JP3556223B2 - ９−アミノカンプトテシンの製造方法 - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明は公知抗腫瘍剤（Waniら,J.Med.Chem.1987,30,1774−1779;Hsiangら,Cancer Res.49,4385−4389,August 15,1989;Cancer Res.49,1465−1469,March 15,1989）である式（Ｉ）：
の９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンの新規製造方法に関する。
発明の背景
９−アミノカンプトテシンの完全合成アプローチは広く記載されている（米国特許第4,894,456号及び5,053,512号）。しかしながら、該生成物の完全合成は非常に多数の処理段階を必要とするので、合成に時間がかかり、特に非常に高価になるという理由から大規模製造には望ましくないし、適切でもない。
９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチは、例えば1984年に公開された公知天然産物カンプトテシン（Cancer Chemotherapy Reports,part I,vol.54,No.6,Dec.1970,461−470;J.Med.Chem.,1980,23,554−560;Science,vol.246,Nov.1989,1046−1048）から出発する特開昭59−51289号公報に記載されている。この半合成アプローチによると、天然に存在するカンプトテシンをニトロ化した後、９−ニトロ誘導体を還元する。しかしながら、このニトロ化では最初に望ましくない12−ニトロカンプトテシン誘導体（70％）と所望の９−ニトロカンプトテシン誘導体（30％）の70/30混合物が生成される。従って、９−ニトロ誘導体は副次的な量でしか形成されない。
２種のニトロ化生成物の分離後、それ自体生物学的に不活性な12−ニトロ誘導体（例えばWani,C.,Nicholas A.W.,Wall M.E.,J.Med.Chem.,1986,29,2358）を廃棄しなければならず、廃棄物処理の問題が生じる。大規模生産の場合には大量の不要な12−ニトロ誘導体を収集して除去する必要があるので、望ましくない12−ニトロ誘導体副生物の除去に関する重大な欠点は特に問題となる。
更に、この半合成アプローチによると、少量の所望の抗腫瘍剤９−アミノカンプトテシンを製造するために、非常に高価な天然のカンプトテシンが大量に必要である。このアプローチは総生産性及び収率が低いので、実質的な量の所望の化合物を生産することは困難である。従って、上記に要約した９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチと同等の高生産性及び高収率を実現する方法が必要とされている。
本発明者らは、この目的を満足すると同時に、一定量の望ましくない12−ニトロ誘導体の生成に起因する廃棄物の問題を解決する新規方法を開発した。本発明によると、高収率で高純度の反応生成物を確保する簡単で温和な反応条件により９−アミノカンプトテシンに変換することにより、この12−ニトロ誘導体をプロセスに再循環する。
発明の要約
従って、本発明は下記図式I:
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）に示す段階に従い、式（II）の12−ニトロカンプトテシンから出発して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための新規方法を提供する。
本方法によると、式（II）の12−ニトロ誘導体を還元により式（III）の12−アミノ誘導体に変換する。この中間体を対応するジアゾ誘導体に変換し、該ジアゾ誘導体は、Ｘが還元により除去可能な基（例えばハロゲン）である式（IV）の化合物に「現場で」変換される。
式（IV）の12−置換誘導体をニトロ化すると、高選択性且つ高収率で式（Ｖ）の対応する９−ニトロ−12−置換誘導体が得られる。次いで式（Ｖ）の化合物を還元して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン化合物を得るには、１段階で式（Ｉ）の化合物を直接得ることもできるし、あるいはまず最初に式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物に還元し、更に、式（VI）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する２段階で実施してもよい。式（VI）の化合物は必ずしも単離する必要はない。
上記特開昭59−51289号公報及び公開論文（例えばChem.Pharm.Bull.1991,39,3183参照）にはカンプトテシン分子について多くの化学作用が開示されており、例えば12−アミノ基から対応する12−ハロ誘導体への変換が開示されているが、このような化学作用は生物学的評価のための化合物を合成する目的でしか使用されなかった。12−置換化合物（例えばCrow,R.T.;Crothers,D.M.J.Med.Chem.1992,35,4160参照）が生物学的に無益であることと、化学的に困難な作業であることから、12−置換カンプトテシン誘導体を更に修飾する試みは為されなかった。
特に、この分子の12−置換誘導体にニトロ基を導入することは知られておらず、誘導体の混合物が生成される可能性があり、実際に環系の種々の位置が反応する可能性があるので問題視されている。
更に、化合物（Ｖ）又は（VI）からのＸ基については、キノリンからハロゲン原子を還元により除去することが周知であり（例えばJones,G.The Chemistry of heterocyclic compounds,32,I.p.604−611参照）、その場合、一般に温和な反応条件に達するためには塩基の存在が有益であるとみなされるが、カンプトテシンの化学作用に関する長年の努力にも拘わらず、カンプトテシン誘導体からの基の除去（例えばハロゲン基の除去）については全く解明されておらず、更に、カンプトテシン誘導体は非常に塩基感受性であることが知られているので、塩基を利用するのは問題と思われることを強調しなければならない。
驚くべきことに本発明者らは、有機又は無機非求核性塩基の存在下でカンプトテシンから例えばハロゲン原子を除去できることを茲に知見した。本発明はこの側面を含み、更にカンプトテシン分子中の９−アミノ基の超弱塩基性及び求核性の知見にも基づく。実際に、式（Ｖ）の９−ニトロ−12−置換誘導体中の９−ニトロ基を還元すると、９−アミノ官能基が生成され、こうして形成された９−アミノ基は現場で生成される非求核性弱塩基として機能することができ、主に分解せずにＸ基の還元除去を助長する。
他方、式（Ｖ）の化合物中で相互にｐ位に２個の置換基が存在すると、望ましくない影響が生じ、二重還元段階が不可能又は非常に困難になると予想され、所望の生成物は収率が低下するか又は分解すると予想される。いずれにせよ、このような反応シーケンスを組み合わせた上記全体的合成図式は報告されておらず、その効用の可能性についても未だ認識又は利用されていない。
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法を提供し、該方法は、
（１）式（II）：
の化合物を還元して式（III）：
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階、又は、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び
（６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階とを含む。
好ましくは、Ｘ基は例えばCl、Ｉ、Br又はＦのようなハロゲン、より好ましくはCl又はBrである。
