JPS59227883A - １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 - Google Patents
１０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法Info
- Publication number
- JPS59227883A JPS59227883A JP10093283A JP10093283A JPS59227883A JP S59227883 A JPS59227883 A JP S59227883A JP 10093283 A JP10093283 A JP 10093283A JP 10093283 A JP10093283 A JP 10093283A JP S59227883 A JPS59227883 A JP S59227883A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrocamptothecin
- formula
- bromo
- expressed
- tetrabromocyclohexadienone
- Prior art date
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- Granted
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１０−ブロム−１，２，６，７−チトラヒド
μカンプトテシンの製造法に関する。さらに詳しく言え
ば、本発明は、１，２，６．７−チトラヒドロカンプト
テシンを２．４，４．６−チトラブロモシクロへキサジ
ェノンで処理することによシ１．２，６，７−チトラヒ
ドロカンプトテシンの１０位に直接、Ｂｒ原子を導入す
ることを特徴とする１０−ブロム−１，２，６，７−チ
トラヒドロカンプトテシンの製造法に関する。
μカンプトテシンの製造法に関する。さらに詳しく言え
ば、本発明は、１，２，６．７−チトラヒドロカンプト
テシンを２．４，４．６−チトラブロモシクロへキサジ
ェノンで処理することによシ１．２，６，７−チトラヒ
ドロカンプトテシンの１０位に直接、Ｂｒ原子を導入す
ることを特徴とする１０−ブロム−１，２，６，７−チ
トラヒドロカンプトテシンの製造法に関する。
１０−ブロムカンプトテシンは、それ自身がｉｎ ｖｉ
ｔｒｏテストにお臂で、カンプトテシンの約２倍という
強力な制ガン活性を示す物質であるが、その１０位ブロ
ムの活性を利用して種々の置換基を導入し得るため、医
薬又はその製造用中間体として有用な物質である。
ｔｒｏテストにお臂で、カンプトテシンの約２倍という
強力な制ガン活性を示す物質であるが、その１０位ブロ
ムの活性を利用して種々の置換基を導入し得るため、医
薬又はその製造用中間体として有用な物質である。
ところで、この１０−ブロムカンプトテシンを得るには
、カンプトテシンあるいは１，２，６．７−テトラヒド
ロカンプトテシンに対し、従来知られているブロム化剤
を用いてブロム化を行っても、それらの１０位のみを選
択的にブロムイヒすることができないため、 １，２
，６．７−テトラヒドロカンプトテシンよシ、数工程を
要して１〇−アミノカンプトテシンを製造し、さらにそ
のアミノ基をジアゾ化し、ジアゾニウム塩をつくシ、そ
のジアゾニウム塩から１０−ブロムカンプトテシンを製
造するという、迂遠な方法によらざるを得なかった。す
なわち、カンプトテシンあるいは１．２，６．７−テト
ラヒドロカンプトテシンは、通常のブロム化剤では、そ
の１０位力を選択的にブロム化されることはなく、たと
えＩｆＢｒ２を用いてブロム化を行うと、ポリブロム体
や酸化生成物を生成し、また格別の条件を与えても、た
とえば、塩化メチレン中、遮光下でＢｒ３を用いてブロ
ム化を行うなどしても、１０−ブロム体は６〇チ台の収
率で生成するのみで、しかも、他に種々の副生成物を生
成し、その分離も極めて困難であることが確かめられて
いる。
、カンプトテシンあるいは１，２，６．７−テトラヒド
ロカンプトテシンに対し、従来知られているブロム化剤
を用いてブロム化を行っても、それらの１０位のみを選
択的にブロムイヒすることができないため、 １，２
，６．７−テトラヒドロカンプトテシンよシ、数工程を
要して１〇−アミノカンプトテシンを製造し、さらにそ
のアミノ基をジアゾ化し、ジアゾニウム塩をつくシ、そ
のジアゾニウム塩から１０−ブロムカンプトテシンを製
