JPH024226B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH024226B2 JPH024226B2 JP10093283A JP10093283A JPH024226B2 JP H024226 B2 JPH024226 B2 JP H024226B2 JP 10093283 A JP10093283 A JP 10093283A JP 10093283 A JP10093283 A JP 10093283A JP H024226 B2 JPH024226 B2 JP H024226B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrocamptothecin
- bromo
- present
- camptothecin
- bromocamptothecin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、10−ブロム−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は、１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンを２，４，４，６−テ
トラブロモシクロヘキサジエノンで処理すること
により１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンの10位に直接、Br原子を導入することを特
徴とする10−ブロム−１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンの製造法に関する。
ラヒドロカンプトテシンの製造法に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は、１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンを２，４，４，６−テ
トラブロモシクロヘキサジエノンで処理すること
により１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンの10位に直接、Br原子を導入することを特
徴とする10−ブロム−１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンの製造法に関する。
10−ブロムカンプトテシンは、それ自身がin
vitroテストにおいて、カンプトテシンの約２倍
という強力な制ガン活性を示す物質であるが、そ
の10位ブロムの活性を利用して種々の置換基を導
入し得るため、医薬又はその製造用中間体として
有用な物質である。
vitroテストにおいて、カンプトテシンの約２倍
という強力な制ガン活性を示す物質であるが、そ
の10位ブロムの活性を利用して種々の置換基を導
入し得るため、医薬又はその製造用中間体として
有用な物質である。
ところで、この10−ブロムカンプトテシンを得
るには、カンプトテシンあるいは１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシンに対し、従来知ら
れているブロム化剤を用いてブロム化を行つて
も、それらの10位のみを選択的にブロム化するこ
とができないため、１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンより、数工程を要して10−アミ
ノカンプトテシンを製造し、さらにそのアミノ基
をジアゾ化し、ジアゾニウム塩をつくり、そのジ
アゾニウム塩から10−ブロムカンプトテシンを製
造するという、迂遠な方法によらざると得なかつ
た。すなわち、カンプトテシンあるいは１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンは、通常の
ブロム化剤では、その10位が選択的にブロム化さ
れることはなく、たとえばBr2を用いてブロム化
を行うと、ポリブロム体や酸化生成物を生成し、
また格別の条件を与えても、たとえば、塩化メチ
レン中、遮光下でBr2を用いてブロム化を行うな
どしても、10−ブロム体は30％台の収率で生成す
るのみで、しかも、他に種々の副生成物を生成
し、その分離も極めて困難であることが確かめら
れている。また、Ｎ−ブロモサクシイミドによる
ブロム化や、塩基の存在下もしくは光照射下での
Br2によるブロム化においても14位のブロム化が
優先してしまうことも、確認されている。
るには、カンプトテシンあるいは１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシンに対し、従来知ら
れているブロム化剤を用いてブロム化を行つて
も、それらの10位のみを選択的にブロム化するこ
とができないため、１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンより、数工程を要して10−アミ
ノカンプトテシンを製造し、さらにそのアミノ基
をジアゾ化し、ジアゾニウム塩をつくり、そのジ
アゾニウム塩から10−ブロムカンプトテシンを製
造するという、迂遠な方法によらざると得なかつ
た。すなわち、カンプトテシンあるいは１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンは、通常の
ブロム化剤では、その10位が選択的にブロム化さ
れることはなく、たとえばBr2を用いてブロム化
を行うと、ポリブロム体や酸化生成物を生成し、
また格別の条件を与えても、たとえば、塩化メチ
レン中、遮光下でBr2を用いてブロム化を行うな
どしても、10−ブロム体は30％台の収率で生成す
るのみで、しかも、他に種々の副生成物を生成
し、その分離も極めて困難であることが確かめら
れている。また、Ｎ−ブロモサクシイミドによる
ブロム化や、塩基の存在下もしくは光照射下での
Br2によるブロム化においても14位のブロム化が
優先してしまうことも、確認されている。
本発明者らは、10−ブロム−カンプトテシンあ
るいは10−ブロム−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンを効率的に得る方法につき、
種々研究した結果、本発明により、２，４，４，
６−テトラブロモシクロヘキサジエノンを用い
て、１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ
ンを処理することにより、その10位を直接ブロム
化し得ることを見出した。本発明は、かかる知見
にもとづくものである。
るいは10−ブロム−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンを効率的に得る方法につき、
種々研究した結果、本発明により、２，４，４，
６−テトラブロモシクロヘキサジエノンを用い
て、１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ
ンを処理することにより、その10位を直接ブロム
化し得ることを見出した。本発明は、かかる知見
