=8.3
Hz, 1H,9-H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 536 (M++1)
【００１３】実施例３：７−エチル−１７−ｎ−プロピ
ルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物３） ｎ−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物２４０mg（２０％）を得た。 mp 170-171℃（decomp） IR (KBr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H,
CH2CH2CH3), 1.08 (t,J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.34
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.47-1.53 (m,2H, CH2C
H2CH3), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.25-2.50 (m, 4H, C
H2N(CH3)2 and19-CH2), 3.07-3.14 (m, 4H, 7-CH2CH3 a
nd NHCH2CH2CH3), 3.36-3.47 (m, 2H,CONHCH2), 5.05
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H,
5-CH2), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.65
(d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83 (brs, 1H, OH),
7.47-7.51 (m, 1H, 10-H), 7.56-7.61 (m, 1H, NH), 7.
60 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.70 (m, 1H, 11-H), 7.88
(d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08(d, J=8.5 Hz, 1H, 12-
H) SI-MS m／e 550（M++1)
ルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物３） ｎ−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物２４０mg（２０％）を得た。 mp 170-171℃（decomp） IR (KBr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H,
CH2CH2CH3), 1.08 (t,J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.34
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.47-1.53 (m,2H, CH2C
H2CH3), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.25-2.50 (m, 4H, C
H2N(CH3)2 and19-CH2), 3.07-3.14 (m, 4H, 7-CH2CH3 a
nd NHCH2CH2CH3), 3.36-3.47 (m, 2H,CONHCH2), 5.05
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H,
5-CH2), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.65
(d, J=12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83 (brs, 1H, OH),
7.47-7.51 (m, 1H, 10-H), 7.56-7.61 (m, 1H, NH), 7.
60 (s, 1H, 14-H), 7.67-7.70 (m, 1H, 11-H), 7.88
(d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.08(d, J=8.5 Hz, 1H, 12-
H) SI-MS m／e 550（M++1)
【００１４】実施例４：７−エチル−１７−iso−プロ
ピルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−
ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物４） iso−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例
１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶と
して表題化合物９３８mg（７９％）を得た。 mp 179-180℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 1
8-CH3), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.14 (d,
J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7
-CH2CH3), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.51 (m, 4H,
CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH
3), 3.34-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.73-3.82 (m, 1H,
CH(CH3)2), 5.09 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.16
(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.31 (d, J=11.6 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.53-
7.57 (m, 2H, 10-H and NH), 7.63 (s, 1H, 14-H), 7.6
9-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.96 (m, 1H, 9-H), 8.11
-8.13 (m, 1H, 12-H) SI-MS m／e 550（M++1）
ピルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−
ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物４） iso−プロピルイソシアナートを用いたほかは、実施例
１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶と
して表題化合物９３８mg（７９％）を得た。 mp 179-180℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H, 1
8-CH3), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.14 (d,
J=6.6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7
-CH2CH3), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.51 (m, 4H,
CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH
3), 3.34-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.73-3.82 (m, 1H,
CH(CH3)2), 5.09 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.16
(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.31 (d, J=11.6 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.53-
7.57 (m, 2H, 10-H and NH), 7.63 (s, 1H, 14-H), 7.6
9-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.96 (m, 1H, 9-H), 8.11
-8.13 (m, 1H, 12-H) SI-MS m／e 550（M++1）
【００１５】実施例５：１７−ｎ−ブチルカルバモイル
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物５） ｎ−ブチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に
記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として
表題化合物５９８mg（４９％）を得た。 mp 170-172℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H,
NCH2CH2CH2CH3), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.2
6-1.49 (m, 4H, CH2CH2CH2CH3), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3
H, 7-CH2CH3), 2.28-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-
CH2), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.17 (m, 4H, 7-C
H2CH3 and NHCH2CH2CH2CH3), 3.35-3.46 (m, 2H, CONHC
H2), 5.11 (d, J=18.5 Hz, 2H, 5-CH2), 5.14 (d, J=1
8.5 Hz,2H, 5-CH2), 5.23 (brs, 1H, NH), 5.33 (d, J=
12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-
OCH2), 6.46 (brs, 1H, OH), 7.55-7.59 (m, 2H, 10-H
and NH), 7.64 (s, 1H, 14-H), 7.70-7.74 (m, 1H, 11-
H), 7.97 (d, J=7.6 Hz,1H, 9-H), 8.13 (d, J=8.3 Hz,
1H, 12-H) SI-MS m／e 564（M++1）
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物５） ｎ−ブチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に
記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として
表題化合物５９８mg（４９％）を得た。 mp 170-172℃（decomp） IR (KBr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H,
NCH2CH2CH2CH3), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.2
6-1.49 (m, 4H, CH2CH2CH2CH3), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3
H, 7-CH2CH3), 2.28-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-
CH2), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.17 (m, 4H, 7-C
H2CH3 and NHCH2CH2CH2CH3), 3.35-3.46 (m, 2H, CONHC
H2), 5.11 (d, J=18.5 Hz, 2H, 5-CH2), 5.14 (d, J=1
8.5 Hz,2H, 5-CH2), 5.23 (brs, 1H, NH), 5.33 (d, J=
12.1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=12.1 Hz, 1H, 17-
OCH2), 6.46 (brs, 1H, OH), 7.55-7.59 (m, 2H, 10-H
and NH), 7.64 (s, 1H, 14-H), 7.70-7.74 (m, 1H, 11-
H), 7.97 (d, J=7.6 Hz,1H, 9-H), 8.13 (d, J=8.3 Hz,
1H, 12-H) SI-MS m／e 564（M++1）
【００１６】実施例６：７−エチル−１７−ｃ−ヘキシ
ルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物６） ｃ−ヘキシルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物８８８mg（７０％）を得た。 mp 176-179℃（decomp） IR (KBr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.37 (m, 3H, C
H2)，1.06 (t, J=7.2 Hz,3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6
Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.52-1.72 (m, 3H, CH2), 1.82-
1.93 (m, 2H, CH2), 2.05-2.21 (m, 2H, CH2), 2.29
(s, 6H, N(CH3)2), 2.32-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.49
(m, 3H, CONHCH2 and NHCH(CH2)2), 5.09 (d, J=18.5 H
z, 1H, 5-CH2),5.16 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.30
(d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=12.0 Hz,
1H, 17-OCH2), 7.52-7.60 (m, 2H, 10-H and NH), 7.64
(s, 1H, 14-H), 7.69-7.71 (m, 1H, 11-H), 7.95 (d,
J=8.3 Hz, 1H, 12-H), 8.13 (d,J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 590（M++1）
ルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物６） ｃ−ヘキシルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物８８８mg（７０％）を得た。 mp 176-179℃（decomp） IR (KBr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.37 (m, 3H, C
H2)，1.06 (t, J=7.2 Hz,3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6
Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.52-1.72 (m, 3H, CH2), 1.82-
1.93 (m, 2H, CH2), 2.05-2.21 (m, 2H, CH2), 2.29
(s, 6H, N(CH3)2), 2.32-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.49
(m, 3H, CONHCH2 and NHCH(CH2)2), 5.09 (d, J=18.5 H
z, 1H, 5-CH2),5.16 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.30
(d, J=12.0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=12.0 Hz,
1H, 17-OCH2), 7.52-7.60 (m, 2H, 10-H and NH), 7.64
(s, 1H, 14-H), 7.69-7.71 (m, 1H, 11-H), 7.95 (d,
J=8.3 Hz, 1H, 12-H), 8.13 (d,J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 590（M++1）
【００１７】実施例７：７−エチル−１７−フェニルカ
ルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物７） フェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記
載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表
題化合物６５０mg（５２％）を得た。 mp 140-146℃（decomp） IR (KBr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H,
18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.13
(s, 6H, N(CH3)2), 2.13-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.89-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.45
(m, 2H, CONHCH2),4.90 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2),
4.98 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.5 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.5 Hz, 1H, 17-OCH2),
5.85 (brs,1H, OH), 6.94-6.98 (m, 1H, C6H5-p), 7.1
9-7.23 (m, 2H, C6H5-m), 7.33-7.37(m, 1H, 10-H), 7.
