JPS58134095A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関するものであ
る。更に詳細に説明すると、本発明は、〔式（１）およ
びω）において　ＸｌおよびＸ２はそれぞれニトロ基、
アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はハロ
ゲン原子であり、Ｒは水素原子又はアシル基である〕で
表わされる新規なカンプトテシン誘導体に関するもので
ある。

カンプトテシンは落葉喬木喜５１　（Ｃａｍｐｔｏｔｈ
ｅｃａａ９ａ＋ａｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａｅ）等
から抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すこと
が特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病
Ｌ１２１０、ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植
癌に対して、強力な制ガン効果を示すことが認められて
いるが、毒性作用を有するために、医薬品としての有用
性がおのずから、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
するととすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
Ｋよシ、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。

しかしながら、力ンゾトテシンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、カンプトテシンがその化学構造中
に有するペテロ環に由来して親電子置換反応に対する抵
抗性を有することなどの理由で、誘導体に変換するのに
も、種々の障害があシ、机上で企画するほどに新規な誘
導体を得ることは容易ではないのが実情である。

本発明者らは先にカンプトテシンの１０−位の修飾につ
いて種々検討し、選択的に１０−位に対し、酸素原子、
イオウ原子に係る官能基を導入することに成功し九が、
この方法では、窒素原子及びハロゲン原子の導入は困難
でｓｂ、また生成物の分離、精製ｉにおいても、解決さ
−１１す るべき問題が存在するため、さらに窒素原子、ハロゲン
原子導入のための方法につき研究を行ったところ、驚く
べきことにはカンプトテシンを酢酸中で、またはジオキ
サン−酢酸などの溶媒中で白金触媒によシ接触還元し、
得られる１、２．６．７−テトラヒドロカンプトテシン
の１−位をアシル化し、次いで硫硝酸により処理すると
１０位がニトロ化し得るととそして、得られた１−アシ
ル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカン
プトテシンを出発原料にして、前記の一般式で表わされ
る種々の新規な１〇−置換カンプトテシン誘導体が得ら
れることを見出した。

本発明は、かかる知見に基いてなされたものである。

以下に、本発明の詳細な説明する。まず、本発明に係る
１−アシル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンは以下の方法によって製造す暮こと
ができる。

第一に行われるカンプトテシンのＢ環の還元は、カンプ
トテシンを酢酸中で又はジオキサン１ 一塩酸中において、白金触媒の存在下に、常圧、常温で
水素添加”することによシ効率よく行うことができる。

次に得られた１．２，６．７−チトラヒドロカンプトテ
シンは、通常のアシル化剤で処理すると、それを１−ア
シル化誘導体へ定量的に導くことができる。得られた１
−アシル−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ
ンを、濃硫酸中硝酸を用いて処理しニトロ化すると、１
−ア／ルー１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンが高収率で得られる。

この１−アシル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンを出発原料に、以下の方法によ
シ種々の新規な１〇−置換力ンブトチアン又は１〇−置
換テトラ上１０カンゾトテシン誘導体を製造することが
できる。

１−アシル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンを酸又は塩基の存在下に加水分解処
理し、その加水分解生成物を酸化（芳香核生成）するこ
とにより１０−二）ロカンプトテシンが得られる。この
酸化（芳香核生成）は、通常の酸化法例えば、ＤＤＱ、
酸化、空気酸化又は硝酸酸化等の方法によシ効率よく達
成することができる。このような方法によシカンプトテ
シンそのものの硫・硝酸によるニトロ化では得ることの
できない１０−二）ロカンプトテシンを、カンプトテシ
ンから算出して、約５０−の収率で得ることができる。

