JPS63258474A

JPS63258474A - カルバゾ−ル、ジベンゾフラン又はジベンゾチオフェン基を含む化合物の水酸基誘導体を調製するための方法

Info

Publication number: JPS63258474A
Application number: JP20198487A
Authority: JP
Inventors: アルバート・ランゲンドエン; ゲリット・ヤン・コーメン; ウペンドラ・クマル・パンディット
Original assignee: SEDONA PHARMACEUT BV
Current assignee: SEDONA PHARMACEUT BV
Priority date: 1986-08-15
Filing date: 1987-08-14
Publication date: 1988-10-25
Also published as: EP0257701A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（但し、ＸはＮＲ，Ｏ又はＳを示し、ＲはＩＮ、アルキ
ル、ベンジノ呟フェニル、ベンツヒドリル、ＳＯ□Ｒ１
、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’を示し、Ｒ’はアルキル、ベン
ジル、フェニル、ベンツヒドリルを示し、これら化合物
はアルギル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルフォニル
基、エステル基及び糖残留物のような置換基−１２＝を含んでもよく、所望ならば、化学式２〜５（但し、Ｒ
２はＲど同一の意味を有し、さらに所望ならばその４分
化塩全有してもよい）に従う環状系を含む化合物のよう
な、１又は２以−にの他の環状系によってのびた環状系
を含んでもよい）に従う環状系を含む化合物を調製するための方法に関Ｊ
る。ここで用いるとき、４分塩は、有機又は無機の酸の
塩だけではなく、化合物Ｒ’−Ｙ（但し、Ｙはハロゲン
原子を示し、Ｒ′は前記意味を有する）との反応生成物
をも意味する。

本発明は、特に、化学式８（但し、ＲはＨ１アルキル、ベンジル、フェニル、ベン
ツヒドリル、５ｏ２Ｒ’、ＣＯＲ’。

Ｃ０ＯＲ’を示し、Ｒ１はアルキル、ベンジル、フェニ
ノ呟ベンツヒドリルを示し、Ｒ４は水素、アルキル、ベ
ンツヒドリル、フェニル、ベンツヒドリル、ＣＩ−Ｉ　
Ｒ”−（ＣＨＲ’）ｎ−Ａの基を示し、Ｒ６は水素、ア
ルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル、ＣＨＲ１Ｏ−（ＣＩ−Ｉ　Ｒ”）ｎ−Ａの基を示し、Ｒ
６は水素を示し、或いはＲ５が水素を示すならば、変形
的にアルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル、
ＣＨＲ”−（ＣＨＲ”）ｎ−Ａの基を示してもよく、さ
らにｎは０又は１であり、Ｒ′は水素、アルキル又はア
リルを示し、Ｒ”は水素、アルキル、アリル又は可能的
に誘導化されたヒドロキシメチル基を示し、Ａは糖の基
又はＮ（ＣＨｘ−ＣＩＩｚＣｆｉ）２の基のような可能
的に置換されたヒドロキシメチル又はアミノ基を示し、
種々の基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
フォニル基、エステル基及び糖残留物のような他の置換
基を保持してもよい）を有する化合物を調製するだめの
方法に関する。

これらの化合物の中では、特に９−ヒドロキシエリブチ
シン（化学式８、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ。

Ｒ４＝　Ｒ６＝メチル）及びその誘導体が、その抗腫瘍
活性のため重要である。９−ヒドロキシ誘導体は、一般
に対応する非置換化合物を有するものより強い抵腫瘍活
性をもつことが、わかっている。従って、例えば、９−
１−ＩＥは、エリブチシン自体より白血病に対して４０
倍強い活性がある。

９−ＨＥは、例えば５−ヒドロキシ−インドールから出
発して調製することができる周知の化合物である。この
方法は、しかしながら、出発物質の５−ヒドロキン−イ
ンドールが調製するのが困難であり、このため高価であ
′るという欠点をもつ。合成の次の段階は面倒であって
収率が低く、このため、全体としてのこのルートの合成
は注目されていない。