にもとづくものである。
すなち本発明は、式
で表わされる１，２，６，７−テトラヒドロカン
プトテシンを、式 で表わされる２，４，４，６−テトラブロモシク
ロヘキサジエノンで処理することにより、１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの10位
を直接ブロム化することを特徴とする10−ブロム
−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン
の製造法を提供するものである。
プトテシンを、式 で表わされる２，４，４，６−テトラブロモシク
ロヘキサジエノンで処理することにより、１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの10位
を直接ブロム化することを特徴とする10−ブロム
−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン
の製造法を提供するものである。
本発明方法により得られる10−ブロム−１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンは
CAN（セリツクアンモニウムナイトレート）ある
はDDQなどで酸化芳香化することにより、容易
に10−ブロムカンプトテシンに変換することがで
きるが、この10−ブロム−カンプトテシンは前述
のようにその10位のブロムの活性を利用して、
種々の置換基を導入することができるので、制ガ
ン作用を有する種々の10−置換カンプトテシン誘
導体の中間体として、有用な物質である。
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンは
CAN（セリツクアンモニウムナイトレート）ある
はDDQなどで酸化芳香化することにより、容易
に10−ブロムカンプトテシンに変換することがで
きるが、この10−ブロム−カンプトテシンは前述
のようにその10位のブロムの活性を利用して、
種々の置換基を導入することができるので、制ガ
ン作用を有する種々の10−置換カンプトテシン誘
導体の中間体として、有用な物質である。
本発明方法の原料として用いられる１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンはカンプト
テシンを接触還元することにより容易に得られる
物質である。本発明方法においては、この１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを２，
４，４，６−テトラブロモシクロヘキサジエノン
に処理することにより行われるが、この処理は、
好ましくは通常の有機溶媒を用いて適当な温度を
選択して行われる。
６，７−テトラヒドロカンプトテシンはカンプト
テシンを接触還元することにより容易に得られる
物質である。本発明方法においては、この１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを２，
４，４，６−テトラブロモシクロヘキサジエノン
に処理することにより行われるが、この処理は、
好ましくは通常の有機溶媒を用いて適当な温度を
選択して行われる。
本発明の方法は、前述の如き、従来の方法すな
わち、１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンをその１−アセチル体に導いた後、その10位
をニトロ化し、次いでそのニトロ基を還元し、ジ
アゾ化し、ブロム化し、最後に１位のアセチル基
を脱離させるという多数工程を要する方法と比較
すると１工程で直接10位をブロム化することがで
きるという優れた利点に加え、さらに収率の点か
らみても前記の従来法が30％台の数値を示すもの
であるのに対し、90％以上の数値を示すものであ
り、極めて優れたものであることが判る。
わち、１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンをその１−アセチル体に導いた後、その10位
をニトロ化し、次いでそのニトロ基を還元し、ジ
アゾ化し、ブロム化し、最後に１位のアセチル基
を脱離させるという多数工程を要する方法と比較
すると１工程で直接10位をブロム化することがで
きるという優れた利点に加え、さらに収率の点か
らみても前記の従来法が30％台の数値を示すもの
であるのに対し、90％以上の数値を示すものであ
り、極めて優れたものであることが判る。
以下に本発明方法の実施例を示す。
実施例
10−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシンの製造 １，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン
（100mg、0.284mmol）を塩化メチレン（20ml）に
溶かし、これに−15℃で２，４，４，６−テトラ
ブロムシクロヘキサジエノン（116mg、
0.284mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液を徐々
に滴下する。滴下終了後、15分間撹拌をつづけ、
次いで、室温にもどし、さらに、30分間撹拌を続
ける。この反応液を塩化メチレン（100ml）で希
釈した後、５％NaHCO3液で洗う。塩化メチレ
ン層をNa2SO4で乾燥後、減圧留去し、その残留
分を中圧シリカゲルクロマトグラフイー（１％
MeOH−CHCl3）により精製を行なう。この操
作により、10−ブロム−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（112mg、m.p，250〜251
℃（dec）収率91.5％）およびこのものの芳香化
が進んだ10−ブロム−カンプトテシン（６mg、収
率5.0％）が得られる。10−ブロム−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンのNMRデータ
は以下の通りである。
ンプトテシンの製造 １，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン
（100mg、0.284mmol）を塩化メチレン（20ml）に
溶かし、これに−15℃で２，４，４，６−テトラ
ブロムシクロヘキサジエノン（116mg、
0.284mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液を徐々
に滴下する。滴下終了後、15分間撹拌をつづけ、
次いで、室温にもどし、さらに、30分間撹拌を続
ける。この反応液を塩化メチレン（100ml）で希
釈した後、５％NaHCO3液で洗う。塩化メチレ
ン層をNa2SO4で乾燥後、減圧留去し、その残留
分を中圧シリカゲルクロマトグラフイー（１％
MeOH−CHCl3）により精製を行なう。この操
作により、10−ブロム−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（112mg、m.p，250〜251
℃（dec）収率91.5％）およびこのものの芳香化