次に、１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシン又はその１−アシル体及び１０−ニトロカ
ンプトテシンを塩酸中で鉄、又は錫等金属を用いて還元
又は接触還元の操作を行うことにより定量的にそのニト
ロ基を対応するアミノ基に変換することができる。得ら
れた１０−アミノ体はそのアミノ基をアシル化及びアル
キル化することによ＃）１０−アシルアミノ体又はアル
キルアミノ体へ導くことができる。こうして得られた１
０−アミン体はまたそのアミノ基をジアゾニウム化して
ジアゾニウム塩へ導き、そのジアゾニウム基をさらに種
々の官能基に変換することができる。例えば、硫酸水溶
液中で１０−アミン体をジアゾ化し、次いで加温するこ
とにより１０−ヒドロキシ置換体を得ることができ、ま
た、ジアゾニウム塩をメタノールで処理することによシ
ラ０−メトキシ置換体を得ることができる。１０−ニト
ロカンプトテシンよシ得た１゜−ヒドロキシカンプトテ
シン及び１０−メトキシカンプトテシンは、喜樹より単
離した標品とその各種スはクトルを比較することにより
同定される。前記の１０−アミン体を、塩酸又は臭化水
累酸を用いてジアゾ化し、塩化第−銅又は臭化第一銅で
処理す−ることによシ、１０−クロロカンプトテシン又
は１０−ブロモカンプトテシンを得ることができる。

本発明方法によれば、喜樹等の植物から比較的豊富に得
ることのできるカンプトテシンを出発物質として、元来
微量成分であるところの１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン等の薬理学的に興味深い各種の１０−位置換体を、カ
ンプトテシンのＢ環の還元体を経由して効率よく得るこ
とができる。以下に実施例を褐・げ、本発明を更に具体
的に説明するが、本発明−はかかる実施例に：： 限定されるものではない。・・、・）　１１．、ＩＩ：
ｊ・。

実施例　１ 、１，２．６．７−−−−−フＩ」−２−多ユドロカン
プトテシンカンプトテ７ン（５０Ｍ’、１．４５ｍｍａ
ｌｌ　）を酢酸（１ｏｏｍｇ）に懸濁し、酸化白金（１
００＋ｒ１ｇ）を加え、室温で常圧接触還元する（１．
５時間、約１４０−の水素を吸収する）。触媒を戸去し
た後、反応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホル
ム（２０Ｍ）に溶解し、５％−炭酸水素ナトリウム水浴
液（ＩＤＯｄ）、次いで飽和食塩水（１００ｒｎｌ）で
洗い、クロロホルム層を’ＡＭマグネシウムで乾燥し、
瀘過し、減圧で乾固し、シリカゲ゛ル（２−Ｏｆ　）カ
ラムクロマトグラフィ（クロロホルム）で精製すると標
記の化合物が黄白色の結晶として２８５ｗＩｇ（変換率
５６．６％、収率７６．７％）得られる。未反応の出発
物質１１３〜（柑）が回収された。

ｍ−ｐ−（分解）　２４０〜２４２℃［ＭｅＯＨよシ］
ＩＲｆｆｉａＸν’ｃｍ−１：　３４７０．１７４５．
１６４５．１５６５．１４９５．１１６５゜１０８６゜ ：：・ 実施例　２　　　□ カンプトテシン（５００〜、１．４５ｍｍｏ１）を酢酸
（１０Ｍ）に懸濁し、酸化白金（１ｏｏ＋ｖ）を加え、
常圧接触還元する（室温で１．５時間、約１４０−の水
素を吸収する）。触媒をｐ去した後、反応混合物を減圧
で乾固し、ピリジン（５ｍ１）に溶解し、無水酢酸（１
−）を加え、６０〜６５℃で１．５時間加温する。反応
混合物を減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（２％アセトン−クロロホルム）により精製すると
標記の化合物３４９ＩＩｖ（７６，７％収率）が得られ
、２０−０−アセチルカンプトテシン１４９１１ｖ（粗
）が回収された。

無色針状晶 ｍ、ｐ、）２８０℃〔Ｃ６Ｈ６から〕 ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤ０１５）δ’　０．７８　（３ＨＴ
　ｔＴ　Ｊ　＝７　ＨＺ　＋　−ＣＨ２ＣＨ５）、２．
１８（２Ｈ，ｍ、−邦２ＣＨ３）、２−２０　（６Ｈｔ
　８　Ｔ　２０−　Ｑ　−００ＣＨ５＋Ｎ−１−ｃｏｃ
ｕ３）、２．Ｂ　Ｏ（２Ｈ＋　ｂ　ｒ　１ｍ　＋　Ｏ−
７一旦２）、３．５０（２Ｈ，ｂｒｍ。