造するという、迂遠な方法によらざるを得なかった。す
なわち、カンプトテシンあるいは１．２，６．７−テト
ラヒドロカンプトテシンは、通常のブロム化剤では、そ
の１０位力を選択的にブロム化されることはなく、たと
えＩｆＢｒ２を用いてブロム化を行うと、ポリブロム体
や酸化生成物を生成し、また格別の条件を与えても、た
とえば、塩化メチレン中、遮光下でＢｒ３を用いてブロ
ム化を行うなどしても、１０−ブロム体は６〇チ台の収
率で生成するのみで、しかも、他に種々の副生成物を生
成し、その分離も極めて困難であることが確かめられて
いる。
また、Ｎ−ブロモサクシイミド１によるブロムイヒや、
塩基の存在下もしくは光照射下での＆２によるブロム化
においても１４位のブロムイヒカー優先してしまうこと
も、確認されている。
塩基の存在下もしくは光照射下での＆２によるブロム化
においても１４位のブロムイヒカー優先してしまうこと
も、確認されている。
本発明者らは、１０−ブロム−カンプトテシンあるいは
１０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプト
テシンを効率的に得る方法につき、種々研究した結果、
本発明により、２，４，４．６−テトラブロモジクロへ
キサジェノンを用いて、１．２，６．７−テトラヒドロ
カンプトテシンを処理することによシ、その１０位を直
接ブロムイヒし得ることを見出した。本発明（・Ｌカ・
力・る知見にもとづくものである。
１０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプト
テシンを効率的に得る方法につき、種々研究した結果、
本発明により、２，４，４．６−テトラブロモジクロへ
キサジェノンを用いて、１．２，６．７−テトラヒドロ
カンプトテシンを処理することによシ、その１０位を直
接ブロムイヒし得ることを見出した。本発明（・Ｌカ・
力・る知見にもとづくものである。
すなわち本発明は、式
で表わされる１ 、２，６．７−テトラヒドロカンプト
テシンを、式 で表わされる２、４，４．６−チトラブロモシクロへキ
サジェノンで処理することによす、 １，２，６．７
−テトラヒドロカンプトテシンの１０位を直接ブロム化
することを特徴とする１０−ブｏム−１，２ｓ６ｓ７−
テトラヒドロカンプトテシンの製造法を提供するもので
ある。
テシンを、式 で表わされる２、４，４．６−チトラブロモシクロへキ
サジェノンで処理することによす、 １，２，６．７
−テトラヒドロカンプトテシンの１０位を直接ブロム化
することを特徴とする１０−ブｏム−１，２ｓ６ｓ７−
テトラヒドロカンプトテシンの製造法を提供するもので
ある。
本発明方法により得られる１０−ブロム−１゜２．６．
７−チトラヒドロカンプトテシン昏まＣＡＮ （セリツ
クアンモニウムナイトレート）あるい＆’！ ＤＤＱな
どで酸化芳香化することによシ、容易に１〇−ブロムカ
ンプトテシンに変換することカニできるが、この１０−
ブロム−カンプトテシン（ま前述）ようにその１０位の
ブロムの活性をｆＪ用して、種々の置換基を導入するこ
とカーできるので、制ガン作用を有する種々の１・〇−
置換カンプトテシン誘導体の中間体として、有用な物質
である。
７−チトラヒドロカンプトテシン昏まＣＡＮ （セリツ
クアンモニウムナイトレート）あるい＆’！ ＤＤＱな
どで酸化芳香化することによシ、容易に１〇−ブロムカ
ンプトテシンに変換することカニできるが、この１０−
ブロム−カンプトテシン（ま前述）ようにその１０位の
ブロムの活性をｆＪ用して、種々の置換基を導入するこ
とカーできるので、制ガン作用を有する種々の１・〇−
置換カンプトテシン誘導体の中間体として、有用な物質
である。
本発明方法の原料として用いられる１、２，６．７−テ
トラヒドロカンプトテシンはカンプトテシンを接触還元
することにより容易に得られる物質である。本発明方法
においては、この１，２，６．７−テトラヒドロカンプ
トテシンを２．４，４．６−チトラブロモシクロへキサ
ジェノンに処理することによシ行われるが、この処理は
、好ましくは通常の有機溶媒を用いて適当な温度を選択
して行われる。
トラヒドロカンプトテシンはカンプトテシンを接触還元
することにより容易に得られる物質である。本発明方法
においては、この１，２，６．７−テトラヒドロカンプ
トテシンを２．４，４．６−チトラブロモシクロへキサ
ジェノンに処理することによシ行われるが、この処理は
、好ましくは通常の有機溶媒を用いて適当な温度を選択
して行われる。