ガウイエッテ等が、さらに、塩化ピリジニウムの存在下
で９−メトキシ−エリブチシン（９−Ｍ　Ｅ　）を加熱
することによって９−ＭＥから９−ＨＥを調製するため
の方法を記載する（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、
−Ｃｂｉｍ、Ｔｈｅｒ、、１９１１０．Ｉｓ、５０３）
。

９−メトキシーエリブチシン自体は、しかしながら、５
−ヒドロキシ−インドールから出発して、これもまた面
倒な方法で調製され、このため前記方法を越える利点を
示さない。

出発生成物として天然生成物のエリブチシンを使用して
水酸基置換反応によってこれから９−ＨＥを調製する試
みが、なされてもよい。しかしながら、概して、幾分選
択的方法で、すなわち、異性体の混合物を得ることなく
、本物質のような多環系に置換基を導入することは、困
難である。文献（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓｃ。

Ｐａｒｉｓ　２８１（１９７５）、６２３−６２６）で
、エリブチシンを連続的に臭素化、アミノ化、ジアゾ化
にさらし、ジアゾニウム塩を加水分解することによって
９−　Ｉ−Ｉ　Ｅを調製するたあめの方法が、記載され
ている。この非常に困難な多段階合成の効率は、はぼ３
０％である。

チシン及び類似化合物の水酸誘導体を調製する方法であ
って、前記欠点をもたない方法の必要がある。

意外にも、かような方法は本発明に従う方法によっても
たらされることがわかった。

その本発明の方法は、化学式６の環状系の含む反応する化合物を、化学式７（但し　Ｒ
３は水素又はアルキルを示す）の環状系を含む化合物に
変換し、Ｒ３−ＣＯ基をＯＨ基に変換し、さらに所望な
らば、結果の化合物に成る置換基をもたらし、さらに／
或いは所望ならばそれを４分化塩に変換することによっ
て特徴づ（プられるものである。

好適には、化学式８の化合物は、化学式９（但し、Ｒは
１１、アルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル
、５Ｏ２Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’を示し　Ｒ１はア
ルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリルを示し　
Ｒ１は水素、アルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒ
ドリルを示し、Ｒｓは水素、アルキル、ベンジル、フェ
ニル、ベンツヒドリルを示し、Ｒ“は水素を示し、或い
はＲ５が水素を示すならば、アルキル、ベンジル、フェ
ニル、ベンツヒドリルを示してもよく、さらに種々の基
はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルフ引ニル
基、エステル基のような他の置換基を保持してもよい）
を有する対応する化合物を、化学式１０（但し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ５及びＲ６は前記の特定した意味
を有し、Ｒ３は水素又はアルキルを示す）を有する化合
物に変換し、化学式１０を有するこの化合物を化学式８
（但し、Ｒ１Ｒ４、Ｒ５及びＲ１１は前記意味を有する
）を有する化合物に変換し、所望ならば糖残留物を１又
は２以上の側鎖基に結合し、さらに／或いはｌ又は２以
上の側鎖基を他の側鎖基に変換し、さらに／或いは４分
化塩を形成することによって調製される。