Ｃ−５−！！２）、４．１０（ＩＨ，ｍ、＋０−６−Ｈ
入５．０２，５．３８（ＩＨ，ＩＨ，ｄＸｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ、ｃ−１７−！２）、７．２０（ＩＨ，８
，Ｃ！−１４−Ｈ入７．２４（ＩＨ，ｍ。

Ｃ！−２一旦入７．６９（ＩＨ，ｍ）、ａｌｏ（３Ｈ，
ｍ）。

ＭＳ二ｍ／ｅ　ａ３２［Ｍ”〕Ｃ２ａＨ２４Ｎ２０６＝
４５２として実施例　６ １０−ニトロ−１，２，６，７−チトラヒドロカンプト
テシン １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−チトラ
ヒドロカンプトテシン（ｓ　ｏ　ｏｑ、１．１４　ｒｒ
ｍｏｆｌ　）を２０％硫酸水溶液（３０ｍ）に溶解し、
２時間煮沸還流する。反応混合物を氷水（２００ｍ１）
に希釈し、クロロホルム（２００ｄｘ３）で抽出する。

クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧で乾固すると、標記の化合物が黄色の結晶として、
６７５■（８２，５％収率）得られる。

ｍ−ｐ−（分解）２７４〜２７５℃［ｃＨｃｌ１５から
〕ＫＢｒ−１゜ 工Ｒｍａｘνｃｍ　　、３４８０，１７８５，１６５５
，１６１０，１５８５，１５１０゜１３１５、１２９０
．１２６０．０ Ｍｓ：ｍ／ｅ　　３９７［Ｍ＋）０２ｏＨｔ９ＮｓＯ６
＝３９７として。

実施例　４ １０−ニトロカンプトテシン １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−チトラ
ヒドロカンプトテシン（３７３覧Ｑ、　９５７ｙｎｏｌ
！、　）をジオキサン（３０ｔｎｌ）に溶解し、ＤＤＱ
、（４４６’＃、１．９６８ｍｍｏＩｔ）を加え、１時
間煮沸還流する。反応混合物は減圧で乾固し、残留物を
クロロホルム（５００ｄ）に溶解し、それを水（２００
ｍ／Ｘ２）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、標記の化合物が
黄色の結晶として３４０＃ｖ（９２，３％収率）得られ
る。

ｍ−ｐ−（分解＞　２４３〜２４５ｄ［ＣＨＣｆｉ３よ
シ〕ＮＭＲ（ＤＭＳ０４６中）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ
、、Ｔ＝７Ｈ２，−ＣＨ２０Ｈ５）、１．８７（２Ｈ＋
ｑ＋Ｊ＝７Ｈ２＋一旦旦２ＣＨ５）、５．２８（２Ｈ，
ｅ、（！−５−Ｈ）、５．４２（２Ｈ，ｓ、０−１７−
Ｈ）、６．５１（１Ｈ，ｓ、Ｃ！−２０−ＯＨ）、７．
３３（ＩＨ，ｓ、Ｃ−１４−Ｈ）、７．８３（ＩＨ，ａ
、ａ、Ｊ＝＝９ｍｚ、２Ｈｚ、Ｃ！−１１−Ｈ）、ａ１
６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ−１２−Ｈ）、ａ２５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。