本発明の方法は、前述の如き、従来の方法すなわち、１
，２，６．７−テトラヒドロカンプトテシンをその１−
アセチル体に導いた後、その１０位をニトロ化し、次い
でそのニトロ基を還元し、ジアゾ化し、ブロム化し、最
後に１位のアセチル基を脱離させるという多数工程を要
する方法と比較すると１工程で直接１０位をブロム化す
ることかできるという優れた利点に加え、さらに収率の
点からみても前記の従来法が３０％台の数値を示すもの
でおるのに対し、９０％以上の数値を示すもので１）、
極めて優れたものであることが判る。
，２，６．７−テトラヒドロカンプトテシンをその１−
アセチル体に導いた後、その１０位をニトロ化し、次い
でそのニトロ基を還元し、ジアゾ化し、ブロム化し、最
後に１位のアセチル基を脱離させるという多数工程を要
する方法と比較すると１工程で直接１０位をブロム化す
ることかできるという優れた利点に加え、さらに収率の
点からみても前記の従来法が３０％台の数値を示すもの
でおるのに対し、９０％以上の数値を示すもので１）、
極めて優れたものであることが判る。
以下に本発明方法の実施例を示す。
実施例
１０−ブロム−１，２，６，７−チトラヒド四カンプト
テシンの製造 １．２，６．７−テト２ヒドロカンプトテシン（１００
即、０．２８４ｍｍｏｔ）を塩化メチレン（２０ｍ／）
に溶かし、これに−１５℃で２．４，４．６−チトラブ
ロムシクロへキサジェノン（１１６１９，０，２８４ｍ
ｍｏｔ）の塩化メチレン（５ｆｎｔ）溶液を徐々に滴下
する。
テシンの製造 １．２，６．７−テト２ヒドロカンプトテシン（１００
即、０．２８４ｍｍｏｔ）を塩化メチレン（２０ｍ／）
に溶かし、これに−１５℃で２．４，４．６−チトラブ
ロムシクロへキサジェノン（１１６１９，０，２８４ｍ
ｍｏｔ）の塩化メチレン（５ｆｎｔ）溶液を徐々に滴下
する。
滴下終了後、１５分間攪拌をつづけ、次いで、室温にも
どし、さらに、３０分間攪拌を続ける。
どし、さらに、３０分間攪拌を続ける。
この反応液を塩化メチレン（１００ｍｅ）で希釈した後
、５ ％ ＮａＨＣＯ３液で洗う。塩化メチレン層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧留去し、その残留分を中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｍｅ’０Ｈ−ＣＨ
Ｃ４）によシ精製を行なう。この操作によシ、１０−ブ
ロム−１，２，６，７−チトラヒドロカンプトテシン（
１１２ＩＩｇ％ｍ、ｐ、２５０〜２５１℃（ｄｅｃ）収
率９１．５％）およびこのものの芳香化が進んだ１０−
ブロムカンプトテシン（６即、収率５．０％）が得られ
る。
、５ ％ ＮａＨＣＯ３液で洗う。塩化メチレン層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧留去し、その残留分を中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｍｅ’０Ｈ−ＣＨ
Ｃ４）によシ精製を行なう。この操作によシ、１０−ブ
ロム−１，２，６，７−チトラヒドロカンプトテシン（
１１２ＩＩｇ％ｍ、ｐ、２５０〜２５１℃（ｄｅｃ）収
率９１．５％）およびこのものの芳香化が進んだ１０−
ブロムカンプトテシン（６即、収率５．０％）が得られ
る。
なお、この１０−ブロム−１，２，６，７−チトラヒド
四カンプトテシン（８０ｇ９．０．１８６ ｍｍｏ／−
）をメタノール（２５ｄ）、ジオキサン（２５ｍ／）に
溶かし、ＣＡＮ （４４６ａｙ、０．８１７ ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１５分間攪拌し、反応液を減圧留去し
、残留分をクロロホルム（１００−）に溶かし、水（５
０ｔＩｄりテ洗イ、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥後、減圧留去し、その残留分をシリカゲルカラムろ過
（１％ ＭｅＯＨ＝ＣＨＣＬｓ ）により精製すると１
０−ブロムカンプトテシン（５８を、収率７３．２’％
）カー得られる。クロロホルムよ多回結晶を行なうと淡
黄色針晶が得られる。
四カンプトテシン（８０ｇ９．０．１８６ ｍｍｏ／−
）をメタノール（２５ｄ）、ジオキサン（２５ｍ／）に
溶かし、ＣＡＮ （４４６ａｙ、０．８１７ ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１５分間攪拌し、反応液を減圧留去し