42-7.44 (m, 2H, C6H5-o), 7.50 (s, 1H, 14-H), 7.56-
7.60(m, 1H, 11-H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.
92 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 584（M++1）
ルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物７） フェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記
載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表
題化合物６５０mg（５２％）を得た。 mp 140-146℃（decomp） IR (KBr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H,
18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.13
(s, 6H, N(CH3)2), 2.13-2.53 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.89-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.45
(m, 2H, CONHCH2),4.90 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2),
4.98 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.5 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.5 Hz, 1H, 17-OCH2),
5.85 (brs,1H, OH), 6.94-6.98 (m, 1H, C6H5-p), 7.1
9-7.23 (m, 2H, C6H5-m), 7.33-7.37(m, 1H, 10-H), 7.
42-7.44 (m, 2H, C6H5-o), 7.50 (s, 1H, 14-H), 7.56-
7.60(m, 1H, 11-H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.
92 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 584（M++1）
【００１８】実施例８：７−エチル−１７−（２−フル
オロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物８） ２−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物７９３mg（６１％）を得た。 mp 120-125℃（decomp） IR (KBr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.27
(s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.57 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.05-3.12 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.52
(m, 2H, CONHCH2),5.08 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2),
5.15 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.56 (d, J=11.7 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.75 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2),
6.96-7.08 (m, 3H, C6H4-F), 7.31 (brs, 1H, NH), 7.
50-7.54 (m, 2H, 10-H and C6H4-F),7.62 (s, 1H, 14-
H), 7.68-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1
H, 9-H), 8.06-8.10 (m, 2H, 12-H and NH) SI-MS m／e 602（M++1）
オロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物８） ２−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物７９３mg（６１％）を得た。 mp 120-125℃（decomp） IR (KBr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.27
(s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.57 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.05-3.12 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.52
(m, 2H, CONHCH2),5.08 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2),
5.15 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.56 (d, J=11.7 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.75 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2),
6.96-7.08 (m, 3H, C6H4-F), 7.31 (brs, 1H, NH), 7.
50-7.54 (m, 2H, 10-H and C6H4-F),7.62 (s, 1H, 14-
H), 7.68-7.73 (m, 1H, 11-H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1
H, 9-H), 8.06-8.10 (m, 2H, 12-H and NH) SI-MS m／e 602（M++1）
【００１９】実施例９：７−エチル−１７−（３−フル
オロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物９） ３−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物１.２０ｇ（９２％）を得た。 mp 143-147℃（decomp） IR (KBr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.11-2.
54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.14 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.85-2.98 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.28
(m, 1H, CONHCH2),3.39-3.44 (m, 1H, CONHCH2), 4.82
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 4.90 (d, J=18.8 Hz, 1H,
5-CH2), 5.43 (s, 2H, 17-OCH2), 6.47-6.49 (m, 1H,
NH), 6.99-7.06 (m, 2H, C6H4-F), 7.28-7.32 (m, 2H,
C6H4-F and 10-H), 7.45 (s, 1H, 14-H), 7.52-7.64
(m, 3H, 11-H and 9-H and C6H4-F), 7.85 (d, J=8.3 H
z, 1H,12-H), 8.32 (brs, 1H, NH) SI-MS m／e 602（M++1）
オロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物９） ３−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物１.２０ｇ（９２％）を得た。 mp 143-147℃（decomp） IR (KBr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.11-2.
54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.14 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.85-2.98 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.28
(m, 1H, CONHCH2),3.39-3.44 (m, 1H, CONHCH2), 4.82
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 4.90 (d, J=18.8 Hz, 1H,
5-CH2), 5.43 (s, 2H, 17-OCH2), 6.47-6.49 (m, 1H,
NH), 6.99-7.06 (m, 2H, C6H4-F), 7.28-7.32 (m, 2H,
C6H4-F and 10-H), 7.45 (s, 1H, 14-H), 7.52-7.64
(m, 3H, 11-H and 9-H and C6H4-F), 7.85 (d, J=8.3 H
z, 1H,12-H), 8.32 (brs, 1H, NH) SI-MS m／e 602（M++1）
【００２０】実施例１０：７−エチル−１７−（４−フ
ルオロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−
２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
０） ４−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物１.２０ｇ（９３％）を得た。 mp 138-143℃ (decomp) IR (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.32 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17
(s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.99-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.29-3.45
(m, 2H, CONHCH2),4.94 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2),
5.02 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.46 (d, J=11.6 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2),
6.87-6.91 (m, 2H, C6H4-m-F), 7.33-7.37 (m, 2H, C6
H4-o-F), 7.38-7.42 (m, 1H, 10-H),7.50 (s, 1H, 14-
H), 7.59-7.62 (m, 2H, 11-H and NH), 7.74 (d, J=8.3
Hz, 1H, 9-H), 7.83 (brs, 1H, NH), 7.94 (d, J=8.5
Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 602（M++1）
ルオロフェニルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−
２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
０） ４−フルオロフェニルイソシアナートを用いたほかは、
実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色
結晶として表題化合物１.２０ｇ（９３％）を得た。 mp 138-143℃ (decomp) IR (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H,
18-CH3), 1.32 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17
(s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.99-3.05 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.29-3.45
(m, 2H, CONHCH2),4.94 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2),
5.02 (d, J=18.5 Hz, 1H, 5-CH2), 5.46 (d, J=11.6 H
z, 1H, 17-OCH2), 5.54 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2),
6.87-6.91 (m, 2H, C6H4-m-F), 7.33-7.37 (m, 2H, C6
H4-o-F), 7.38-7.42 (m, 1H, 10-H),7.50 (s, 1H, 14-
H), 7.59-7.62 (m, 2H, 11-H and NH), 7.74 (d, J=8.3
Hz, 1H, 9-H), 7.83 (brs, 1H, NH), 7.94 (d, J=8.5
Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 602（M++1）
【００２１】実施例１１：７−エチル−１７−（１−ナ
フチルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１１） １−ナフチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物１.０８ｇ（７９％）を得た。 mp 155-159℃（decomp） IR (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3
H, 18-CH3), 1.35 (t,J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.09
(s, 6H, N(CH3)2), 2.12-2.34 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.16-3.29 (m, 4H, 7-CH2CH3 and CONHCH2),
5.34 (s, 2H,5-CH2), 5.43 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OC
H2), 5.57 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.33 (s, 1