Ｃ−９−Ｈ）、ａ６４（ＩＨ，８，Ｃ！−７−Ｈ）。

ＩＲＫＢｒｖｃｍ−１：３４３０．１７４２．１６５６
．１６１８．１５９２．１５３０゜ａｘ １３４２、１１５Ｂ。

ｙｔｓ：ｍ／ｅ　　３９ＫＭ　　：］　　０２ｏＨ１ｓ
ＮｓＯ６＝３９３　として。

実施例　５ １０−ニトロカンプトテシン（１０８■、０．２７５ｍ
ｍｏｎ）をエタノール（３０ｍｌ）−ジオキサン（２〇
−）に溶解し、酸化白金（２０＃ｖ）を加え、室温で６
０分間、常圧で接触還元する。触媒を戸去し、反応混合
物を減圧で乾固すると１０−アミノカンプトテシンが黄
褐色の固体として９６ｍ＆（９６，２チ収率）得られる
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δ：　０．８８（３Ｈ，ｔ
、、Ｔ＝７Ｈｚ、−（）（２四３）、１．８６（２Ｊｑ
、Ｊ＝７Ｈ２，−匹２Ｃ！Ｈ３）、５．１７（２Ｈ，ｓ
、０−５−Ｈ）、５．５９（２Ｈ，ｓ、Ｃ−１７−Ｈ）
、６．９０（ＩＨ，（１，、Ｔ＝２Ｈ２，０−９−Ｈ）
、７．１９（ＩＨ，ｓ、（！−１４−Ｈ）、７．２６（
ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ２，Ｃ−１１−Ｈ）、
７．８４（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝９Ｈｚ、Ｃ−１２−Ｈ）、
ａ２０（ＩＨ，ｓ、Ｃ−７−Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ　　５６３ＣＭ　）（！２０Ｈ１７Ｎ３０
４＝３６３として。

実施例　６ １０−ヒドロキ、シブーイーｊトチ４Ｚ１０−アミイカ
ンプトテシン（５０ｒＩＩｇ、０．１３８ｍｍｏλ）を
１〇−硫酸水溶液（５−）に溶解し、氷塩浴下、亜硝酸
ナトリウム（９５〜、ｏ、１３ａｍｍｏｌ）の水溶液を
徐々に滴下していく。滴下終了稜、水塩浴中で冷却下に
、１０分間攪拌を続ける。

反応混合物に濃硫酸（１ｍ７りを加え、２時間煮沸還流
する。反応混合物を氷水（２０Ｍ）で希釈シ、クロロホ
ルム（２００ｄ）を加え、分液ロートを用いて振とうす
る。生じた乳濁状の溶液をセライト上にＦ取する。クロ
ロホルム層には副反応により生じたカンプトテシンが抽
出されるが、それは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧乾固することにより、カンプトテシン（８Ｗｑ）
が回収される。一方、セライト上のクロロホルム−水不
溶物を２０％ＭθｏＨ−ｃｕｃｎ３（２００−）で溶出
し、減圧乾固すると、標記の化合物が淡黄色結晶として
、２８■（６６，５％収率）得られる。

ｍ　−ｐ　ｍ　（分解）　２７０〜２７２′Ｃ（Ｐｙｒ
ｉｄｉｎｅ−ＭｅＯＨから〕ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６
中）δ：　０．８８（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　
−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉ、ｓ　６（２Ｈｅｑ＋Ｊ＝７Ｈ２
１−ｃ旦２ＣＨ３）、５．２２（２Ｈ，ｓ、Ｃ！−５−
Ｈ）、５．４０（２Ｈ，θ、Ｃ！−１７−Ｈ）、６．４
７（ＩＨ，θ、Ｃ−２０−ＯＨ）、７．２（２Ｈ。