、残留分をクロロホルム（１００−）に溶かし、水（５
０ｔＩｄりテ洗イ、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥後、減圧留去し、その残留分をシリカゲルカラムろ過
（１％ ＭｅＯＨ＝ＣＨＣＬｓ ）により精製すると１
０−ブロムカンプトテシン（５８を、収率７３．２’％
）カー得られる。クロロホルムよ多回結晶を行なうと淡
黄色針晶が得られる。
ｍ、ｐ、２７１〜２７３°（ｄｅｃ）
ＭＳｒｖｅ ： ４２６（Ｍ＋）、４２Ｂ（Ｍ＋２）
（Ｃ２（ＩＨ１５Ｎ２０４Ｂｒ＝４２６として） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ ： ０．８９（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２０Ｈ３）、１．８７（
２Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ 、−ＣＨ２ＣＪ ）、５．２
９（２Ｈ，ａ。
（Ｃ２（ＩＨ１５Ｎ２０４Ｂｒ＝４２６として） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ ： ０．８９（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２０Ｈ３）、１．８７（
２Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ 、−ＣＨ２ＣＪ ）、５．２
９（２Ｈ，ａ。
Ｃ３−Ｈ）、５．４２（２Ｈ，ｓ 、Ｃ１７−Ｈ）、６
．５２（ＩＨ，ｓ。
．５２（ＩＨ，ｓ。
Ｃ２０−０Ｈ）、 １３５（ＩＨ，ｓ 、Ｃ１４−Ｈ）
、７９５（ＩＨ。
、７９５（ＩＨ。
ｔｆｉ ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ２Ｈｚ 、 Ｃ１１
−Ｈ）、 ｓ、１１（ｊＨ，ａ、、ｒ＝９Ｈｚ、Ｃｌ２
−Ｈ）、８．４４（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃｐ −
Ｈ）、ａ６４（１Ｈ，Ｓ 、Ｃ７−Ｈ） 特許出願人 株式会社 ヤクルト本社
−Ｈ）、 ｓ、１１（ｊＨ，ａ、、ｒ＝９Ｈｚ、Ｃｌ２
−Ｈ）、８．４４（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃｐ −
Ｈ）、ａ６４（１Ｈ，Ｓ 、Ｃ７−Ｈ） 特許出願人 株式会社 ヤクルト本社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式、 で表わされる１、２，６．７−チトラヒド日カンプトテ
シンを、式、 で表わされる２、４，４．６−チトラプロモシクロへキ
サジェノンで処理することによ、ｌ、 １，２，６．
７−テト２ヒト四カンプトテシンの１０位を直接ブロム
化することを特徴とする１ｏ−ブロム−１，２，６，７
−チトラヒドロカンプトテシンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10093283A JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10093283A JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59227883A true JPS59227883A (ja) | 1984-12-21 |
| JPH024226B2 JPH024226B2 (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=14287119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10093283A Granted JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59227883A (ja) |
-
1983
- 1983-06-08 JP JP10093283A patent/JPS59227883A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH024226B2 (ja) | 1990-01-26 |
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