が進んだ10−ブロム−カンプトテシン（６mg、収
率5.0％）が得られる。10−ブロム−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンのNMRデータ
は以下の通りである。
1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.75（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、1.72（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz、−CH2CH3）、2.08〜2.20（IH，ｍ，
C6−Ｈ）、2.67〜2.84（2H，ｍ，C5−H2）、
3.76〜4.12（2H，ｍ，C7−H2）、4.91（IH，
ｄ，Ｊ＝５Hz、C2−Ｈ）、5.23（2H，ｓ，C17
−H2）、6.52〜6.63（2H，ｍ）、7.05〜7.12
（2H，ｍ） なお、この10−ブロム−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシン（80mg、0.186mmol）を
メタノール（25ml）、ジオキサン（25ml）に溶か
し、CAN（446mg、0.817mmol）を加え、室温で
15分間撹拌し、反応液を減圧留去し、残留分をク
ロロホルム（100ml）に溶かし、水（50ml）で洗
い、クロロホルム層をNa2SO4で乾燥後、減圧留
去し、その残留分をシリカゲルカラムろ過（１％
MeOH−CHCl3）により精製すると10−ブロム
カンプトテシン（58mg、収率73.2％）が得られ
る。クロロホルムより再結晶を行なうと淡黄色針
晶が得られる。10−ブロムカンプトテシンの理化
学データは以下の通りである。
ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、1.72（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz、−CH2CH3）、2.08〜2.20（IH，ｍ，
C6−Ｈ）、2.67〜2.84（2H，ｍ，C5−H2）、
3.76〜4.12（2H，ｍ，C7−H2）、4.91（IH，
ｄ，Ｊ＝５Hz、C2−Ｈ）、5.23（2H，ｓ，C17
−H2）、6.52〜6.63（2H，ｍ）、7.05〜7.12
（2H，ｍ） なお、この10−ブロム−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシン（80mg、0.186mmol）を
メタノール（25ml）、ジオキサン（25ml）に溶か
し、CAN（446mg、0.817mmol）を加え、室温で
15分間撹拌し、反応液を減圧留去し、残留分をク
ロロホルム（100ml）に溶かし、水（50ml）で洗
い、クロロホルム層をNa2SO4で乾燥後、減圧留
去し、その残留分をシリカゲルカラムろ過（１％
MeOH−CHCl3）により精製すると10−ブロム
カンプトテシン（58mg、収率73.2％）が得られ
る。クロロホルムより再結晶を行なうと淡黄色針
晶が得られる。10−ブロムカンプトテシンの理化
学データは以下の通りである。
m.p.271〜273゜（dec）
MSm／ｅ：426（M+）、428（Ｍ＋２）
（C20H15N2O4Br＝426として） NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CH3）、5.29（2H，ｓ，C5−Ｈ）、
5.42（2H，ｓ，C17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，C20
−OH）、7.35（1H，ｓ，C14−Ｈ）、7.95（1H，
dd，Ｊ＝９Hz，２Hz、C11−Ｈ）、8.11（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz、C12−Ｈ）、8.44（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz、C9−Ｈ）、8.64（1H，ｓ，C7−Ｈ）
（C20H15N2O4Br＝426として） NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CH3）、5.29（2H，ｓ，C5−Ｈ）、
5.42（2H，ｓ，C17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，C20
−OH）、7.35（1H，ｓ，C14−Ｈ）、7.95（1H，
dd，Ｊ＝９Hz，２Hz、C11−Ｈ）、8.11（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz、C12−Ｈ）、8.44（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz、C9−Ｈ）、8.64（1H，ｓ，C7−Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 で表わされる１，２，６，７−テトラヒドロカン
プトテシンを、式、 で表わされる２，４，４，６−テトラブロモシク
ロヘキサジエノンで処理することにより、１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの10位
を直接ブロム化することを特徴とする10−ブロム
−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10093283A JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10093283A JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59227883A JPS59227883A (ja) | 1984-12-21 |
| JPH024226B2 true JPH024226B2 (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=14287119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10093283A Granted JPS59227883A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １０−ブロム−１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59227883A (ja) |
-
1983
- 1983-06-08 JP JP10093283A patent/JPS59227883A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59227883A (ja) | 1984-12-21 |
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