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するには、例えば適切な還元剤を使用するか又は適切な還元剤の存在下で適切な触媒を用いて接触還元を行う。この還元は例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry,第３版,1103に記載されているように実施することができる。例えば、還元は適切な溶剤（例えば希HCl水溶液、濃HCl水溶液、希プロトン酸水溶液、水、エタノール、メタノール、又はその混合物）中で還元剤（例えばSnCl2又は他の金属もしくは金属塩、例えばZnもしくはFe及びその塩）を用いて約−20℃〜約60℃で数分間〜数日間（例えば５分間〜約３日間、例えば４時間〜24時間）実施してもよいし、適切な溶剤（例えばジメチルホルムアミド（DMF）、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中で分子水素又は水素源（例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）の存在下でニトロ基を還元する触媒量の金属（例えばパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）を使用して約０℃〜約100℃で数分間（例えば５分間）からH2消費が停止するまで（例えば３日間）約1atm〜約100atmの圧力で実施してもよい。
式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するには、反応混合物から単離する必要のないジアゾ誘導体の形成を介して、例えばハロゲン化銅（Ｉ）のような適切な試薬を用いて実施することができる。ジアゾ化反応は希プロトン酸水溶液（例えばHCl、HBr又はH2SO4）中、又は有機溶剤中で適切なジアゾ化剤（例えばNaNO2又は有機亜硝酸塩）を用いて約−20℃〜約100℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施する。その後、得られた溶液を、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸水溶液の任意存在下で化学量論的な量から過剰量、例えば10倍当量のハロゲン銅（Ｉ）（例えばCuCl又はCuBr）又はヨウ化物イオンと約０℃〜約100℃で数分間〜１日間、例えば約５分間〜約１日間反応させる。
式（IV）の化合物をニトロ化して式（Ｖ）の化合物を得るには、ニトロ化剤、例えば硝酸、硝酸と硫酸の混合物又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は硝酸と３弗化ホウ素（例えば３弗化ホウ素・１水和物）（例えばOlah,G.A.,ら,Synthesis 1085,1992参照）又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物（前出,1087,1992）を用いて約−20℃〜約100℃で数分間〜数日間、例えば約５分間〜約３日間、例えば約４時間〜約24時間実施する。
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するには、適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中、均質条件下（例えばパラジウム又は白金塩と適切なリン又は窒素リガンドの存在下）又は不均質条件下（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウムの存在下）で適切な触媒の存在下に適切な還元剤（例えば分子水素又はギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）を用い、任意に無機又は有機塩基の存在下で約０℃〜約100℃で約１時間〜約３日間、約1atm〜約100atmの圧力で実施する。
また、２つの別段階で式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する場合には、第１段階は例えば式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したような適切な還元剤を用いてより短時間（例えば数分間〜数時間、例えば約５分間〜約24時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施してもよいし、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、CHCl3、アセトニトリル、DMF又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えば2,2'−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、又はトリストリメチルシラン等）の存在下にハロゲンをラジカル除去する試薬（例えばｎ−Bu3SnH）を用いて室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施してもよい。
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するために好適な還元剤は例えばSnCl2であり、希又は濃HCl水溶液中、約０℃〜約60℃で約１時間〜約２日間実施し、あるいは接触還元の場合には、DMF中の５もしくは10％Pd/Cと分子水素、またはPtO2と分子水素を用いて室温から約60℃で約１時間〜約24時間、約1atm〜約10atmの水素圧で実施する。
式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するために好適な試薬は例えばNaNO2、亜硝酸アミル、亜硝酸第３ブチル又は有機亜硝酸塩であり、水性又は有機溶剤（例えば濃HCl、濃HBr、希HCl、希HBr、DMF、ジオキサン又はCH2Cl2）中、約−20℃〜約60℃で約10分間〜約12時間実施する。得られた溶液をその後、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸の水溶液の任意存在下で化学量論的量〜10当量のハロゲン化銅（Ｉ）（例えばCuCl又はCuBr）又はヨウ化物イオンと室温から約80℃で数分間〜数時間、例えば約５分間〜約12時間反応させる。
式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するために好適な試薬は硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸/3弗化ホウ素・１水和物、又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、約−20℃から約60℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施する。
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するために好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、適切な有機塩基（例えばピリジン又は2,6−アルキルジ置換ピリジン、例えば2,6−ルチジン等）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム等）の任意存在下で適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中で適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、シリカ又はアルミナ等に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約室温〜約80℃で約１時間〜約２日間、約1atm〜約50atm、より好ましくは約1atm〜約10atmの圧力で実施する。
あるいは式（Ｖ）の化合物を２つの別段階で還元する場合には、第１段階に好適な試薬は式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一であり、より短時間、例えば数分間（例えば５分間〜約６時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施する。