H, OH), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H, 14-H), 7.6
3-7.65 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 3
H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H, 9-
H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 634（M++1）
フチルカルバモイルオキシ）カンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１１） １−ナフチルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物１.０８ｇ（７９％）を得た。 mp 155-159℃（decomp） IR (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3
H, 18-CH3), 1.35 (t,J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.09
(s, 6H, N(CH3)2), 2.12-2.34 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 3.16-3.29 (m, 4H, 7-CH2CH3 and CONHCH2),
5.34 (s, 2H,5-CH2), 5.43 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OC
H2), 5.57 (d, J=10.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.33 (s, 1
H, OH), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H, 14-H), 7.6
3-7.65 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 3
H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H, 9-
H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 634（M++1）
【００２２】実施例１２：７−エチル−１０−メチル−
１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
２） ７−エチル−１０−メチル−１７−ヒドロキシカンプト
テシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及
びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に
記載の方法Ｗに従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物８７２mg（７０％）を得た。 mp 155-157℃（decomp） IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H,
18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.16
(s, 6H, N(CH3)2), 2.20-2.54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.48 (s, 3H, 10-CH3), 2.89-3.07 (m, 2H,
7-CH2CH3), 3.23-3.47 (m, 2H, CONHCH2), 4.94 (d, J=
18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-C
H2), 5.49 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=
11.7 Hz, 1H,17-OCH2), 5.73 (brs, 1H, OH), 6.96-7.0
2 (m, 1H, C6H5-p), 7.19-7.27 (m, 2H, C6H5-m), 7.38
-7.56 (m, 7H, C6H5-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7.83
(d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 598（M++1）
１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
２） ７−エチル−１０−メチル−１７−ヒドロキシカンプト
テシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及
びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に
記載の方法Ｗに従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物８７２mg（７０％）を得た。 mp 155-157℃（decomp） IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H,
18-CH3), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.16
(s, 6H, N(CH3)2), 2.20-2.54 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and
19-CH2), 2.48 (s, 3H, 10-CH3), 2.89-3.07 (m, 2H,
7-CH2CH3), 3.23-3.47 (m, 2H, CONHCH2), 4.94 (d, J=
18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-C
H2), 5.49 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57 (d, J=
11.7 Hz, 1H,17-OCH2), 5.73 (brs, 1H, OH), 6.96-7.0
2 (m, 1H, C6H5-p), 7.19-7.27 (m, 2H, C6H5-m), 7.38
-7.56 (m, 7H, C6H5-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7.83
(d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 598（M++1）
【００２３】実施例１３：７−エチル−１１−フルオロ
−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−
２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
３） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシカンプ
トテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド
及びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物１.２２ｇ（９８％）を得た。 mp 155-157℃ (decomp) IR (KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440,
1310, 1210 cm-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08
(t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H,
7-CH2CH3), 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.55 (m, 4
H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.01-3.12 (m, 2H, 7-CH2
CH3), 3.27-3.47 (m, 2H, CONHCH2),4.96 (d, J=18.6 H
z, 1H, 5-CH2), 5.04 (d, J=18.6 Hz, 1H, 5-CH2), 5.4
9 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.58 (d, J=11.8 Hz,
1H, 17-OCH2), 5.78 (brs,1H, OH), 6.97-7.01 (m, 1
H, C6H5-p), 7.17-7.25 (m, 1H, 10-H), 7.21-7.25 (m,
2H, C6H5-m), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H, C6H5-o), 7.49
(s, 1H, 14-H), 7.51(dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H, 12-
H), 7.58 (brt, J=5.2 Hz, 1H, CONH), 7.81 (dd, J=6.
0, 9.4 Hz, 1H, 9-H) SI-MS m／e 602（M++1）
−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−
２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１
３） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシカンプ
トテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド
及びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物１.２２ｇ（９８％）を得た。 mp 155-157℃ (decomp) IR (KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440,
1310, 1210 cm-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08
(t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H,
7-CH2CH3), 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.55 (m, 4
H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 3.01-3.12 (m, 2H, 7-CH2
CH3), 3.27-3.47 (m, 2H, CONHCH2),4.96 (d, J=18.6 H
z, 1H, 5-CH2), 5.04 (d, J=18.6 Hz, 1H, 5-CH2), 5.4
9 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.58 (d, J=11.8 Hz,
1H, 17-OCH2), 5.78 (brs,1H, OH), 6.97-7.01 (m, 1
H, C6H5-p), 7.17-7.25 (m, 1H, 10-H), 7.21-7.25 (m,
2H, C6H5-m), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H, C6H5-o), 7.49
(s, 1H, 14-H), 7.51(dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H, 12-
H), 7.58 (brt, J=5.2 Hz, 1H, CONH), 7.81 (dd, J=6.
0, 9.4 Hz, 1H, 9-H) SI-MS m／e 602（M++1）
【００２４】実施例１４：１７−ジメチルカルバモイル
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物１４） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド５００mg（１.０
８mmol）とピリジン０.２５ml（３.１mmol, ２.９eq.）
の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液にアルゴン
雰囲気下氷冷撹拌下ジメチルカルバモイルクロリド０.
１５ml（１.６２mmol, １.５eq.）を加えた。０.５時間
撹拌の後、室温（２５℃）にて１６時間撹拌した。反応
溶液に飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌の後クロロ
ホルム５０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０ml
にて洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた黄色油状物質７１０mgをシリカゲルクロ
マトグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡
黄色結晶として表題化合物２７３mg（４７％）を得た。 mp 195-200℃ ( decomp ) IR (KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.39
(q, J=7.3 Hz, 2H, 19-CH2), 2.65 (s, 6H, CH2N(C
H3)2), 2.90 (s, 6H, CON(CH3)2), 2.92-3.01 (m, 2H,
CH2N(CH3)2), 3.15 (q, J=7.7 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.4
6-3.52 (m, 1H, CONHCH2), 3.73-3.78 (m, 1H,CONHC
H2), 5.16 (d, J=18.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=1
8.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH
2), 5.62 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.67 (brs, 1
H, OH), 7.60-7.63 (m, 1H, 10-H), 7.63 (s, 1H, 14-
H), 7.74-7.78 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.95 (m, 1H, N
H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.3 H
z, 1H, 12-H) SI-MS m／e 536（M++1）
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物１４） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド５００mg（１.０
８mmol）とピリジン０.２５ml（３.１mmol, ２.９eq.）
の塩化メチレン（５ml, ＭＳ４Ａ乾燥）溶液にアルゴン
雰囲気下氷冷撹拌下ジメチルカルバモイルクロリド０.