特に好適には、化学式＋１（但し、Ｒは水素又はメチルを示し、ＲＳはメチル又は
ＣＨＲ１Ｏ−（ＣＩ−Ｉ　Ｒ’）ｎ−Ａの基を示し、ｎ
はＯ又は１であり、Ｒｓは水素、アルキル又はアリルを
示し、Ｒ１０は水素、アルキル、アリル又は可能的に誘
導化されたヒドロキシメチル基を示し、Ａは糖の基又はＮ（ＣＨ２−ＣＨｘＣＱ）２の基のような可能的に置換
された水酸基又はアミノ基を示す）を有する９−ヒドロ
キシ−エリブチシン誘導体が、（但し、Ｒは水素、アル
キル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル、ＳＯ□Ｒ
’、Ｃ０Ｒ１、Ｃ０ＯＲ’を示し、Ｒ１はアルキル、ベ
ンジノ呟フェニル、ベンツヒドリルを示す）を有する対
応する化合物を、化学式１３（但し、Ｒは前記意味を看し、Ｒ３は水素又はアルキル
を示す）を有する化合物に変換し、この化学式１３を有
する化合物を、化学式１１（但し、Ｒは前記意味を有し
、Ｒ５はメチル又はＣＨＲ”−（ＣＨＲ’）ｎ−Ａを示
し、ｎはＯ又はｌであり、Ｒ＠は水素、アルキル又はア
リルを示し、Ｒ１０は水素、アルキル、アリル又は可能
的に誘導化されたヒドロキシメチル基を示し、Ａは糖の
基又はＮ　（ＣＨｘ−ＣＨｘｃ　ＩＩ）ｉ基のような可
能的に置換された水酸基又はアミノ基を示す）を有する
化合物に変換し、所望ならばＲが水素を示さず或いはメ
チル基でないならばＲ基を除去し、Ｒ基をメチル基の変
換することによって、調製される。

反応の第１段階は、Ｒ”−ＣＯ基が選択的に導入される
芳香族置換である。この化学式でＲ３は、水素原子又は
アルキル基を示す。これは、酸塩化物Ｒ’−ＣＯＸ（但
し、Ｘは）＼ロゲン原子を示し、Ｒ３はアルキル基を示
す）又はカルボキシル無水物が触媒の存在下で芳香族化
合物と反応する、フリ′−テ兄・クラ７ツ俸アシル化を
用いて達成することができる。

適切な触媒は、ＡＩＣ（１３、ＦｅＣＱ３．５ｎ（１１
゜などのようなリュイスの酸である。

ホルミル基を導入するのにビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍ
ｅｙｅｒ）反応を使用することも可能である。

このため、その変換は、化学式８ＨＣＯＮ　（Ｒ’）ｚ　（但し、Ｒ８はアルキル基を示
す）を有する化合物を用いてＰＯＣＱ、の存在下で実施
される。ここで、好適な溶媒は、ジメチルフォルムアミ
ドら、好適には、７リーデル・クラフッ・アシル化の等価
の方法、例えば、Ｈ　ａＱｘｃ　Ｈ　−０　−Ｒ　’　（但し、ＨａＡは
ｃｌ又はＢ「のようなハロゲンを示し、Ｒ’はアルキル
、ベンジル又はベンツヒドリル基を示す）との反応、が
使用される。その化合物、ジクロロメチルメチルエーテ
ルは、非常に適切であることがわかっている。

その反応は、あらゆるフリーデルバグ）−フッ触媒の影
響下、好適にはＡＩＬｃらの存在下で行なわれる。無水
Ｔ　Ｈ　Ｆ　、エーテル、ニトロベンゼン、ＣＨ２（１
，などのようなフリーデル嶋クラ７ツ・アシル化を実施
するのに適切なあらゆる溶媒を、使用することができる
。

反応は乾燥条件下、好適には窒素のような乾燥不活性ガ
スの雰囲気下で実施されることが、重要である。

反応は、−３０°〜＋３０℃の温度、好適には約０℃の
温度で実施される。

この第１段階で、芳香族置換反応はしばしば生成物の混
合物を生成するので、アシル化の選択性は驚異的である
。このため、出願人は、エリブチシンのニトロ化は異性
体の混合物を生じることがわかった。

第１反応段階の生成物は、例えば、有機溶媒を用いて抽
出し、その溶媒層を水溶液を用いて洗浄し、その溶媒を
蒸発させ、さらに例えばシリカゲルカラムを通して、純
化するといった通常の方法で連続的に処理される。