ハロゲンのラジカル除去に好適な試薬はｎ−Bu3SnHであり、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、CHCl3、アセトニトリル、DMF又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えばAIBN又はトリストリメチルシラン）の存在下に室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば５分間〜24時間実施する。
本発明の方法の特徴である温和な反応条件により、式（II）の化合物のC20における（Ｓ）配置を式（Ｉ）の最終化合物９−アミノカンプトテシンで維持することができる。
式（II）の出発化合物は公知化合物であり、公知方法により製造することができる。
本発明は更に、
（ａ）式（VII）：
のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンと12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、
（ｂ）９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンから分離する段階と、
（ｃ）分離した９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、
（ｄ）分離した12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを上記処理段階（１）〜（４）又は処理段階（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様に９−アミノカンプトテシンを形成する段階と
により式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための方法もその範囲に含む。
本発明は更に、上記式（IV）の化合物からＸ希を還元により除去する段階を含む、上記式（VII）のカンプトテシンの製造方法にも係る。
式（IV）の化合物からＸ基を還元により除去して式（VII）のカンプトテシンを得るには、適切な有機塩基（例えばピリジン又は2,6−アルキルジ置換ピリジン、例えば2,6−ルチジン等）の存在下で適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中、適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）の存在下で例えば分子水素又は、例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等から選択される適切な還元剤を使用することにより約０℃〜約100℃で約１時間〜約３日間、約1atm〜約100atmの圧力で実施する。
式（IV）の化合物においてＸがハロゲンである場合に好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、約室温〜約80℃で約１時間〜約24時間、有機塩基（好ましくはピリジン及び2,6−ルチジン）の存在下でDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物中で適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、シリカ又はアルミナに担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約1atm〜約50atm、より好ましくは約１〜約10atmで実施する。
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン及び式（VII）のカンプトテシンはトポイソメラーゼＩの阻害剤である。該化合物は癌、特に白血病、結腸腫瘍及び直腸腫瘍の治療に有用である。従って、該化合物は前記癌患者の症状を改善するために使用することができる。該化合物は前記癌を緩和するためにも使用することができる。
従って有効量の９−アミノカンプトテシン又はカンプトテシンを必要とする宿主、典型的にはヒトに投与する。活性化合物は適当な経路で投与することができ、例えば経口又は腸管外（例えば静脈内）投与することができる。これらの経路で0.1〜60mg/Kg体重の活性化合物を患者に投与することができる。好適用量は１〜40mg/Kg体重である。
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン又は式（VII）のカンプトテシンは投与の目的で医薬キャリヤー又は希釈剤と共に医薬組成物に製剤化することができる。投与経路に依存して任意の適切なキャリヤー又は希釈剤を使用することができる。組成物の適切な型は米国特許第5106742号及びWO91/05556に記載されている。
以下、非限定的な実施例により本発明の中間体及び化合物の製造を具体的に説明する。
実施例１
12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
濃HCl（300ml）中の12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（20g）の撹拌溶液／懸濁液に無水SnCl2（41.9g）を０〜５℃で加え、得られた混合物を連続的に室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、少量の濃HClで洗浄した。次に黄色い固体を水に懸濁し、固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ加えることによりpHを約２に調整した。固体を濾取し、中性になるまで水洗し、次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記化合物10.5gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）;1.83（2H,m）;5.22（2H,s）;5.40（2H,s）;6.19（2H,bs）;6.50（1H,s）6.9−7.4（3H,m）;8.44（1H,s）．
実施例２
12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（1g）のDMF（100ml）溶液をH2消費が停止するまで10％Pd/C（0.25g）の存在下で大気圧及び室温で水素化した。得られた懸濁液を同量のDMFで希釈し、濾過した。溶液を減圧下に少容量に濃縮し、沈殿した黄色い固体を濾取し、エタノール及びエーテルで洗浄した。標記生成物を黄色い固体（0.8g）として得た。該生成物は実施例１の化合物と同一の物性を有していた。
実施例３
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃の18％HCl（650ml）中の12−アミノカンプトテシン（9g）に水30ml中の亜硝酸ナトリウム（2.4g）を撹拌下に加えた。30分後、70℃でCuCl（12.2g）及び18％HCl（250ml）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。加熱を1.5時間続けた。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧下に除去し、固体をエーテルに取り、濾過し、標記生成物5.5gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.89（3H,t,J＝7.3Hz）;1.86（2H,m）;5.29（2H,s）;5.42（2H,s）;6.57（1H,s）;7.36（1H,s）;7.66（1H,t,J＝7.9Hz）8.0−8.1（2H,m）;8.75（1H,s）．
実施例４