１５ml（１.６２mmol, １.５eq.）を加えた。０.５時間
撹拌の後、室温（２５℃）にて１６時間撹拌した。反応
溶液に飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌の後クロロ
ホルム５０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０ml
にて洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた黄色油状物質７１０mgをシリカゲルクロ
マトグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡
黄色結晶として表題化合物２７３mg（４７％）を得た。 mp 195-200℃ ( decomp ) IR (KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.39
(q, J=7.3 Hz, 2H, 19-CH2), 2.65 (s, 6H, CH2N(C
H3)2), 2.90 (s, 6H, CON(CH3)2), 2.92-3.01 (m, 2H,
CH2N(CH3)2), 3.15 (q, J=7.7 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.4
6-3.52 (m, 1H, CONHCH2), 3.73-3.78 (m, 1H,CONHC
H2), 5.16 (d, J=18.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=1
8.9 Hz, 1H, 5-CH2), 5.51 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH
2), 5.62 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.67 (brs, 1
H, OH), 7.60-7.63 (m, 1H, 10-H), 7.63 (s, 1H, 14-
H), 7.74-7.78 (m, 1H, 11-H), 7.94-7.95 (m, 1H, N
H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.3 H
z, 1H, 12-H) SI-MS m／e 536（M++1）
【００２５】実施例１５：１７−ジエチルカルバモイル
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物１５） ジエチルカルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例
１４に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶
として表題化合物１３２mg（２２％）を得た。 mp 117-122℃（decomp） IR (KBr) 3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3)，1.11 (t, J=7.1 Hz, 6H, CON(CH2CH3)2), 1.3
7 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.34-2.45 (m, 2H, 1
9-CH2), 2.82 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 3.12-3.36 (m, 8
H, CH2N(CH3)2 and 7-CH2CH3 and CON(CH2CH3)2), 3.52
-3.57 (m, 1H, CONHCH2), 3.80-3.91 (m,1H, CONHCH2),
5.17 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=18.8 H
z, 1H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-OCH2), 6.77 (brs, 1
H, OH), 7.61 (s, 1H, 14-H), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-
H), 7.75-7.78 (m, 1H, 11-H), 8.06 (brs, 1H, NH),
8.07(d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H,
12-H) SI-MS m／e 564（M++1）
オキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物１５） ジエチルカルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例
１４に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶
として表題化合物１３２mg（２２％）を得た。 mp 117-122℃（decomp） IR (KBr) 3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3)，1.11 (t, J=7.1 Hz, 6H, CON(CH2CH3)2), 1.3
7 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.34-2.45 (m, 2H, 1
9-CH2), 2.82 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 3.12-3.36 (m, 8
H, CH2N(CH3)2 and 7-CH2CH3 and CON(CH2CH3)2), 3.52
-3.57 (m, 1H, CONHCH2), 3.80-3.91 (m,1H, CONHCH2),
5.17 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.22 (d, J=18.8 H
z, 1H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-OCH2), 6.77 (brs, 1
H, OH), 7.61 (s, 1H, 14-H), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-
H), 7.75-7.78 (m, 1H, 11-H), 8.06 (brs, 1H, NH),
8.07(d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H,
12-H) SI-MS m／e 564（M++1）
【００２６】実施例１６：１７−（４−イソプロピルア
ミノカルボニルメチルピぺラジノ）カルバモイルオキシ
−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミド（化合物１６） ４−（イソプロピルアミノカルボニルメチルピぺラジ
ノ）カルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例１４
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物４４８mg（４１％）を得た。 mp 122-123℃（decomp） IR (KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.38
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.37-2.75 (m, 8H, CH2
N(CH3)2 and 19-CH2 and CH2N×2), 2.48 (s, 6H, N(CH
3)2), 2.96 (s, 2H, NCH2CO), 3.14-3.20 (m, 2H, 7-CH
2CH3), 3.42-3.51 (m, 6H, CONHCH2 and OCONCH2×2),
4.05-4.11 (m, 1H, CONHCH(CH3)2), 5.17 (d, J=18.7 H
z, 1H, 5-CH2), 5.23 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.4
7 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz,
1H, 17-OCH2), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H, CONHCH(C
H3)2), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-H), 7.65 (s, 1H, 14-
H), 7.76-7.79 (m, 2H, 11-H and NH), 8.08 (d, J=8.3
Hz, 1H, 9-H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 676（M++1）
ミノカルボニルメチルピぺラジノ）カルバモイルオキシ
−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミド（化合物１６） ４−（イソプロピルアミノカルボニルメチルピぺラジ
ノ）カルバモイルクロリドを用いたほかは、実施例１４
に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶とし
て表題化合物４４８mg（４１％）を得た。 mp 122-123℃（decomp） IR (KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.38
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.37-2.75 (m, 8H, CH2
N(CH3)2 and 19-CH2 and CH2N×2), 2.48 (s, 6H, N(CH
3)2), 2.96 (s, 2H, NCH2CO), 3.14-3.20 (m, 2H, 7-CH
2CH3), 3.42-3.51 (m, 6H, CONHCH2 and OCONCH2×2),
4.05-4.11 (m, 1H, CONHCH(CH3)2), 5.17 (d, J=18.7 H
z, 1H, 5-CH2), 5.23 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH2), 5.4
7 (d, J=11.6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69 (d, J=11.6 Hz,
1H, 17-OCH2), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H, CONHCH(C
H3)2), 7.61-7.65 (m, 1H, 10-H), 7.65 (s, 1H, 14-
H), 7.76-7.79 (m, 2H, 11-H and NH), 8.08 (d, J=8.3
Hz, 1H, 9-H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 676（M++1）
【００２７】実施例１７：１７−ジメチルカルバモイル
オキシ−７−エチル−１１−フルオロ−１０−メチルカ
ンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルア
ミド（化合物１７） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０
−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルアミド及びジメチルカルバモイルクロリドを
用いたほかは、実施例１４に記載の方法に従い反応、後
処理をして淡黄色結晶として表題化合物１６７mg（２７
％）を得た。mp 208-212℃（decomp） IR (KBr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.
42 (m, 2H, 19-CH2), 2.50 (s, 3H, 10-CH3),2.56 (s,
6H, CH2N(CH3)2), 2.78-2.98 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.