ｍ、０−９−Ｈａｎｄ　０−１４−Ｈ）、７．４１（Ｉ
Ｈ，（１，（１，Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ２゜ｃ−１１−Ｈ）
、ａｏｌ（ＩＨ，ａ、、ｙ＝＝９Ｈｚ、Ｃ−１２−Ｈ）
、８．４３（ＩＨ１８１ｃｍ７−Ｈ） Ｂｒ 工Ｒシｃｍ−’　：３４５０．１７２０．１６５５．１
５９０．１５０５．１２６５ａｘ 実施例　７ Ｕニノーロロカンｂ−テシン １−アセチル−１０−ニトロ”−１，２，６，７−チト
ラヒドロカンゾトテシン（４３９ｑ、　１．００ｍｍｏ
Ｉｔ）をエタノール（５０ｍ１）−ジオキサン（２０ｍ
）に静かし、酸化白金（６０ｗｆ）を加え、室温下、３
０分間常圧接接触光する。触媒を戸去し、反応混合物を
減圧で乾固すると、１−アセチル−１〇−アミノ−１，
２，６，７−チトラヒ１０カンゾトテシン（ＭＳ：ｍ／
ｅ　４０９（Ｍ”）　０２２Ｈ２３ＪＯ５＝４０９とし
て）が得られる。これを１２％塩酸（８７りに溶かし、
その溶液に氷塩浴下に、亜硝酸ナトリウム（１０４＃Ｉ
ＩＦ、１．　ｓ　ｏ　ｍｍｏｌ　）の水溶液を徐々ニ滴
下シていく。その滴下が終了した後、さ、らに水塩浴中
で冷却下に、１５分間攪拌する。その反応混合物を６０
〜７０℃に加温した塩化第一銅（５２１〜、５．００　
ｍｍｏｆｉ　）の１７％塩酸（１０ゴ）の溶液に滴下し
てゆく。滴下が終了した後、さらに６０〜７０℃で１時
間攪拌を続ける。その反応混合物を氷水（３００７りで
希釈し、クロロホルム（２００ｍｌ！ｘ２）で抽出する
。このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧で乾固すると、１−アセチル−１ｏ−クロロ
−１，２，６，７−チトラヒドロカンプトテシン（廊’
ｒ・ａ／ｅ・ｑｚｅ（ｒ３＜４ｊｏｉｉｐ」ｃ２２ａ２
ｔＮ２ｏｓｃｊｌ＝４２ａｓ　トＬｒ、）’ｉＪうれる
。これを６０％硫酸水溶液（２０ｍＪ）に溶がし、１．
５時間、煮沸還流し、その反応混合物を氷水（２００ｆ
ｆｌ／）で希釈し、クロロホルム（１５０ｍ／　Ｘ　３
　）で、抽出する。このクロロホルム層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、１０−クロ
ロ−１，２，６，７−チトラヒドロカンプトテシンが得
られる。これをジオキサン（３０−）に溶かし、その溶
液にＤＤＱ（２５８■、０．６３４ｍｍｏｆｉ　）を加
え、１．５時間煮沸還流する。その反応混合物を減圧で
乾、固し、残留物を２゜。オｘ＊（３００ｄ）Ｋ溶解□
１・１、水（１００ｄ×２）で洗い、そのクロロホルム
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固す
ると、標記の化合物が白色の結晶として、１８４Ｉｌｖ
（４ａＯ％収率、１−アセチル−１０−ニトロ−１，２
，６，７−チトラヒトゝロカンプトテシンよシ）得られ
る。

ｍ−ｐ−（分解）　２７９〜２８０ｄ［ｃＨｃ１３よシ
〕ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６中）δ：０．８９（３Ｈ
、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２、−ＣＨ２０Ｈ３）、１．８７（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、５．２８（
２Ｈ，Ｅｌ、Ｃ！−５−Ｈ）、５．４２（２Ｈ，Ｅ３．
Ｃ−１７−Ｈ）、６．５１（ＩＨ，θ、ｃ−２ｏ−ＯＨ
）、７．３３（ＩＨ。

ｅｔｃ！−１４−Ｈ）、７．８３（ＩＨ，ｄ、ｄ、、Ｔ
＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、０−１ｌ−Ｈ）、８．１６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ！−１２−Ｈ）、８．２５（ＩＨ，
ａ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｃ−９−Ｈ）、８．６４Ｃ１Ｈ，Ｂ、
Ｃ−７−Ｈ） ＩＲＫＢｒν、１　：　３４００．１７４５．１６５０
．１５８５．１４９０．１２２５゜ａｘ １５５ ＭＳ：ｍ／ｅ　３８２［Ｍ”：）、３８４［Ｍ＋２）　
Ｃ！２ｏＨ１５Ｎ２０４（４＝３８２として。