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃で16％HBr（650ml）中の12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン（9g）に水30ml中の亜硝酸ナトリウム（2.4g）を撹拌下に加えた。30分後、70℃でCuBr（21.3g）及び16％HBr（250ml）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。1.5時間加熱を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、エーテル沈殿により純粋な生成物を単離した。標記生成物を黄色い固体（6.1g）として得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）;1.86（2H,m）;5.31（2H,s）;5.43（2H,s）;6.58（1H,s）;7.37（1H,s）;7.60（1H,t,J＝7.9Hz）;8.1−8.2（2H,m）;8.74（1H,s）．
実施例５
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（5g）を濃H2SO4（70ml）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。70％NNO3（2.7ml）を反応混合物に20分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物4gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.89（3H,t,J＝7.2Hz）;1.86（2H,m）;5.34（2H,s）;5.44（2H,s）;6.61（1H,s）;7.39（1H,s）;8.24（1H,d,J＝8.3Hz）;8.48（1H,d,J＝8.3Hz）;9.22（1H,s）．
実施例６
９−ニトロ−12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン（5.5g）を濃H2SO4（80ml）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。70％HNO3（3.1ml）を反応混合物に20分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物4.2gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）;1.87（2H,m）;5.35（2H,s）;5.44（2H,s）;6.61（1H,s）;7.40（1H,s）;8.39（1H,d,J＝8.4Hz）;8.45（1H,d,J＝8.4Hz）;9.20（1H,s）．
実施例７
９−アミノ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（50ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（2.5g）を得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.87（3H,t,J＝7.2Hz）;1.86（2H,m）;5.28（2H,s）;5.42（2H,s）;6.30（2H,bs）;6.56（1H,s）;6.75（1H,d,J＝8.4Hz）;7.31（1H,s）;7.66（1H,d,J＝8.4Hz）;8.89（1H,s）．
実施例８
９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（5ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で48時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（1.5g）を得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.87（3H,t,J＝7.3Hz）;1.85（2H,m）;5.26（2H,s）;5.41（2H,s）;6.11（2H,s）;6.50（1H,s）;6.79（1H,m）;7.28（1H,s）;7.3−7.5（2H,m）;8.83（1H,s）．
実施例９
９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（50ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製し、標記化合物（2.0g）を得た。この化合物は実施例８で得られた化合物と同一特性を有していた。
実施例10
９−アミノ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
実施例８と同様に反応させ、真正生成物と同一の黄色い固体として標記生成物を得た。
実施例11
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
ピリジンの存在下で反応を実施し、反応混合物を12時間水素化した以外は実施例８と同様に反応させた。カラムクロマトグラフィーにより標記生成物を単離した。該生成物は真正生成物のサンプルと同一であった。
実施例12
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
反応を６時間実施した以外は実施例11と同様に反応させ、真正生成物のサンプルと同一の標記生成物を得た。
本発明は公知抗腫瘍剤（Waniら,J.Med.Chem.1987,30,1774−1779;Hsiangら,Cancer Res.49,4385−4389,August 15,1989;Cancer Res.49,1465−1469,March 15,1989）である式（Ｉ）：
発明の背景
９−アミノカンプトテシンの完全合成アプローチは広く記載されている（米国特許第4,894,456号及び5,053,512号）。しかしながら、該生成物の完全合成は非常に多数の処理段階を必要とするので、合成に時間がかかり、特に非常に高価になるという理由から大規模製造には望ましくないし、適切でもない。
９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチは、例えば1984年に公開された公知天然産物カンプトテシン（Cancer Chemotherapy Reports,part I,vol.54,No.6,Dec.1970,461−470;J.Med.Chem.,1980,23,554−560;Science,vol.246,Nov.1989,1046−1048）から出発する特開昭59−51289号公報に記載されている。この半合成アプローチによると、天然に存在するカンプトテシンをニトロ化した後、９−ニトロ誘導体を還元する。しかしながら、このニトロ化では最初に望ましくない12−ニトロカンプトテシン誘導体（70％）と所望の９−ニトロカンプトテシン誘導体（30％）の70/30混合物が生成される。従って、９−ニトロ誘導体は副次的な量でしか形成されない。
２種のニトロ化生成物の分離後、それ自体生物学的に不活性な12−ニトロ誘導体（例えばWani,C.,Nicholas A.W.,Wall M.E.,J.Med.Chem.,1986,29,2358）を廃棄しなければならず、廃棄物処理の問題が生じる。大規模生産の場合には大量の不要な12−ニトロ誘導体を収集して除去する必要があるので、望ましくない12−ニトロ誘導体副生物の除去に関する重大な欠点は特に問題となる。
更に、この半合成アプローチによると、少量の所望の抗腫瘍剤９−アミノカンプトテシンを製造するために、非常に高価な天然のカンプトテシンが大量に必要である。このアプローチは総生産性及び収率が低いので、実質的な量の所望の化合物を生産することは困難である。従って、上記に要約した９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチと同等の高生産性及び高収率を実現する方法が必要とされている。