87 (s, 6H, CON(CH3)2), 3.10 (q, J=7.8 Hz, 2H, 7-CH
2CH3), 3.38-3.50 (m, 1H, CONHCH2),3.60-3.74 (m, 1
H, CONHCH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.17
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.44 (d, J=11.8 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.61 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.71
(brs, 1H, OH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.71 (d, J=10.7
Hz, 1H, 12-H), 7.77-7.90 (br, 1H, NH), 7.81 (d, J=
7.8 Hz, 1H, 9-H) SI-MS m／e 568（M++1）
オキシ−７−エチル−１１−フルオロ−１０−メチルカ
ンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルア
ミド（化合物１７） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０
−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルアミド及びジメチルカルバモイルクロリドを
用いたほかは、実施例１４に記載の方法に従い反応、後
処理をして淡黄色結晶として表題化合物１６７mg（２７
％）を得た。mp 208-212℃（decomp） IR (KBr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.
42 (m, 2H, 19-CH2), 2.50 (s, 3H, 10-CH3),2.56 (s,
6H, CH2N(CH3)2), 2.78-2.98 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.
87 (s, 6H, CON(CH3)2), 3.10 (q, J=7.8 Hz, 2H, 7-CH
2CH3), 3.38-3.50 (m, 1H, CONHCH2),3.60-3.74 (m, 1
H, CONHCH2), 5.11 (d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.17
(d, J=18.8 Hz, 1H, 5-CH2), 5.44 (d, J=11.8 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.61 (d, J=11.8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6.71
(brs, 1H, OH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.71 (d, J=10.7
Hz, 1H, 12-H), 7.77-7.90 (br, 1H, NH), 7.81 (d, J=
7.8 Hz, 1H, 9-H) SI-MS m／e 568（M++1）
【００２８】実施例１８：７−エチル−１７−メトキシ
カルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物１８） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド２００mg（０.４
３１mmol）とピリジン０.１ml（１.２４mmol,２.９e
q.）の塩化メチレン（２ml）溶液にアルゴン雰囲気下氷
冷撹拌下クロロ炭酸メチル０.０４ml（０.５２１mmol,
１.２eq.）を加えた。０.５時間撹拌の後、反応溶液に
飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌した。クロロホル
ム２０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０mlにて
洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた黄色油状物質２５０mgをシリカゲルクロマ
トグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡黄
色結晶として表題化合物２２０mg（９８％）を得た。 mp 132-139℃（decomp） IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.
52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.21 (s, 6H, N
(CH3)2), 3.05-3.16 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.46
(m, 2H, CONHCH2),3.79 (s, 3H, OCH3), 5.09 (s, 2H,
5-CH2), 5.61 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, N
H), 7.56 (s, 1H, 14-H), 7.56-7.59 (m, 1H, 10-H),
7.72-7.76 (m, 1H, 11-H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-
H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 523（M++1）
カルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物１８） ７−エチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−
（２−ジメチルアミノ）エチルアミド２００mg（０.４
３１mmol）とピリジン０.１ml（１.２４mmol,２.９e
q.）の塩化メチレン（２ml）溶液にアルゴン雰囲気下氷
冷撹拌下クロロ炭酸メチル０.０４ml（０.５２１mmol,
１.２eq.）を加えた。０.５時間撹拌の後、反応溶液に
飽和重曹水２mlを加え０.１時間撹拌した。クロロホル
ム２０mlを加え、有機層を水、飽和食塩水各１０mlにて
洗浄し無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた黄色油状物質２５０mgをシリカゲルクロマ
トグラフ法により精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）淡黄
色結晶として表題化合物２２０mg（９８％）を得た。 mp 132-139℃（decomp） IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.
52 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.21 (s, 6H, N
(CH3)2), 3.05-3.16 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.46
(m, 2H, CONHCH2),3.79 (s, 3H, OCH3), 5.09 (s, 2H,
5-CH2), 5.61 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, N
H), 7.56 (s, 1H, 14-H), 7.56-7.59 (m, 1H, 10-H),
7.72-7.76 (m, 1H, 11-H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-
H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 523（M++1）
【００２９】実施例１９：７−エチル−１７−エトキシ
カルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物１９） クロロ炭酸エチルを用いたほかは、実施例１８に記載の
方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化
合物１５３mg（６６％）を得た。 mp 95-98℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.35 (t,
J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.20-2.52 (m, 4H, CH2N(C
H3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.16
(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.53 (m, 2H, CONHCH2), 4.
21 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.09(s, 2H, 5-CH2),
5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, NH), 7.5
6-7.60(m, 1H, 10-H), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.72-7.76
(m, 1H, 11-H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.13
(d, J=7.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 535（M+-1）
カルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチルアミド（化合物１９） クロロ炭酸エチルを用いたほかは、実施例１８に記載の
方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化
合物１５３mg（６６％）を得た。 mp 95-98℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.35 (t,
J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.20-2.52 (m, 4H, CH2N(C
H3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.16
(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.53 (m, 2H, CONHCH2), 4.
21 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.09(s, 2H, 5-CH2),
5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42 (m, 1H, NH), 7.5
6-7.60(m, 1H, 10-H), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.72-7.76
(m, 1H, 11-H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H, 9-H), 8.13
(d, J=7.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 535（M+-1）
【００３０】実施例２０：７−エチル−１７−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−
ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２０） クロロ炭酸ｎ−プロピルを用いたほかは、実施例１８に
記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として
表題化合物２４１mg（１００％）を得た。 mp 87-91℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H,
CH2CH2CH3), 1.07 (t,J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.63-1.72 (m,2H, OCH2
CH2CH3), 2.17-2.50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2),
2.20 (s, 6H,N(CH3)2), 3.06-3.21 (m, 2H, 7-CH2C
H3), 3.31-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 4.11(t, J=6.8 Hz,
2H, OCH2), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-O
CH2), 7.33-7.36 (m, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, 14-H),
7.56-7.60 (m, 1H, 10-H), 7.72-7.76 (m, 1H, 11-H),
7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.13 (d, J=7.8Hz, 1H,
12-H) SI-MS m／e 551（M++1）
ポキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−
ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２０） クロロ炭酸ｎ−プロピルを用いたほかは、実施例１８に
記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として
表題化合物２４１mg（１００％）を得た。 mp 87-91℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H,
CH2CH2CH3), 1.07 (t,J=7.3 Hz, 3H, 18-CH3), 1.35
(t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.63-1.72 (m,2H, OCH2
CH2CH3), 2.17-2.50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2),
2.20 (s, 6H,N(CH3)2), 3.06-3.21 (m, 2H, 7-CH2C
H3), 3.31-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 4.11(t, J=6.8 Hz,
2H, OCH2), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.59 (s, 2H, 17-O
CH2), 7.33-7.36 (m, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, 14-H),
7.56-7.60 (m, 1H, 10-H), 7.72-7.76 (m, 1H, 11-H),
7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.13 (d, J=7.8Hz, 1H,
12-H) SI-MS m／e 551（M++1）
【００３１】実施例２１：１７−ｎ−ブトキシカルボニ
ルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物２１） クロロ炭酸ｎ−ブチルを用いたほかは、実施例１８に記
載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表
題化合物２６１mg（１００％）を得た。mp 83-86℃（de
comp） IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H,
OCH2CH2CH2CH3), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.3
6 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.37-1.43(m, 2H, OC
H2CH2CH2CH3), 1.59-1.67 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.