実施例　８　　　・・ １０−ブロモカンフトチシン １−アセチル−辷０−−トロー１．２，６．７−チトラ
ヒドロカンプトテシン（４６９翫１．ＯＯｍｍｏｎ）を
エタノール（５０ｍ１）−ジオキサン（２０ｍ７’）に
溶かし、酸化白金（６０〜）を加え、室温下に、３０分
間接触還元する。触媒を涙去し、反応混合物を減圧で乾
固すると、１−アセチル−１０−アミノ−１，２，６，
７−チトラヒドロカンプトテシ７　（ＭＳ　：ｒｎ／ｅ
　４０９［Ｍ”］　（！２２Ｈ２３Ｎ３０５＝４０９と
して）が得られる。これを２４％臭化水素水（１ｏｄ）
に溶かし、その溶液に氷塩浴下、亜硝酸ナトリウム（１
０４ｖ、　１．５０ｍｍｏｆｉ）の水溶液を徐々に滴下
してゆく。滴下が終了した後、水塩浴中で冷却下に、１
５分間攪拌を続ける。反応混合物を６０〜７０℃に加温
した臭化第一銅（７１７＃ｖ、５、ＯＯｍｍｏｎの２４
俤臭化水素水（１０＋ｄ７溶液に滴下してゆく。滴下終
了後、６０〜７０℃でさらに１時間攪拌を続ける。反応
混合物を氷水（２０Ｑｍ／）で希釈し、クロロホルム（
２００ｄｘ３）で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、１−ア
セチル−１０−ブロモー１．２．６．７−チトラヒドロ
カンプトテシ７　（Ｍｅ　：ｒｎ７’ｅ　４７２　（Ｍ
”　）　＋　４７４ｏＭ＋２　］−’２２”２１％０５
”＝４７３として）が得られる。これを３０％硫酸水溶
液（２（ｌｄ）に溶かし、１時間煮沸還流する。

反応液を氷水（２００ｄ）で希釈し、クロロホルム（２
００ｍｇＸ３）で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、乾固し、セライトにまぶし
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ
−ＯＨＯ１３）を行なうと、１０−ブロモ−１，２，６
，７−チトラヒドロカンゾトテシン（ＭＳ：ｒＶ′ｅ　
、４３０［Ｍ”：］。

４３２［Ｍ＋２］　（Ｈ２ｏＨ１９Ｎ２０４Ｂｒ＝４３
１　として）が得られる。

これをジオキサン（２０ｄ）に溶かし、その溶液にＤＤ
Ｑ（２６４，＃ｖ、　０．５８ｍｍｏｊりを加え、４０
分間煮沸還流する。

その反応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム
（３００ｍＪ）に溶解し、水（２００ｍ７！Ｘ２）で洗
い、クロロホルム層を硫・酸マグネシウムで乾燥し、沖
過し、減圧で乾固し、セライトにまぶし、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１％ピリジン−ＣＨＣＬ３）
により精製すると、標口己の化合物が白色の結晶として
、１ｓｓＷｌ？（３６，６％収率、１−アセチル−１０
−ニトロ−１，２，６，７−チトラヒドロカンプトテシ
ンより計算）が得られる。

ｍ、ｐ−（分解）　２７３〜２７５℃［ＣＨＣｆｉ３よ
シ〕ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６中）δ：０．８９（３Ｈ，
ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ　、　−Ｃ！Ｈ２ＣＨ５人１．８７（
２Ｈｔｑ　ｌ　Ｊ＝７Ｈ２、−０Ｈ２ＣＨ３）、５．２
８（２Ｈ，ｓ、０−５−Ｈ）、５．４１（２Ｈ，日、Ｃ
−１７−Ｈ）、６．４８（ＩＨ，８，Ｃ−２０−ＯＨ）
、７．３４（ＩＨ。

ｓ、ｃ−１４−Ｈ）、７．９３（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、２Ｈｚ、０−１ｌ−Ｈ）、８．０９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈ２，（！−１２−Ｈ）、８．４１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ。

０−９−Ｈ）、ａ６３（１ａ、ｓ、ｃ−７−ａ）ＩＲ１
ｍａｘＩ／ｃ’ｍ　　、　３４００，１７５０．１６５
５，１５９０，１２２５，１１６０゜ＭＳ’＋ｍ／θ　
４２６〔Ｍ＋〕、４２８〔Ｍ＋２〕Ｃ２ｏＨ１５Ｎ２０
４Ｂｒ−４２６として。

実捲例　９ カンプトテシン（以下ＣＰＴと略）（ＳＯＯ〜、１、４
４　ｍｍｏｎ　）を氷酢酸・ジオキサン混合溶媒（氷酢
酸５０−＋ジオキサン５０−）に懸濁し、酸化白金（１
００η）を加え、室温下、１時間常圧接触還元する。触
媒を炉去し、溶媒を減圧留去する。残留物をクロロホル
ム（２００ｍ／）に溶１・：′　□□ 解し、５チ炭酸水素ナドリ１．ラム水溶液（５０ｍｅ）
で洗い、クロロホルム層を分取しＭｇ’ＳＯ４で乾燥後
減圧で溶媒を留去する。以上の操作を６回繰り返し、得
られた６回分の生成物をセライトにまぶし、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すると（溶出液：酢酸エ
チルエステル）１．２，６．７−チトラヒドロカンプト
テシンが得られる。これにピリジン５−および無水酢酸
５−を加え、６０℃で１時間加温し、ピリジン、無水酢
酸を減圧で留去し、残留物をクロロホルム（３００ｄ）
に溶かし、５％塩酸水溶液つづいて５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、クロロホルム層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、減圧留去すると、１−アセチル−２０−０−アセチ
ル−１，２，６，７−チトラヒトゝロカンプトテシンが
得られる。これを濃硫酸５０−に溶かし、その溶液に水
冷下に発煙硝酸（０，９ＷＬＩＶ）を加え、３０分間攪
拌した後、これを氷水（約３００ｍ／）に注ぎ、クロロ
ホルム抽出（２００ｍｇＸ３回）する。そのクロロホル
ム抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧で留去・：１
．、。

し、セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付すると（溶、出液：１％　ＭｅＯＨ−ＯＨＯ
Ｒ５）、１−アセチル−１，２，６，７−テトンヒ）’
０−１０−二トロカンプトテシン（１，７５Ｆ。

収率（カンプトテシンより）４６．２％）が得られる。

淡黄白色針晶 ｍ−ｐ−（分解）　２７１〜２７３℃［Ａｃ０Ｅｔより
］ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１，Ｓ中）δ：　０．６３（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，−０Ｈ２０旦Ｓ）、１．６３’（
２Ｈ、（１，Ｊ＝７Ｈ２、−＋４２０Ｈ３）、２．２３
（３Ｈ、８、Ｎ−１−ｃｏｃｑ３）、２．８〜３．０（
２Ｈ，ｂｒ、ｍ）、５−４〜５−８　（３Ｈｒ　ｂ　ｒ
　＝　ｍ　）％４−０〜４−２　（Ｉ　Ｈ＋　ｂ　ｒ　
−ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ、０−１７−Ｈ）、６．２
６（ＩＨ，ｓ、Ｃ−２０−ＯＨ）、６．４３（１ａ、ｓ
、ｃ−１４−Ｈ）、７．５３（ＩＨ，ａ、Ｊ＝９Ｈ２，
０−１２−Ｈ）、８．０３（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、２Ｈｚ、Ｃ−１１−Ｈ）、ａ２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ。

Ｃ−９−Ｈ） ＫＢｒ　　−１゜ 工Ｒｃｒｎ、６４５０，１７５５，１６６０，１５８５
，１５２５，１６７５１ａｔ １５４５、１３００．１１５５ Ｍｅ；ｍ／ｅ　４３９（Ｍ＋：ｌ　Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３０
７＝４３９として。

特許出願人　株式会社　ヤクルト本社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式（１）および（ＩＩ）　において、ｘｌおよびｘ２
   はそれぞれニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ア
   シルアミノ基又はハロゲン原子であシ、Ｒは水素原子又
   はアシル基である〕で表わされる新規なカンプトテシン
   誘導体。