第２反応段階は、第１段階で形成されたＲ　３−Ｃ　Ｏ
又はＨ−Ｃｏ化合物の変換である。

この変換は、バイヤー−ビリガー転位として実施される
。その転位では芳香族アルデヒド又はケトンが、酸媒体
中の過−酸又は過酸水素のようなヒドロ過酸化物と反応
して、フェノール型化合物を生成する。

その反応で、有機溶媒中の有機過−酸を使用することが
できる。しかしながら、好適には、その反応は、分子内
に存在しうるあらゆる無保護窒素原子の酸化が実際上な
いという条件で３０％過酸化水素及び無機酸を使用して
実施される。

生成物の反応物の溶解性が所望されるならば、メタノー
ルのような水混和性有機溶媒が、所望ならば加えられて
もよい。

反応温度は特に重要ではなく、好適には反応は環流条件
下で実施される。反応完了後、反応生成物は、周知の方
法によって精製され、純化される。

意外にも、この第２段階では、例えばカルボキシル酸を
形成するアルデヒドの酸化は又はメチル基の酸化のよう
な副反応が殆どない。

Ｏ　Ｈ基を分子に前記方法で導入した後、他の置換基が
導入されてもよく、或いは〇−又はＮ−誘導体が調製さ
れてもよく、例えば糖残留物が所望されるとき１又は２
以上の側鎖基に結合されてもよい。さらに、ｌ又は２以
上の側鎖基は異なる基に変換されてもよく、或いは４分
化誘導体が調製されうる。

従って、例えば、溶解性を良くするため、糖の基が、メ
チル基の１つをＣＩ□−（ＣＩ−ＩＲ’）ｎ−ＯＨ基（
但し、ｎ＝０又はｌであり、Ｒ９は水素、アルキル又は
アリルを示す）に変換し、糖残留物をこれに本質的に周
知の方法で結合させることによって分子に結合されても
よい。

このため、例えば、水酸基置換化合物、好適には科学式
１５を有する化合物が、必要ならはベース（ｂａｓｅ）
を用いて水酸基を保護した後、その陰イオンに変換され
、次に化学式Ｒ’−ＣＩＩＯ（但し、Ｒ９は水素、アル
キル又はアリルである）を有する化合物、例えばフェニ
ルと反応させられる。適切な化合物は、例えば、バラフ
ォルムアルデヒドである。

好適には、化合物が、化学式（但し、Ｚは水素又は保護基を示す）を有して形成され
る。その後、その化合物は、糖と反応し、１つの位置で
おそらく活性化され、残りか保護される。適切な糖は、
全て周知の糖残留物、単糖類及びオリゴ糖類の両方、例
えばグルゴース、ノＪラクト−ス、マルト−スなどであ
る。その後、保護基は、除去される。

最終的には、形成された化合物は、その４分化塩は、酸
化の影響を小さくし、さらに溶解性を良好にする。

本発明は、以下の例によっ−（説明さイするが、その例
は単に例示であ−１で、如何なる方法であっても本発明
を制限するものと解釈側べきではない。

Ｅ例］Ａ、６−メチルエリブヂシンの７Ａルミル化。

６ｇの塩化アルミニウムは５ミリモル）を２２５ｍσの
乾燥ジクロ「１メタンに窒素下で加え、その懸濁液を室
温で１０分間撹秤１．た。その懸濁液に、ｓ、ｇｉｇの
６−メゲルエリプチシン（２２，５ミリモル）を加え、
その混合物を室温でｌＯ分間撹挨し、次に０℃に冷却し
た。続いて、ｇｏｍｉｌの乾燥ジクロロメタン中の４ｍ
Ｑジクロクログールメヂエーｊルは５ミリモル）を塩化
アルミニウム懸濁液に１．５時間に亘って滴下して加え
、その混合物を０℃でさらに１時間撹挨した。