21-2.51 (m,4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6
H, N(CH3)2), 3.07-3.17 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.5
1 (m, 2H, CONHCH2), 4.15 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2),
5.10 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.35-
7.39 (m, 1H, NH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.57-7.61
(m, 1H, 10-H), 7.73-7.77 (m, 1H, 11-H), 7.99 (d, J
=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 565（M++1）
ルオキシ−７−エチルカンプトテシン−２１−（２−ジ
メチルアミノ）エチルアミド（化合物２１） クロロ炭酸ｎ−ブチルを用いたほかは、実施例１８に記
載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表
題化合物２６１mg（１００％）を得た。mp 83-86℃（de
comp） IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H,
OCH2CH2CH2CH3), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H, 18-CH3), 1.3
6 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.37-1.43(m, 2H, OC
H2CH2CH2CH3), 1.59-1.67 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.
21-2.51 (m,4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.26 (s, 6
H, N(CH3)2), 3.07-3.17 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.5
1 (m, 2H, CONHCH2), 4.15 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2),
5.10 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s, 2H, 17-OCH2), 7.35-
7.39 (m, 1H, NH), 7.57 (s, 1H, 14-H), 7.57-7.61
(m, 1H, 10-H), 7.73-7.77 (m, 1H, 11-H), 7.99 (d, J
=7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 565（M++1）
【００３２】 実施例２２：７−エチル−１０−メチル−１７−メトキ
シカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物２２） ７−エチル−１７−ヒドロキシ−１０−メチルカンプト
テシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及
びクロロ炭酸メチルを用いたほかは、実施例１８に記載
の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題
化合物２７２mg（１００％）を得た。 mp 150-153℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.
50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 3.03-3.13 (m, 2H, 7-
CH2CH3), 3.31-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 3.78 (s, 3H,
OCH3), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s,2H, 17-OCH2),
7.32 (brs, 1H, NH), 7.52 (s, 1H, 14-H), 7.57 (dd,
J=1.7, 8.8 Hz, 1H, 11-H), 7.72 (s, 1H, 9-H), 8.02
(d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 537（M++1）
シカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミド（化合物２２） ７−エチル−１７−ヒドロキシ−１０−メチルカンプト
テシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及
びクロロ炭酸メチルを用いたほかは、実施例１８に記載
の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題
化合物２７２mg（１００％）を得た。 mp 150-153℃（decomp） IR (KBr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.
50 (m, 4H, CH2N(CH3)2 and 19-CH2), 2.25 (s, 6H, N
(CH3)2), 2.58 (s, 3H, ArCH3), 3.03-3.13 (m, 2H, 7-
CH2CH3), 3.31-3.51 (m, 2H, CONHCH2), 3.78 (s, 3H,
OCH3), 5.09 (s, 2H, 5-CH2), 5.60 (s,2H, 17-OCH2),
7.32 (brs, 1H, NH), 7.52 (s, 1H, 14-H), 7.57 (dd,
J=1.7, 8.8 Hz, 1H, 11-H), 7.72 (s, 1H, 9-H), 8.02
(d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H) SI-MS m／e 537（M++1）
【００３３】実施例２３：７−エチル−１１−フルオロ
−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２
３） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０
−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルアミド及びクロロ炭酸メチルを用いたほか
は、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして
淡黄色結晶として表題化合物７４mg（１７％）を得た。 mp 150-154℃（decomp） IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.
32 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.41-2.48 (m, 2H,19-CH2),
2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.20 (m, 2H, 7-CH2C
H3), 3.30-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.79 (s, 3H, OC
H3), 5.13 (s, 2H, 5-CH2), 5.58 (d, J=11.2 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.62 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.26-
7.29 (m, 1H,10-H), 7.37-7.41 (m, 1H, NH)，7.56 (s,
1H, 14-H), 7.75-7.78 (m, 1H, 12-H), 8.01-8.05 (m,
1H, 9-H) SI-MS m／e 541（M++1）
−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２
１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２
３） ７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０
−メチルカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルアミド及びクロロ炭酸メチルを用いたほか
は、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして
淡黄色結晶として表題化合物７４mg（１７％）を得た。 mp 150-154℃（decomp） IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265
cm-1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H,
18-CH3), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.
32 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.41-2.48 (m, 2H,19-CH2),
2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.20 (m, 2H, 7-CH2C
H3), 3.30-3.48 (m, 2H, CONHCH2), 3.79 (s, 3H, OC
H3), 5.13 (s, 2H, 5-CH2), 5.58 (d, J=11.2 Hz, 1H,
17-OCH2), 5.62 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH2), 7.26-
7.29 (m, 1H,10-H), 7.37-7.41 (m, 1H, NH)，7.56 (s,
1H, 14-H), 7.75-7.78 (m, 1H, 12-H), 8.01-8.05 (m,
1H, 9-H) SI-MS m／e 541（M++1）
【００３４】実施例２４：塩酸塩の製造 相当するカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルアミド誘導体（１００〜２００mg）に０.１
Ｎ ＨＣｌ（１.０５eq.）水溶液を加え必要ならば精製
水をさらに加え溶解させた。この溶液をＭＩＬＬＥＸ−
ＧＶ（０.２２mm Filter Unit）にて濾過し、濾液を凍
結乾燥し所望の塩酸塩を得た。製造した各塩酸塩の精製
水に対する溶解度を表１に示した。
ノ）エチルアミド誘導体（１００〜２００mg）に０.１
Ｎ ＨＣｌ（１.０５eq.）水溶液を加え必要ならば精製
水をさらに加え溶解させた。この溶液をＭＩＬＬＥＸ−
ＧＶ（０.２２mm Filter Unit）にて濾過し、濾液を凍
結乾燥し所望の塩酸塩を得た。製造した各塩酸塩の精製
水に対する溶解度を表１に示した。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例２５：抗腫瘍活性 （実験方法）５×１０5個のマウス白血病Ｌ1210を７週
齢（体重１７ｇ〜１９ｇ）の雌性ＣＤＦ1マウス（１群
６匹）に腹腔内移植し、移植後１、５および９日目に被
検物質を腹腔内に投与し、その延命効果を観察した。被
検物質は酸付加塩として投与する場合には精製水に溶解
させた。総投与量は１．５６ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／
ｋｇで行なった。抗腫瘍効果は上記の実験条件で薬物投
与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非投与群の平均生存日
数（Ｃ）との比を１００倍した値（Ｔ／Ｃ％）をもって
表し、１２５％以上延命した場合を有効と判定し、最少
有効量と最大耐薬量を調べ、それから療法係数を算出し
た。
齢（体重１７ｇ〜１９ｇ）の雌性ＣＤＦ1マウス（１群
６匹）に腹腔内移植し、移植後１、５および９日目に被
検物質を腹腔内に投与し、その延命効果を観察した。被
検物質は酸付加塩として投与する場合には精製水に溶解
させた。総投与量は１．５６ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／
ｋｇで行なった。抗腫瘍効果は上記の実験条件で薬物投
与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非投与群の平均生存日
数（Ｃ）との比を１００倍した値（Ｔ／Ｃ％）をもって
表し、１２５％以上延命した場合を有効と判定し、最少
有効量と最大耐薬量を調べ、それから療法係数を算出し
た。
【００３７】（実験結果）前掲実施例で得られた物質に
ついて抗腫瘍効果試験を行った結果を後掲の表２〜表６
に示す。各表に示されるように、対照化合物としての７
−エチルカンプトテシンＮａ塩に比べて、本発明に係る
新規なカンプトテシン誘導体は優れた活性を示した。
ついて抗腫瘍効果試験を行った結果を後掲の表２〜表６
に示す。各表に示されるように、対照化合物としての７
−エチルカンプトテシンＮａ塩に比べて、本発明に係る
新規なカンプトテシン誘導体は優れた活性を示した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
【表５】
【００４２】
【表６】
【００４３】新規な水溶性カンプトテシン誘導体の水溶
液中での安定性試験 １） 検量線の作成：化合物１の１.０５mg及び化合物
Ａ（注）の１.１０mgを量り、アセトニトリル１０mLを
加えて溶解し、標準溶液とした。標準溶液の２０μLに
つき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行った。標準
溶液のクロマトグラフから得られる化合物１及び化合物
Ａ（注）のピーク面積を自動積分法で測定し、得られた
面積を２０μLあたりの化合物１及び化合物Ａの量（２.