本発明者らは、この目的を満足すると同時に、一定量の望ましくない12−ニトロ誘導体の生成に起因する廃棄物の問題を解決する新規方法を開発した。本発明によると、高収率で高純度の反応生成物を確保する簡単で温和な反応条件により９−アミノカンプトテシンに変換することにより、この12−ニトロ誘導体をプロセスに再循環する。
発明の要約
従って、本発明は下記図式I:
本方法によると、式（II）の12−ニトロ誘導体を還元により式（III）の12−アミノ誘導体に変換する。この中間体を対応するジアゾ誘導体に変換し、該ジアゾ誘導体は、Ｘが還元により除去可能な基（例えばハロゲン）である式（IV）の化合物に「現場で」変換される。
式（IV）の12−置換誘導体をニトロ化すると、高選択性且つ高収率で式（Ｖ）の対応する９−ニトロ−12−置換誘導体が得られる。次いで式（Ｖ）の化合物を還元して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン化合物を得るには、１段階で式（Ｉ）の化合物を直接得ることもできるし、あるいはまず最初に式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物に還元し、更に、式（VI）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する２段階で実施してもよい。式（VI）の化合物は必ずしも単離する必要はない。
上記特開昭59−51289号公報及び公開論文（例えばChem.Pharm.Bull.1991,39,3183参照）にはカンプトテシン分子について多くの化学作用が開示されており、例えば12−アミノ基から対応する12−ハロ誘導体への変換が開示されているが、このような化学作用は生物学的評価のための化合物を合成する目的でしか使用されなかった。12−置換化合物（例えばCrow,R.T.;Crothers,D.M.J.Med.Chem.1992,35,4160参照）が生物学的に無益であることと、化学的に困難な作業であることから、12−置換カンプトテシン誘導体を更に修飾する試みは為されなかった。
特に、この分子の12−置換誘導体にニトロ基を導入することは知られておらず、誘導体の混合物が生成される可能性があり、実際に環系の種々の位置が反応する可能性があるので問題視されている。
更に、化合物（Ｖ）又は（VI）からのＸ基については、キノリンからハロゲン原子を還元により除去することが周知であり（例えばJones,G.The Chemistry of heterocyclic compounds,32,I.p.604−611参照）、その場合、一般に温和な反応条件に達するためには塩基の存在が有益であるとみなされるが、カンプトテシンの化学作用に関する長年の努力にも拘わらず、カンプトテシン誘導体からの基の除去（例えばハロゲン基の除去）については全く解明されておらず、更に、カンプトテシン誘導体は非常に塩基感受性であることが知られているので、塩基を利用するのは問題と思われることを強調しなければならない。
驚くべきことに本発明者らは、有機又は無機非求核性塩基の存在下でカンプトテシンから例えばハロゲン原子を除去できることを茲に知見した。本発明はこの側面を含み、更にカンプトテシン分子中の９−アミノ基の超弱塩基性及び求核性の知見にも基づく。実際に、式（Ｖ）の９−ニトロ−12−置換誘導体中の９−ニトロ基を還元すると、９−アミノ官能基が生成され、こうして形成された９−アミノ基は現場で生成される非求核性弱塩基として機能することができ、主に分解せずにＸ基の還元除去を助長する。
他方、式（Ｖ）の化合物中で相互にｐ位に２個の置換基が存在すると、望ましくない影響が生じ、二重還元段階が不可能又は非常に困難になると予想され、所望の生成物は収率が低下するか又は分解すると予想される。いずれにせよ、このような反応シーケンスを組み合わせた上記全体的合成図式は報告されておらず、その効用の可能性についても未だ認識又は利用されていない。
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
（１）式（II）：
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階、又は、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）：
（６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階とを含む。
好ましくは、Ｘ基は例えばCl、Ｉ、Br又はＦのようなハロゲン、より好ましくはCl又はBrである。
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するには、例えば適切な還元剤を使用するか又は適切な還元剤の存在下で適切な触媒を用いて接触還元を行う。この還元は例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry,第３版,1103に記載されているように実施することができる。例えば、還元は適切な溶剤（例えば希HCl水溶液、濃HCl水溶液、希プロトン酸水溶液、水、エタノール、メタノール、又はその混合物）中で還元剤（例えばSnCl2又は他の金属もしくは金属塩、例えばZnもしくはFe及びその塩）を用いて約−20℃〜約60℃で数分間〜数日間（例えば５分間〜約３日間、例えば４時間〜24時間）実施してもよいし、適切な溶剤（例えばジメチルホルムアミド（DMF）、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中で分子水素又は水素源（例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）の存在下でニトロ基を還元する触媒量の金属（例えばパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）を使用して約０℃〜約100℃で数分間（例えば５分間）からH2消費が停止するまで（例えば３日間）約1atm〜約100atmの圧力で実施してもよい。
式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するには、反応混合物から単離する必要のないジアゾ誘導体の形成を介して、例えばハロゲン化銅（Ｉ）のような適切な試薬を用いて実施することができる。ジアゾ化反応は希プロトン酸水溶液（例えばHCl、HBr又はH2SO4）中、又は有機溶剤中で適切なジアゾ化剤（例えばNaNO2又は有機亜硝酸塩）を用いて約−20℃〜約100℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施する。その後、得られた溶液を、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸水溶液の任意存在下で化学量論的な量から過剰量、例えば10倍当量のハロゲン銅（Ｉ）（例えばCuCl又はCuBr）又はヨウ化物イオンと約０℃〜約100℃で数分間〜１日間、例えば約５分間〜約１日間反応させる。
式（IV）の化合物をニトロ化して式（Ｖ）の化合物を得るには、ニトロ化剤、例えば硝酸、硝酸と硫酸の混合物又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は硝酸と３弗化ホウ素（例えば３弗化ホウ素・１水和物）（例えばOlah,G.A.,ら,Synthesis 1085,1992参照）又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物（前出,1087,1992）を用いて約−20℃〜約100℃で数分間〜数日間、例えば約５分間〜約３日間、例えば約４時間〜約24時間実施する。