その後、反応混合物を水（ｉｌｌり及びクロロフォルム
（６００ａｌｌ）の溶媒混合物に注ぎ、この混合物にＮ
　ａ　２　ＣＯｓを約Ｉ’Ｈ８に達するまで加えた。そ
の有機層を分解し、水−膚−をクロロフォルムで２度抽
出した。

結合クロロフォルム層を２００ｍＱの飽和Ｎ　ａ２ＣＯ
３溶液及び２００ｍＱの飽和ＮａＣ０１ｌ溶液で洗浄し
た。無水Ｎａ２３０１でクロロフォルム溶液を乾燥し、
その溶媒を蒸発させた後、生成物を発泡体として得た。

これをｌ００ｍ１ｉのエチルアセデートどともに撹挨し
て結晶生成物を得、これを濾液によって分離した。その
濾過から、別の０．６ｇの物質が得られた。総収量はｓ
、９ｓｇ（理論収量の９１％）であり、融点は２１５℃
であった。カラムクロマトグラフィー　（シリカゲル、
溶離剤＋ＣＩ１．ＯＨ／Ｃ１１２Ｃ１！□２４二１００
）によってさらに精製して、融点２２３−２２６℃の純
粋生成物を得た。以下に分析結果を示す。

ＩＲ（Ｃ１１ＣＬ：１６７７．１５９０ｃｍ−’、ＰＭ
Ｒ（ＣＤＣＩＩ３）：δ１Ｇ、０？（Ｓ、ＩＩＩ、−Ｃ
ｙ−０）、９．６１（Ｓ、　ＩＩＩ、ＩＩ・ｌ）、８．
６６（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ８゜ｌＯ・ｌ　、　２　、１１・
１０）、８．５２（ｄ、ＩＩＩ　Ｊ３，１・５．９．Ｔ
ｌ−３）１１．０３（ｄｄ、＋１１．Ｊｌｌ、１０・１
．２．Ｊ７，８・１１．５．Ｉｆ−８）、７Ｊ５（ｄ、
Ｉｎ。

−２８＝Ｊ３，４・６．２．Ｉｔ−１）、７４７（ｄ、＋１１．
Ｊ７，８・８．５．１ｌ−７）、４゜０６（Ｓ、３１１
．Ｎ−Ｍｅ）、３．目、２．９６（２ＸＳ、６Ｈ，Ｓ−
Ｍｅ＋ｌｌ−Ｍｅ）。

Ｂ、６メヂルー９−４ドロキシエリブヂシンの生成。

４．２３９の６−メチル−９−７，Ａルミルエリブヂシ
ン（１５ミリモル）を１５０ｍＱの水及び１５０ｍＱの
メタノールの混合物中に懸濁させた。混合物に、２．２
５ｍＱの９５％１１２ＳＯ，を撹挨しながら加え、次に
３．７５ｍＱの３５％過酸化水素溶液を撹挨しながら加
えた。その結果の混合物を次に２２時間還流し、さらに
過酸化水素を（２ｍｅ）加え、冷却後、その混合物を２
０１Ｌ＋＋Ｉｌの水に注いだ。

この段階で分離した赤色の沈澱を２００ａｌｌのＣＩＣ
１１，とともに０．５時間撹挨し、その後１００ｎｌ！
のメタノールを加え、１００ｍ１！の水に９０９のＮａ
Ａｃ・３Ｈ２０を溶かした溶液を滴下した。ＩＣのＣＴ
−ＩＣＱ、、ＩＨｍｌｌのメタノール、及び５００ｍｆ
ｆの水を加え、配合物を振汝し、有機層を分離して２０
Ｑｎｌ！の飽和ＮａＣＡ溶嫂テ洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で
乾燥した。溶媒を蒸発によって除去した。１００ｍ１１
のエチルアセテートを残留物に加え、混合物を撹挨した
。その後、３．３４９の生成物を得た。濾液は、他の０
．５１ｇの物質を生成した。総収量は３．８５ｇ　（理
論収量の９３％）であり、融点は３５０℃より大きかっ
た。

分析結果を以下に示す。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０，１３９０．１４７５ｃｍ−
’、ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７６（Ｓ、＋１１
．ＩＩ−１）、９．４９（Ｓ、１８，０ＩＩ）、８．３
９（ｄ、＋１．１２、１３、４・６．４．Ｈ−３）８．
２５（ｄ、ｌ■、＋３，４＝６．４．ｎ−４）７．８Ｏ
（ｄ、ｌ■、ＪＲ，１Ｇ・２．１１・１０）、７．５２
（ｄ、ＩＩＩ、＋７，８・８，８．■−７）、７．６（
ｄｄ、Ｉｌｌ、１７、ｉｔ・ｇ；３ｏ、＋ｏ・２．［１
−４）、４．１１（Ｓ。

３１１、ＮＣ１１３，３，１４（Ｓ、３Ｈ，ＩＩ・０口
３）、３．００（Ｓ、３１１．５−Ｃｕ１２）。

特許出願人　　セドナ・ファーマセウチ力ルズービー・
ブイ代　理　士　　弁理士　　骨内　　流失手続補正書（方
式）％式％１、　事件の表示　　　昭和６２年特許願第２０１９８
４号２、　発明の名称　　　カルバゾール、ジベンゾフ
ラン又はジベンゾチオフェン基を含む化合物の水酸基誘導体を調製するための方法３、　補正をする者事件との関係　特許出願人名　称　　　　七ドナ・ファーマセウチカルス・ビー・
ブイ４、代理人住　所　　　　東京都港区西新橋１丁目６番２１号大和
銀行虎ノ門ビルディング電話　５０’３−５４６１

Claims

【特許請求の範囲】１、化学式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（但し、ＸはＮＲ、Ｏ又はＳを示し、ＲはＨ、アルキル
、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル、ＳＯ＿２Ｒ＾
１、ＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ＾１を示し、Ｒ＾１はアルキ
ル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリルを示し、これ
ら化合物はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
フォニル基、エステル基及び糖残留物のような置換基を
含んでもよく、所望ならば、化学式２−５▲数式、化学
式、表等があります▼（２）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）（但し、Ｒ＾２はＲと同一の意味を有し、さらに所望な
らばその４分化塩を有してもよい）に従う環状系を含む
化合物のような、１又は２以上の他の環状系によっての
びた環状系を含んでもよい）に従う環状系を含む化合物を調製するための方法であっ
て、化学式６ ▲数式、化学式、表等があります▼（６）の環状系を含む対応する化合物を、化学式７▲数式、化
学式、表等があります▼（７）（但し、Ｒ＾３は水素又はアルキルを示す）の環状系を
含む化合物に変換する段階、Ｒ＾３−ＣＯ基をＯＨ基に変換する段階、並びに所望ならば、結果の化合物に或る置換基をもたらす段階、及び／又は所望ならばそれを４分化塩に
変換する段階、から成る方法。２、特許請求の範囲第１項に記載された方法であって、化学式８ ▲数式、化学式、表等があります▼（８）（但し、ＲはＨ、アルキル、ベンジル、フェニル、ベン
ツヒドリル、ＳＯ＿２Ｒ＾１、ＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ＾
１を示し、Ｒ＾１はアルキル、ベンジル、フェニル、ベ
ンツヒドリルを示し、Ｒ＾４は水素、アルキル、ベンジ
ル、フェニル、ベンツヒドリル、ＣＨＲ＾１＾０−（Ｃ
ＨＲ＾９）ｎ−Ａの基を示し、Ｒ＾５は水素、アルキル
、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル、ＣＨＲ＾１＾０−（ＣＨＲ＾９）ｎ−Ａの基を示し、Ｒ
＾６水素を示し、或いはＲ＾５が水素を示すならば、変
形的にアルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリル
、ＣＨＲ＾１＾０−（ＣＨＲ＾９）ｎ−Ａの基の示して
もよく、さらにｎは０又は１であり、Ｒ＾９は水素、ア
ルキル又はアリルを示し、Ｒ＾１＾０は水素、アルキル
、アリル又は可能的に誘導化されたヒドロキシメチル基
を示し、Ａは糖の基又はＮ（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｃｌ）
＿２の基のような可能的に置換されたヒドロキシル又は
アミノ基を示し、種々の基はアルキル基、ハロゲン原子
、ニトロ基、スルフォニル基、エステル基及び糖残留物
のような他の置換基を保持してもよい）を有する化合物
を、化学式９ ▲数式、化学式、表等があります▼（９）（但し、ＲはＨ、アルキル、ベンジル、フェニル、ベン
ツヒドリル、ＳＯ＿２Ｒ＾１、ＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ＾
１を示し、Ｒ＾１はアルキル、ベンジル、フェニル、ベ
ンツヒドリルを示し、Ｒ＾４は水素、アルキル、ベンジ
ル、フェニル、ベンツヒドリルを示し、Ｒ＾５は水素、
アルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリルを示し
、Ｒ＾６は水素を示し、或いはＲ＾５が水素ならば、ア
ルキル、ベンジル、フェニル、ベンツヒドリルを示して
もよく、さらに種々の基はアルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、スルフォニル基、エステル基のような他の置
換基を保持してもよい）を有する対応する化合物を、化
学式１０ ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）（但し、Ｒ、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は前記の特定し
た意味を有し、Ｒ＾３は水素又はアルキルを示す）を有
する化合物に変換し、化学式１０を有するこの化合物を
化学式８（但し、Ｒ、Ｒ＾４Ｒ＾５及びＲ＾６は前記意
味を有する）を有する化合物に変換し、所望ならば糖残
留物を１又は２以上の側鎖基に結合し、さらに／或いは
１又は２以上の側鎖基を他の側鎖基に変換し、さらに／
或いは４分化塩を形成することによって、調製する方法。３、特許請求の範囲第１項に記載された方法であって、化学式１１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１１）（但し、Ｒは水素又はメチルを示し、Ｒ＾５はメチル又
はＣＩＩＲ＾１＾０−（ＣＨＲ＾９）ｎ−Ａの基を示し
、ｎは０又は１であり、Ｒ＾９は水素、アルキル又はア
リルを示し、Ｒ＾１＾０は水素、アルキル、アリル又は
可能的に誘導化されたヒドロキシメチル基を示し、Ａは
糖の基又はＮ（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｃｌ）＿３の基のような可能的
に置換された水酸基又はアミノ基を示す）を有するエリ
プチシン誘導体を、化学式１２ ▲数式、化学式、表等があります▼（１２）（但し、Ｒは水素、アルキル、ベンジル、フェニル、ベ
ンツヒドリル、ＳＯ＿２Ｒ＾１、ＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ
＾１を示し、Ｒ＾１はアルキル、ベンジル、フェニル、
ベンツヒドリルを示す）を有する対応する化合物を、化
学式１３ ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）（但し、Ｒは前記意味を有し、Ｒ＾３は水素又はアルキ
ルを示す）を有する化合物に変換し、この化学式１３を
有する化合物を、化学式１１（但し、Ｒは前記意味を有
し、Ｒ＾５はメチル又はＣＨＲ＾１＾０−（ＣＨＲ＾９
）ｎ−Ａを示し、ｎは０又は１であり、Ｒ＾９は水素、
アルキル又はアリルを示し、Ｒ＾１＾０は水素、アルキ
ル、アリル又は可能的に誘導化されたヒドロキシメチル
基を示し、Ａは糖の基又はＮ（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｃｌ
）＿２基のような可能的に置換された水酸又はアミノ基
を示す）を有する化合物に変換し、所望ならばＲが水素
を示さず或いはメチル基でないならばＲ基を除去し、Ｒ
基をメチル基の変換することによって、調製するための方法。４、特許請求の範囲第１、２又は３項に記載された方法
であって、第１反応段階がフォルミル基（Ｒ＾３＝水素）の導入か
ら成る方法。５、特許請求の範囲第４項に記載された方法であって、前記フォルミル基はフリーデル・クラフツ・フォルミル
化反応及び引続く加水分解段階によって導入されうる方
法。６、特許請求の範囲第５項に記載された方法であって、化学式１４Ｈａｌ＿２ＣＨ−Ｏ−Ｒ＾７（１４）（但し、Ｈａｌは塩素又は臭素のようなハロゲンを示し
、Ｒ＾７はアルキル、ベンジル又はベンツヒドリルを示
す）を有する化合物をフォルミル化剤として使用する段
階から成る方法。７、特許請求の範囲第６項に記載された方法であって、使用される前記フォルミル化剤がＣｌ＿２ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＿３である方法。８、特許請求の範囲第５、６又は７項に記載された方法
であって、使用されるフリーデル・クラフツ触媒がＡｌＣｌ＿３である方法。９、特許請求の範囲第５、６、７又は８項に記載された
方法であって、前記フォルミル化反応は、水を排除しながら、−３０°と＋３０℃の間の温度で有機溶媒で実施さ
れる方法。１０、特許請求の範囲第９項に記載された方法であって
、前記反応は０〜２５℃の温度でジクロロメタンで実施さ
れる方法。１１、特許請求の範囲第４項に記載された方法であって
、前記フォルミル基はビルスマイヤー反応によって導入される方法。１２、特許請求の範囲第１１項に記載された方法であっ
て、前記変換は化学式ＨＣＯＮ（Ｒ＾８）＿２（但し、Ｒ＾
８はアルキルを示す）を有する化合物を用いてＰＯＣｌ
＿３の存在下で実施される方法。１３、特許請求の範囲第１１又は１２項に記載された方
法であって、ジメチルフォルムアミドが溶媒として使用される方法。１４、特許請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３項に記載された方法
であって、第２反応段階はバイヤー−ビリガー転位である方法。１５、特許請求の範囲第１４項に記載された方法であっ
て、前記バイヤー−ビリガー転位は酸媒体中の、過酸化水素
又はパーラルボキシル酸のようなヒドロ過酸化物を用い
て実施される方法。１６、特許請求の範囲第１４又は１５項に記載された方
法であって、前記バイヤー−ビリガー転位は水性酸媒体中のＨ＿２Ｏ＿２を用いて実施される方法。１７、特許請求の範囲第１４、１５又は１６項に記載さ
れた方法であって、前記バイヤー−ビリガー転位は０℃と反応混合物の沸点との間の温度で実施される方法。１８、特許請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又
は１７項に記載された方法であって、ＣＨ＿２−（ＣＨＲ＾９）ｎ−ＯＨ基（但し、ｎ＝０又
は１であり、Ｒ＾９は水素、アルキル又はアリルを示す
）に存在するメチル置換を最初に変換し、それに糖残留
物を本質的に周知の方法で結合させることによって、糖
残留物が水酸置換化合物に結合される方法。１９、特許請求の範囲第１８項に記載された方法であっ
て、化学式１５ ▲数式、化学式、表等があります▼（１５）（但し、Ｒは水素又はメチルを示す）を有する化合物が
、ベース及びフォルムアルデヒドによって、化学式１６ ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）を有する化合物に変換され、該化合物はグルコース、ガ
ラクトース、マルトース、及びその均等物と反応し、所
望ならば１又は２以上の水酸基が活性化又は保護化され
る、方法。２０、特許請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又
は１７項に記載された方法であって、化学式１５を有する化合物が４分化されて、化学式１７ ▲数式、化学式、表等があります▼（１７）（但し、Ｒは水素又はメチルを示し、Ｄ＾−はアセテー
ト、沃化物、及びその均等物のような陰イオンを示す）
を有する化合物を生成する方法。