１μg及び２.２μg）に対してプロットし、検量線を作
成した。 （注）化合物Ａ：７−エチル−１７−アセトキシカンプ
トテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）−エチルアミ
ド塩酸塩 検量線：化合物１ Ｙ＝９.２９×１０-5Ｘ 化合物Ａ Ｙ＝７.４５×１０-5Ｘ 〔Ｘ：ピーク面積、Ｙ：化合物１及び化合物Ａの量（μg）〕 〔ＨＰＬＣ法操作条件１〕 カラム：Inertsil ODS-3 (5-250), ４０ deg. 移動相：０.０１Ｍりん酸二水素カリウム−アセトニト
リル（３：１） 流 量：１.０mL／min. 検 出：紫外吸光光度計（２５４nm）
液中での安定性試験 １） 検量線の作成：化合物１の１.０５mg及び化合物
Ａ（注）の１.１０mgを量り、アセトニトリル１０mLを
加えて溶解し、標準溶液とした。標準溶液の２０μLに
つき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行った。標準
溶液のクロマトグラフから得られる化合物１及び化合物
Ａ（注）のピーク面積を自動積分法で測定し、得られた
面積を２０μLあたりの化合物１及び化合物Ａの量（２.
１μg及び２.２μg）に対してプロットし、検量線を作
成した。 （注）化合物Ａ：７−エチル−１７−アセトキシカンプ
トテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）−エチルアミ
ド塩酸塩 検量線：化合物１ Ｙ＝９.２９×１０-5Ｘ 化合物Ａ Ｙ＝７.４５×１０-5Ｘ 〔Ｘ：ピーク面積、Ｙ：化合物１及び化合物Ａの量（μg）〕 〔ＨＰＬＣ法操作条件１〕 カラム：Inertsil ODS-3 (5-250), ４０ deg. 移動相：０.０１Ｍりん酸二水素カリウム−アセトニト
リル（３：１） 流 量：１.０mL／min. 検 出：紫外吸光光度計（２５４nm）
【００４４】２） 化合物１及び化合物Ａの各pHにおけ
る安定性：化合物１の約１mg（×３）を量り、pH １０.
０、７.０及び５.４のりん酸緩衝液１０mLを各々加えて
溶解し、室温（約２６℃付近）で撹拌し、試料溶液とし
た。溶解時、３時間後及び２４時間後に試料溶液の２０
μLにつき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行っ
た。得られた面積から化合物１の量を求めた。化合物Ａ
についても同様に操作して、各pHにおける化合物Ａの量
を求めた。各pHにおける溶解時、３時間後及び２４時間
後の化合物１及び化合物Ａの量（μg／mL）を表７に示
した。
る安定性：化合物１の約１mg（×３）を量り、pH １０.
０、７.０及び５.４のりん酸緩衝液１０mLを各々加えて
溶解し、室温（約２６℃付近）で撹拌し、試料溶液とし
た。溶解時、３時間後及び２４時間後に試料溶液の２０
μLにつき、ＨＰＬＣ法（操作条件１）で試験を行っ
た。得られた面積から化合物１の量を求めた。化合物Ａ
についても同様に操作して、各pHにおける化合物Ａの量
を求めた。各pHにおける溶解時、３時間後及び２４時間
後の化合物１及び化合物Ａの量（μg／mL）を表７に示
した。
【００４５】
【表７】
【００４６】３） 結果：化合物１は室温でpH７.０及
びpH５.４の水溶液中では２４時間後でも安定に存在し
た。pH １０.０の水溶液中２４時間後でも８９％残存し
た。一方、化合物ＡはpH １０.０の水溶液中で２４時間
後に８４％が加水分解された。 この結果、１７−カルバミド酸エステル誘導体は１７−
エステル誘導体に比べアルカリ性水溶液中での安定性に
優れていることが認められた。
びpH５.４の水溶液中では２４時間後でも安定に存在し
た。pH １０.０の水溶液中２４時間後でも８９％残存し
た。一方、化合物ＡはpH １０.０の水溶液中で２４時間
後に８４％が加水分解された。 この結果、１７−カルバミド酸エステル誘導体は１７−
エステル誘導体に比べアルカリ性水溶液中での安定性に
優れていることが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 沢田 誠吾 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 古田 富雄 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、 Ｒ2は、同一または異なって、０〜４個の炭素数１〜６
のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基または水酸
基、 Ｒ3は、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、アリールアミノ基、環状アミノ基または低級アルコ
キシ基）で表されるカンプトテシン誘導体およびその
塩。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31918297A JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 1997-11-06 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| AT98951712T ATE240330T1 (de) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Camptothecin-derivate |
| EP98951712A EP1029863B1 (en) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Camptothecin derivatives |
| CN98810870A CN1114605C (zh) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | 新型喜树碱衍生物 |
| BR9813972-0A BR9813972A (pt) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Derivados de camptotecina |
| PT98951712T PT1029863E (pt) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Derivados de camptotecina |
| AU97619/98A AU738823B2 (en) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | New camptothecin derivatives |
| CA002309196A CA2309196C (en) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Novel camptothecin derivatives |
| EA200000491A EA002211B1 (ru) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Новые производные камптотецина |
| PCT/JP1998/005000 WO1999024430A1 (fr) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Nouveaux derives de la camptothecine |
| US09/530,828 US6310210B1 (en) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Camptothecin derivatives |
| DE69814667T DE69814667T2 (de) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Camptothecin-derivate |
| DK98951712T DK1029863T3 (da) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Camptothecinderivater |
| ES98951712T ES2193574T3 (es) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | Deriados de camptotecina. |
| KR1020007004645A KR100563210B1 (ko) | 1997-11-06 | 1998-11-06 | 신규한 캄프토테신 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31918297A JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 1997-11-06 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140085A true JPH11140085A (ja) | 1999-05-25 |
| JP4094710B2 JP4094710B2 (ja) | 2008-06-04 |
Family
ID=18107341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31918297A Expired - Fee Related JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 1997-11-06 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310210B1 (ja) |
| EP (1) | EP1029863B1 (ja) |
| JP (1) | JP4094710B2 (ja) |
| KR (1) | KR100563210B1 (ja) |
| CN (1) | CN1114605C (ja) |
| AT (1) | ATE240330T1 (ja) |
| AU (1) | AU738823B2 (ja) |
| BR (1) | BR9813972A (ja) |
| CA (1) | CA2309196C (ja) |
| DE (1) | DE69814667T2 (ja) |
| DK (1) | DK1029863T3 (ja) |
| EA (1) | EA002211B1 (ja) |
| ES (1) | ES2193574T3 (ja) |
| PT (1) | PT1029863E (ja) |
| WO (1) | WO1999024430A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743918B2 (en) | 2000-03-22 | 2004-06-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Process for producing camptothecin |
| JP2006511526A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 細胞内で開裂可能な結合を有する免疫接合体 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040039404A (ko) | 2001-09-25 | 2004-05-10 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 20(에스)-캄포테신의 약제학적으로 수용가능한 염 |
| WO2003033525A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Debio Recherche Pharmacuetique S.A. | Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament |
| US6608076B1 (en) | 2002-05-16 | 2003-08-19 | Enzon, Inc. | Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof |
| US20040204435A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-14 | Joachim Liehr | Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