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するには、適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中、均質条件下（例えばパラジウム又は白金塩と適切なリン又は窒素リガンドの存在下）又は不均質条件下（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウムの存在下）で適切な触媒の存在下に適切な還元剤（例えば分子水素又はギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）を用い、任意に無機又は有機塩基の存在下で約０℃〜約100℃で約１時間〜約３日間、約1atm〜約100atmの圧力で実施する。
また、２つの別段階で式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する場合には、第１段階は例えば式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したような適切な還元剤を用いてより短時間（例えば数分間〜数時間、例えば約５分間〜約24時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施してもよいし、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、CHCl3、アセトニトリル、DMF又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えば2,2'−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、又はトリストリメチルシラン等）の存在下にハロゲンをラジカル除去する試薬（例えばｎ−Bu3SnH）を用いて室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施してもよい。
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するために好適な還元剤は例えばSnCl2であり、希又は濃HCl水溶液中、約０℃〜約60℃で約１時間〜約２日間実施し、あるいは接触還元の場合には、DMF中の５もしくは10％Pd/Cと分子水素、またはPtO2と分子水素を用いて室温から約60℃で約１時間〜約24時間、約1atm〜約10atmの水素圧で実施する。
式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するために好適な試薬は例えばNaNO2、亜硝酸アミル、亜硝酸第３ブチル又は有機亜硝酸塩であり、水性又は有機溶剤（例えば濃HCl、濃HBr、希HCl、希HBr、DMF、ジオキサン又はCH2Cl2）中、約−20℃〜約60℃で約10分間〜約12時間実施する。得られた溶液をその後、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸の水溶液の任意存在下で化学量論的量〜10当量のハロゲン化銅（Ｉ）（例えばCuCl又はCuBr）又はヨウ化物イオンと室温から約80℃で数分間〜数時間、例えば約５分間〜約12時間反応させる。
式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するために好適な試薬は硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸/3弗化ホウ素・１水和物、又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、約−20℃から約60℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約24時間実施する。
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するために好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、適切な有機塩基（例えばピリジン又は2,6−アルキルジ置換ピリジン、例えば2,6−ルチジン等）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム等）の任意存在下で適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中で適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、シリカ又はアルミナ等に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約室温〜約80℃で約１時間〜約２日間、約1atm〜約50atm、より好ましくは約1atm〜約10atmの圧力で実施する。
あるいは式（Ｖ）の化合物を２つの別段階で還元する場合には、第１段階に好適な試薬は式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一であり、より短時間、例えば数分間（例えば５分間〜約６時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施する。
ハロゲンのラジカル除去に好適な試薬はｎ−Bu3SnHであり、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、CHCl3、アセトニトリル、DMF又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えばAIBN又はトリストリメチルシラン）の存在下に室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば５分間〜24時間実施する。
本発明の方法の特徴である温和な反応条件により、式（II）の化合物のC20における（Ｓ）配置を式（Ｉ）の最終化合物９−アミノカンプトテシンで維持することができる。
式（II）の出発化合物は公知化合物であり、公知方法により製造することができる。
本発明は更に、
（ａ）式（VII）：
（ｂ）９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンから分離する段階と、
（ｃ）分離した９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、
（ｄ）分離した12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを上記処理段階（１）〜（４）又は処理段階（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様に９−アミノカンプトテシンを形成する段階と
により式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための方法もその範囲に含む。
本発明は更に、上記式（IV）の化合物からＸ希を還元により除去する段階を含む、上記式（VII）のカンプトテシンの製造方法にも係る。
式（IV）の化合物からＸ基を還元により除去して式（VII）のカンプトテシンを得るには、適切な有機塩基（例えばピリジン又は2,6−アルキルジ置換ピリジン、例えば2,6−ルチジン等）の存在下で適切な溶剤（例えばDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物）中、適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）の存在下で例えば分子水素又は、例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等から選択される適切な還元剤を使用することにより約０℃〜約100℃で約１時間〜約３日間、約1atm〜約100atmの圧力で実施する。
式（IV）の化合物においてＸがハロゲンである場合に好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、約室温〜約80℃で約１時間〜約24時間、有機塩基（好ましくはピリジン及び2,6−ルチジン）の存在下でDMF、MeOH、酢酸、CHCl3、ジオキサン又はその混合物中で適切な触媒（例えば炭素、CaCO3、BaSO4、シリカ又はアルミナに担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約1atm〜約50atm、より好ましくは約１〜約10atmで実施する。
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン及び式（VII）のカンプトテシンはトポイソメラーゼＩの阻害剤である。該化合物は癌、特に白血病、結腸腫瘍及び直腸腫瘍の治療に有用である。従って、該化合物は前記癌患者の症状を改善するために使用することができる。該化合物は前記癌を緩和するためにも使用することができる。
従って有効量の９−アミノカンプトテシン又はカンプトテシンを必要とする宿主、典型的にはヒトに投与する。活性化合物は適当な経路で投与することができ、例えば経口又は腸管外（例えば静脈内）投与することができる。これらの経路で0.1〜60mg/Kg体重の活性化合物を患者に投与することができる。好適用量は１〜40mg/Kg体重である。
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン又は式（VII）のカンプトテシンは投与の目的で医薬キャリヤー又は希釈剤と共に医薬組成物に製剤化することができる。投与経路に依存して任意の適切なキャリヤー又は希釈剤を使用することができる。組成物の適切な型は米国特許第5106742号及びWO91/05556に記載されている。
以下、非限定的な実施例により本発明の中間体及び化合物の製造を具体的に説明する。
実施例１
12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
濃HCl（300ml）中の12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（20g）の撹拌溶液／懸濁液に無水SnCl2（41.9g）を０〜５℃で加え、得られた混合物を連続的に室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、少量の濃HClで洗浄した。次に黄色い固体を水に懸濁し、固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ加えることによりpHを約２に調整した。固体を濾取し、中性になるまで水洗し、次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記化合物10.5gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）;1.83（2H,m）;5.22（2H,s）;5.40（2H,s）;6.19（2H,bs）;6.50（1H,s）6.9−7.4（3H,m）;8.44（1H,s）．
実施例２
12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（1g）のDMF（100ml）溶液をH2消費が停止するまで10％Pd/C（0.25g）の存在下で大気圧及び室温で水素化した。得られた懸濁液を同量のDMFで希釈し、濾過した。溶液を減圧下に少容量に濃縮し、沈殿した黄色い固体を濾取し、エタノール及びエーテルで洗浄した。標記生成物を黄色い固体（0.8g）として得た。該生成物は実施例１の化合物と同一の物性を有していた。
実施例３
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃の18％HCl（650ml）中の12−アミノカンプトテシン（9g）に水30ml中の亜硝酸ナトリウム（2.4g）を撹拌下に加えた。30分後、70℃でCuCl（12.2g）及び18％HCl（250ml）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。加熱を1.5時間続けた。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧下に除去し、固体をエーテルに取り、濾過し、標記生成物5.5gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.89（3H,t,J＝7.3Hz）;1.86（2H,m）;5.29（2H,s）;5.42（2H,s）;6.57（1H,s）;7.36（1H,s）;7.66（1H,t,J＝7.9Hz）8.0−8.1（2H,m）;8.75（1H,s）．
実施例４
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃で16％HBr（650ml）中の12−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン（9g）に水30ml中の亜硝酸ナトリウム（2.4g）を撹拌下に加えた。30分後、70℃でCuBr（21.3g）及び16％HBr（250ml）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。1.5時間加熱を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、エーテル沈殿により純粋な生成物を単離した。標記生成物を黄色い固体（6.1g）として得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）;1.86（2H,m）;5.31（2H,s）;5.43（2H,s）;6.58（1H,s）;7.37（1H,s）;7.60（1H,t,J＝7.9Hz）;8.1−8.2（2H,m）;8.74（1H,s）．
実施例５
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（5g）を濃H2SO4（70ml）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。70％NNO3（2.7ml）を反応混合物に20分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物4gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.89（3H,t,J＝7.2Hz）;1.86（2H,m）;5.34（2H,s）;5.44（2H,s）;6.61（1H,s）;7.39（1H,s）;8.24（1H,d,J＝8.3Hz）;8.48（1H,d,J＝8.3Hz）;9.22（1H,s）．
実施例６
９−ニトロ−12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン（5.5g）を濃H2SO4（80ml）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。70％HNO3（3.1ml）を反応混合物に20分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物4.2gを得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）;1.87（2H,m）;5.35（2H,s）;5.44（2H,s）;6.61（1H,s）;7.40（1H,s）;8.39（1H,d,J＝8.4Hz）;8.45（1H,d,J＝8.4Hz）;9.20（1H,s）．
実施例７
９−アミノ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（50ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（2.5g）を得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.87（3H,t,J＝7.2Hz）;1.86（2H,m）;5.28（2H,s）;5.42（2H,s）;6.30（2H,bs）;6.56（1H,s）;6.75（1H,d,J＝8.4Hz）;7.31（1H,s）;7.66（1H,d,J＝8.4Hz）;8.89（1H,s）．
実施例８
９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（5ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で48時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（1.5g）を得た。
1NMR（DMSO−d6），δppm:0.87（3H,t,J＝7.3Hz）;1.85（2H,m）;5.26（2H,s）;5.41（2H,s）;6.11（2H,s）;6.50（1H,s）;6.79（1H,m）;7.28（1H,s）;7.3−7.5（2H,m）;8.83（1H,s）．
実施例９
９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシン（3g）のDMF（50ml）溶液を10％Pd/C（0.1g）の存在下で大気圧及び大気温度で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製し、標記化合物（2.0g）を得た。この化合物は実施例８で得られた化合物と同一特性を有していた。
実施例10
９−アミノ−12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
実施例８と同様に反応させ、真正生成物と同一の黄色い固体として標記生成物を得た。
実施例11
12−クロロ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
ピリジンの存在下で反応を実施し、反応混合物を12時間水素化した以外は実施例８と同様に反応させた。カラムクロマトグラフィーにより標記生成物を単離した。該生成物は真正生成物のサンプルと同一であった。
実施例12
12−ブロモ−20（Ｓ）−カンプトテシンからの20（Ｓ）−カンプトテシンの製造
反応を６時間実施した以外は実施例11と同様に反応させ、真正生成物のサンプルと同一の標記生成物を得た。
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、
（１）式（II）：
の化合物を還元し、式（III）：
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階とを含む前記方法。 - 式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、
（１）式（II）：
の化合物を還元し、式（III）：
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び
（６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階とを含む前記方法。 - Ｘがハロゲンである請求項１又は２に記載の方法。
- 還元剤としてSnCl2、ZnもしくはFeを使用するか又は、パラジウム、酸化白金、白金、ロジウムもしくはルテニウムを用いて接触水添により段階（１）を実施する請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
- 式（III）の化合物をジアゾ化し、ジアゾ化生成物をCuCl又はCuBrと反応させることにより段階（２）を実施する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（３）のニトロ化剤が硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸/3弗化ホウ素、及び硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（４）で使用される還元剤又は段階（５）及び（６）で使用される還元剤が分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫及びシクロヘキサジエンから選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、
（ａ）式（VII）：
のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンと12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、
（ｂ）９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンから分離する段階と、
（ｃ）分離した９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、
（ｄ）分離した式（II）：
の12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを下記段階（１）〜（４）に再循環させ、同様に９−アミノカンプトテシンを形成する段階：
（１）12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、式（III）：
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階、
とを含む前記方法。 - 式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、
（ａ）式（VII）：
のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンと12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、
（ｂ）９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンから分離する段階と、
（ｃ）分離した９−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ−20（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、
（ｄ）分離した式（II）：
の12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを下記段階（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様に９−アミノカンプトテシンを形成する段階：
（１）12−ニトロ−20（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、式（III）：
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び
（６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階、
とを含む前記方法。 - 式（Ｉ）：
の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、
（ｉ）９−アミノカンプトテシンを１段階で形成するような条件下で式（Ｖ）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物を還元する段階、又は
（ii）式（VI）：
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得るような条件下で式（Ｖ）の化合物を還元することにより任意に製造した式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去する段階、
を含む前記方法。 - 式（Ｖ）の化合物が式（IV）：
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物をニトロ化剤と反応させることにより製造され、任意に式（IV）の化合物が式（III）：
の化合物を変換することにより製造され、任意に式（III）の化合物が式（II）：
の化合物を還元することにより製造される請求項10に記載の方法。
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