| CZ299593B6 (cs) * | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| JP4451850B2 (ja) * | 2004-02-13 | 2010-04-14 | 株式会社ヤクルト本社 | カンプトテシン類含有水溶液製剤 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58134095A (ja) | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JPS5839684A (ja) | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS5951287A (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5049668A (en) | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5122606A (en) | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US4939255A (en) | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
| JP2540357B2 (ja) | 1987-06-24 | 1996-10-02 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
| JP2538792B2 (ja) | 1987-06-25 | 1996-10-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| WO1991004260A2 (en) | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs |
| US5162532A (en) | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
| JPH0873461A (ja) | 1994-09-06 | 1996-03-19 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤 |
-
1997
- 1997-11-06 JP JP31918297A patent/JP4094710B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-06 US US09/530,828 patent/US6310210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 ES ES98951712T patent/ES2193574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 CA CA002309196A patent/CA2309196C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 EA EA200000491A patent/EA002211B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 DE DE69814667T patent/DE69814667T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 WO PCT/JP1998/005000 patent/WO1999024430A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1998-11-06 BR BR9813972-0A patent/BR9813972A/pt active Search and Examination
- 1998-11-06 EP EP98951712A patent/EP1029863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 DK DK98951712T patent/DK1029863T3/da active
- 1998-11-06 CN CN98810870A patent/CN1114605C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 PT PT98951712T patent/PT1029863E/pt unknown
- 1998-11-06 AT AT98951712T patent/ATE240330T1/de active
- 1998-11-06 KR KR1020007004645A patent/KR100563210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 AU AU97619/98A patent/AU738823B2/en not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743918B2 (en) | 2000-03-22 | 2004-06-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Process for producing camptothecin |
| JP2006511526A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 細胞内で開裂可能な結合を有する免疫接合体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1114605C (zh) | 2003-07-16 |
| EA200000491A1 (ru) | 2000-10-30 |
| ES2193574T3 (es) | 2003-11-01 |
| KR100563210B1 (ko) | 2006-03-22 |
| CA2309196C (en) | 2007-09-11 |
| EP1029863A1 (en) | 2000-08-23 |
| EA002211B1 (ru) | 2002-02-28 |
| EP1029863A4 (en) | 2001-05-02 |
| PT1029863E (pt) | 2003-09-30 |
| AU738823B2 (en) | 2001-09-27 |
| BR9813972A (pt) | 2000-09-26 |
| DE69814667T2 (de) | 2004-04-08 |
| AU9761998A (en) | 1999-05-31 |
| KR20010031595A (ko) | 2001-04-16 |
| JP4094710B2 (ja) | 2008-06-04 |
| EP1029863B1 (en) | 2003-05-14 |
| DE69814667D1 (en) | 2003-06-18 |
| US6310210B1 (en) | 2001-10-30 |
| CA2309196A1 (en) | 1999-05-20 |
| ATE240330T1 (de) | 2003-05-15 |
| DK1029863T3 (da) | 2003-08-11 |
| WO1999024430A1 (fr) | 1999-05-20 |
| CN1278261A (zh) | 2000-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191193B1 (ko) | 6환 화합물 | |
| JP2598819B2 (ja) | 新規なｃｃ‐１０６５同族体 | |
| EP0580812A1 (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| JPH11140085A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| JPH05247055A (ja) | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 | |
| FR2917413A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US6268375B1 (en) | 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| US6187783B1 (en) | Phenanthridinium derivatives | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| US5777128A (en) | Process for preparing benzopyran compounds | |
| JP2569358B2 (ja) | 新規化合物 | |
| HUT71240A (en) | Process for the preparation of 9-amino camptothecin | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| MXPA02006914A (es) | Compuestos de benzo[3, 2-h)acridin-7-ona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| AU646163C (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| JPH069642A (ja) | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 | |
| JPH0522712B2 (ja) | ||
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| Mimura et al. | An efficient synthesis of a new class of DNA intercalating antitumor 7, 10-dihydroxy-6H-pyrazolo [4, 5, 1-de] acridin-6-ones | |
| CS272221B2 (en) | Method of new forskolin derivatives production | |
| JPS6379890A (ja) | 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法 | |
| JPH06228139A (ja) | 三環結合ヒドロキシグアニジン、その製造法及びそれを含む抗癌組成物 | |
| WO1997046559A1 (en) | Process for preparing 9-hydroxyellipticine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040203 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040203 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040203 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040203 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071023 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071213 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080212 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080306 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110314 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110314 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120314 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120314 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130314 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140314 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |