JPH08506597A - ９−アミノカンプトテシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】９−アミノカンプトテシンの製造方法 産業上の利用分野 本発明は公知抗腫瘍剤（Ｗａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０ ，１７７４−１７７９；Ｈｓｉａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９，４３８ ５−４３８９，Ａｕｇｕｓｔ １５，１９８９；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９， １４６５−１４６９，Ｍａｒｃｈ １５，１９８９）である式（Ｉ）： の９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規製造方法に関する。発明の背景 ９−アミノカンプトテシンの完全合成アプローチは広く記載されている（米国 特許第４，８９４，４５６号及び５， ０５３，５１２号）。しかしながら、該生成物の完全合成は非常に多数の処理段 階を必要とするので、合成に時間がかかり、特に非常に高価になるという理由か ら大規模製造には望ましくないし、適切でもない。 ９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチは、例えば１９８４年に公開さ れた公知天然産物カンプトテシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｐａｒｔ Ｉ，ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．６，Ｄｅｃ．１９７０， ４６１−４７０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，５５４−５６０； Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２４６，Ｎｏｖ．１９８９，１０４６−１０４８）か ら出発する特開昭５９−５１２８９号公報に記載されている。この半合成アプロ ーチによると、天然に存在するカンプトテシンをニトロ化した後、９−ニトロ誘 導体を還元する。しかしながら、このニトロ化では最初に望ましくない１２−ニ トロカンプトテシン誘導体（７０％）と所望の９−ニトロカンプトテシン誘導体 （３０％）の７０／３０混合物が生成される。従って、９−ニトロ誘導体は副次 的な量でしか形成されない。 ２種のニトロ化生成物の分離後、それ自体生物学的に不 活性な１２−ニトロ誘導体（例えばＷａｎｉ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｗ ．，Ｗａｌｌ Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３５８ ）を廃棄しなければならず、廃棄物処理の問題が生じる。大規模生産の場合には 大量の不要な１２−ニトロ誘導体を収集して除去する必要があるので、望ましく ない１２−ニトロ誘導体副生物の除去に関する重大な欠点は特に問題となる。 更に、この半合成アプローチによると、少量の所望の抗腫瘍剤９−アミノカン プトテシンを製造するために、非常に高価な天然のカンプトテシンが大量に必要 である。このアプローチは総生産性及び収率が低いので、実質的な量の所望の化 合物を生産することは困難である。従って、上記に要約した９−アミノカンプト テシンの半合成アプローチと同等高生産性及び高収率を実現する方法が必要とさ れている。 本発明者らは、この目的を満足すると同時に、一定量の望ましくない１２−ニ トロ誘導体の生成に起因する廃棄物の問題を解決する新規方法を開発した。本発 明によると、高収率で高純度の反応生成物を確保する簡単で温和な反応条件によ り９−アミノカンプトテシンに変換することによ り、この１２−ニトロ誘導体をプロセスに再循環する。発明の要約 従って、本発明は下記図式Ｉ： 図式Ｉ （式中、Ｘは還元により除去可能な基である）に示す段階に従い、式（II）の１ ２−ニトロカンプトテシンから出発して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを 製造するための新規方法を提供する。 本方法によると、式（II）の１２−ニトロ誘導体を還元により式（III）の１ ２−アミノ誘導体に変換する。この中間体を対応するジアゾ誘導体に変換し、該 ジアゾ誘導体は、Ｘが還元により除去可能な基（例えばハロゲン）である式（IV ）の化合物に「現場で」変換される。 式（IV）の１２−置換誘導体をニトロ化すると、高選択性且つ高収率で式（Ｖ ）の対応する９−ニトロ−１２−置換誘導体が得られる。次いで式（Ｖ）の化合 物を還元して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン化合物を得るには、１段階で 式（Ｉ）の化合物を直接得ることもできるし、あるいはまず最初に式（Ｖ）の化 合物を式（VI）の化合物に還元し、更に、式（VI）の化合物を式（Ｉ）の化合物 に還元する２段階で実施してもよい。式（VI）の化合物は必ずしも単離する必要 はない。 上記特開昭５９−５１２８９号公報及び公開論文（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ ｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，３１８３参照）にはカンプトテシン分子につい て多くの化学作用が開示されており、例えば１２−アミノ基から対応する１２− ハロ誘導体への変換が開示されているが、このような化学作用は生物学的評価の ための化合物を合成する目 的でしか使用されなかった。１２−置換化合物（例えばＣｒｏｗ，Ｒ．Ｔ．；Ｃ ｒｏｔｈｅｒｓ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４１６０参 照）が生物学的に無益であることと、化学的に困難な作業であることから、１２ −置換カンプトテシン誘導体を更に修飾する試みは為されなかった。 特に、この分子の１２−置換誘導体にニトロ基を導入することは知られておら ず、誘導体の混合物が生成される可能性があり、実際に環系の種々の位置が反応 する可能性があるので問題視されている。 更に、化合物（Ｖ）又は（VI）からのＸ基については、キノリンからハロゲン 原子を還元により除去することが周知であり（例えばＪｏｎｅｓ，Ｇ．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ３２，Ｉ．ｐ．６０４−６１１参照）、その場合、一般に温和な反応条件に達す るためには塩基の存在が有益であるとみなされるが、カンプトテシンの化学作用 に関する長年の努力にも拘わらず、カンプトテシン誘導体からの基の除去（例え ばハロゲン基の除去）については全く解明されておらず、更に、カンプトテシン 誘導体は非常に塩基 感受性であることが知られているので、塩基を利用するのは問題と思われること を強調しなければならない。 驚くべきことに本発明者らは、有機又は無機非求核性塩基の存在下でカンプト テシンから例えばハロゲン原子を除去できることを茲に知見した。本発明はこの 側面を含み、更にカンプトテシン分子中の９−アミノ基の超弱塩基性及び求核性 の知見にも基づく。実際に、式（Ｖ）の９−ニトロ−１２−置換誘導体中の９− ニトロ基を還元すると、９−アミノ官能基が生成され、こうして形成された９− アミノ基は現場で生成される非求核性弱塩基として機能することができ、主に分 解せずにＸ基の還元除去を助長する。 他方、式（Ｖ）の化合物中で相互にｐ位に２個の置換基が存在すると、望まし くない影響が生じ、二重還元段階が不可能又は非常に困難になると予想され、所 望の生成物は収率が低下するか又は分解すると予想される。いずれにせよ、この ような反応シーケンスを組み合わせた上記全体的合成図式は報告されておらず、 その効用の可能性についても未だ認識又は利用されていない。発明の詳細な説明 本発明は式（Ｉ）： の９−アミノカンプトテシンの製造方法を提供し、該方法は、 （１）式（II）： の化合物を還元して式（III）： の化合物を得る段階と、 （２）式（III）の化合物を式（IV）： （式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、 （３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）： （式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、 （４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシ ンを得る段階、又は、 （５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）： （式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び （６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカ ンプトテシンを得る段階とを含む。 好ましくは、Ｘ基は例えばＣｌ、Ｉ、Ｂｒ又はＦのようなハロゲン、より好ま しくはＣｌ又はＢｒである。 式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するには、例えば適切な還元剤 を使用するか又は適切な還元剤の存在下で適切な触媒を用いて接触還元を行う。 この還元は例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１１０３に記載されているように実施することができ る。例えば、還元は適切な溶剤（例えば希ＨＣｌ水溶液、濃ＨＣｌ水溶液、希プ ロトン酸水溶旅、水、エタノール、メタノール、又はその混合物）中で還元剤（ 例えばＳｎＣｌ₂又は他の金属もしくは金属塩、例えばＺｎもしくはＦｅ及びそ の塩）を用いて約−２０℃〜約６０℃で数分間〜数日間（例えば５分間〜約３日 間、例えば４時間〜２４時間）実施してもよいし、適切な溶剤（例えばジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン又はその混 合物）中で分子 水素又は水素源（例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル 錫、シクロヘキサジエン等）の存在下でニトロ基を還元する触媒量の金属（例え ばパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）を使用して約０℃〜 約１００℃で数分間（例えば５分間）からＨ₂消費が停止するまで（例えば３日 間）約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施してもよい。 式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するには、反応混合物から単離 する必要のないジアゾ誘導体の形成を介して、例えばハロゲン化銅（Ｉ）のよう な適切な試薬を用いて実施することができる。ジアゾ化反応は希プロトン酸水溶 液（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ₂ＳＯ₄）中、又は有機溶剤中で適切なジアゾ化 剤（例えばＮａＮＯ₂又は有機亜硝酸塩）を用いて約−２０℃〜約１００℃で数 分間から数時間、例えば約５分間〜約２４時間実施する。その後、得られた溶液 を、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸水溶液の任意存在下で化学 量論的な量から過剰量、例えば１０倍当量のハロゲン銅（Ｉ）（例えばＣｕＣｌ 又はＣｕＢｒ）又はヨウ化物イオンと約０℃〜約１００℃で数分間〜１日間、例 えば約５分間〜約１日間反応させる。 式（IV）の化合物をニトロ化して式（Ｖ）の化合物を得るには、ニトロ化剤、 例えば硝酸、硝酸と硫酸の混合物又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は 硝酸と３弗化ホウ素（例えば３弗化ホウ素・１水和物）（例えばＯｌａｈ，Ｇ． Ａ．，ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０８５，１９９２参照）又は硝酸／トリフル オロメタンスルホン酸無水物（前出，１０８７，１９９２）を用いて約−２０℃ 〜約１００℃で数分間〜数日間、例えば約５分間〜約３日間、例えば約４時間〜 約２４時間実施する。 式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するには、適切な溶剤（ 例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ）酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン又はその混合物）中、 均質条件下（例えばパラジウム又は白金塩と適切なリン又は窒素リガンドの存在 下）又は不均質条件下（例えば炭素、ＣａＣＯ₃、ＢａＳＯ4、アルミナ等のよう な適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジ ウム又はルテニウムの存在下）で適切な触媒の存在下に適切な還元剤（例えば分 子水素又はギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘ キサジエン等）を用い、任意に無機又は有機塩基の存在下で約０℃〜約１ ００℃で約１時間〜約３日間、約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施する。 また、２つの別段階で式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する場合に は、第１段階は例えば式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したような適 切な還元剤を用いてより短時間（例えば数分間〜数時間、例えば約５分間〜約２ ４時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の 化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合 物の第２の還元段階を実施してもよいし、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエ ン、ＣＨＣｌ₃、アセトニトリル、ＤＭＦ又はその混合物）中でラジカル開始剤 （例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、又はトリストリ メチルシラン等）の存在下にハロゲンをラジカル除去する試薬（例えばｎ−Ｂｕ₃ ＳｎＨ）を用いて室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば約５分間 〜約２４時間実施してもよい。 式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するために好適な還元剤は例え ばＳｎＣｌ₂であり、希又は濃ＨＣｌ水溶液中、約０℃〜約６０℃で約１時間〜 約２日間実施し、 あるいは接触還元の場合には、ＤＭＦ中の５もしくは１０％Ｐｄ／Ｃと分子水素 、又はＰｔＯ₂と分子水素を用いて室温から約６０℃で約１時間〜約２４時間、 約１ａｔｍ〜約１０ａｔｍの水素圧で実施する。 式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換するために好適な試薬は例えば ＮａＮＯ₂、亜硝酸アミル、亜硝酸第３ブチル又は有機亜硝酸塩であり、水性又 は有機溶剤（例えば濃ＨＣｌ、濃ＨＢｒ、希ＨＣｌ、希ＨＢｒ、ＤＭＦ、ジオキ サン又はＣＨ₂Ｃｌ₂）中、約−２０℃〜約６０℃で約１０分間〜約１２時間実施 する。得られた溶液をその後、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸 の水溶液の任意存在下で化学量論的量〜１０当量のハロゲン化銅（Ｉ）（例えば ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒ）又はヨウ化物イオンと室温から約８０℃で数分間〜数時 間、例えば約５分間〜約１２時間反応させる。 式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するために好適な試薬は硝酸、硝 酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸／３弗化ホウ素・１水和物、又は硝酸／ トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、約−２０℃から約６０℃で数分間 から数時間、例えば約５分間〜約２４時間実施す る。 式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するために好適な還元剤 は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであ り、適切な有機塩基（例えばピリジン又は２，６−アルキルジ置換ピリジン、例 えば２，６−ルチジン等）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カルシ ウム等）の任意存在下で適切な溶剤（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃ 、ジオキサン又はその混合物）中で適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ₃、Ｂａ ＳＯ₄、シリカ又はアルミナ等に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白 金、白金及びロジウム）の存在下に約室温〜約８０℃で約１時間〜約２日間、約 １ａｔｍ〜約５０ａｔｍ、より好ましくは約１ａｔｍ〜約１０ａｔｍの圧力で実 施する。 あるいは式（Ｖ）の化合物を２つの別段階で還元する場合には、第１段階に好 適な試薬は式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一であり、より 短時間、例えば数分間（例えば５分間〜約６時間）実施し、必要に応じて式（VI ）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述した と同一の還元手順に従って 式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施する。 ハロゲンのラジカル除去に好適な試薬はｎ−Ｂｕ₃ＳｎＨであり、適切な溶剤 （例えばベンゼン、トルエン、ＣＨＣｌ₃、アセトニトリル、ＤＭＦ又はその混 合物）中でラジカル開始剤（例えばＡＩＢＮ又はトリストリメチルシラン）の存 在下に室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば５分間〜２４時間実施 する。 本発明の方法の特徴である温和な反応条件により、式（II）の化合物のＣ₂₀に おける（Ｓ）配置を式（Ｉ）の最終化合物９−アミノカンプトテシンで維持する ことができる。 式（II）の出発化合物は公知化合物であり、公知方法により製造することがで きる。 本発明は更に、 （ａ）式（VII）： のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンと１ ２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、 （ｂ）９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを１２−ニトロ−２０（Ｓ）− カンプトテシンから分離する段階と、 （ｃ）分離した９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ −２０（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、 （ｄ）分離した１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを上記処理段階（１ ）〜（４）又は処理段階（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様 に９−アミノカンプトテシンを形成する段階と により式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための方法もその範囲に 含む。 本発明は更に、上記式（IV）の化合物からＸ基を還元により除去する段階を含 む、上記式（VII）のカンプトテシンの製造方法にも係る。 式（IV）の化合物からＸ基を還元により除去して式（VII）のカンプトテシン を得るには、適切な有機塩基（例えばピリジン又は２，６−アルキルジ置換ピリ ジン、例えば２， ６−ルチジン等）の存在下で適切な溶剤（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨ Ｃｌ₃、ジオキサン又はその混合物）中、適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ₃、 ＢａＳＯ₄、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラ ジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）の存在下で例えば分子水素 又は、例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等から選 択される適切な還元剤を使用することにより約０℃〜約１００℃で約１時間〜約 ３日間、約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施する。 式（IV）の化合物においてＸがハロゲンである場合に好適な還元剤は、分子水 素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、約室温 〜約８０℃で約１時間〜約２４時間、有機塩基（好ましくはピリジン及び２，６ −ルチジン）の存在下でＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン又は その混合物中で適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ₃、ＢａＳＯ₄、シリカ又はア ルミナに担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム） の存在下に約１ａｔｍ〜約５０ａｔｍ、より好ましくは約１〜約１０ａｔｍで実 施する。 式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン及び式（VII）のカンプトテシンはトポ イソメラーゼＩの阻害剤である。該化合物は癌、特に白血病、結腸腫瘍及び直腸 腫瘍の治療に有用である。従って、該化合物は前記癌患者の症状を改善するため に使用することができる。該化合物は前記癌を緩和するためにも使用することが できる。 従って有効量の９−アミノカンプトテシン又はカンプトテシンを必要とする宿 主、典型的にはヒトに投与する。活性化合物は適当な経路で投与することができ 、例えば経口又は腸管外（例えば静脈内）投与することができる。これらの経路 で０．１〜６０ｍｇ／Ｋｇ体重の活性化合物を患者に投与することができる。好 適用量は１〜４０ｍｇ／Ｋｇ体重である。 式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン又は式（VII）のカンプトテシンは投与 の目的で医薬キャリヤー又は希釈剤と共に医薬組成物に製剤化することができる 。投与経路に依存して任意の適切なキャリヤー又は希釈剤を使用することができ る。組成物の適切な型は米国特許第５１０６７４２号及びＷＯ９１／０５５５６ に記載されている。 以下、非限定的な実施例により本発明の中間体及び化合 物の製造を具体的に説明する。実施例１ １２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）中の１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（２ ０ｇ）の撹拌溶液／懸濁液に無水ＳｎＣｌ₂（４１．９ｇ）を０〜５℃で加え、 得られた混合物を連続的に室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、少量の濃ＨＣｌ で洗浄した。次に黄色い固体を水に懸濁し、固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ加 えることによりｐＨを約２に調整した。固体を濾取し、中性になるまで水洗し、 次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記化合物１０． ５ｇを得た。 実施例２ １２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン １２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ） 溶液をＨ₂消費が停止するまで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下で大気圧 及び室温で水素化した。得られた懸濁液を同量のＤＭＦで希釈し、濾過した。溶 液を減圧下に少容量に濃縮し、沈殿した黄色い固体を濾取し、エタノール及びエ ーテルで洗浄した。標記生成物を黄色い固体（０．８ｇ）として得た。該生成物 は実施例１の化合物と同一の物性を有していた。実施例３ １２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ０〜５℃の１８％ＨＣｌ（６５０ｍｌ）中の１２−アミノカンプトテシン（９ ｇ）に水３０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ）を撹拌下に加えた。３０分 後、７０℃でＣｕＣｌ（１２．２ｇ）及び１８％ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を収容す るフラスコに反応混合物を滴下した。加熱を１．５時間続けた。その後、反応混 合物を氷水に注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧下に除去 し、固体をエーテルに取り、濾過し、標記生成物５．５ｇを得た。 実施例４ １２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ０〜５℃で１６％ＨＢｒ（６５０ｍｌ）中の１２−アミノ−２０（Ｓ）−カン プトテシン（９ｇ）に水３０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ）を撹拌下に 加えた。３０分後、７０℃でＣｕＢｒ（２１．３ｇ）及び１６％ＨＢｒ（２５０ ｍｌ）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。１．５時間加熱を続けた。 反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、 エーテル沈殿により純粋な生成物を単離した。標記生成物を黄色い固体（６．１ ｇ）として得た。 実施例５ ９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン １２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（５ｇ）を濃Ｈ₂ＳＯ₄（７０ｍｌ ）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。７０％ＨＮＯ₃（２． ７ｍｌ）を反応混合物に２０分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になる まで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体 を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物４ｇを 得た。 実施例６ ９−ニトロ−１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン １２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（５．５ｇ）を濃Ｈ₂ＳＯ₄（８０ ｍｌ）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下 に０〜５℃に冷却した。７０％ＨＮＯ₃（３．１ｍｌ）を反応混合物に２０分間 かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を 続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエ ーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物４．２ｇを得た。 実施例７ ９−アミノ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（ ５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で ２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。 実施例８ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（ ５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で ４８時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。 実施例９ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ９−ニトロ−１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（ ５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で ６時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。この 化合物は実施例８で得られた化合物と同一特性を有していた。実施例１０ ９−アミノ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの９−アミノ−２ ０（Ｓ）−カンプトテシンの製造 実施例８と同様に反応させ、真正生成物と同一の黄色い固体として標記生成物 を得た。実施例１１ １２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの２０（Ｓ）−カンプトテシン の製造 ピリジンの存在下で反応を実施し、反応混合物を１２時間水素化した以外は実 施例８と同様に反応させた。カラムクロマトグラフィーにより標記生成物を単離 した。該生成 物は真正生成物のサンプルと同一であった。実施例１２ １２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの２０（Ｓ）−カンプトテシン の製造 反応を６時間実施した以外は実施例１１と同様に反応させ、真正生成物のサン プルと同一の標記生成物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ザリーニ，フランコ イタリー国、20019・セツテイモ・ミラネ ーゼ、ビア・ジユセツペ・デイ・ビツトー リオ、41

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： の９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、 （１）式（II）： の化合物を還元し、式（III）： の化合物を得る段階と、 （２）式（III）の化合物を式（IV）： （式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、 （３）式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）： （式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、 （４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシ ンを得る段階、又は、 （５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）： （式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び （６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカ ンプトテシンを得る段階とを含む前記方法。 ２．Ｘがハロゲンである請求項１に記載の方法。 ３．還元剤としてＳｎＣｌ₂、ＺｎもしくはＦｅを使用するか又は、パラジウム 、酸化白金、白金、ロジウムもしくはルテニウムを用いて接触水添により段階（ １）を実施する請求項１又は２に記載の方法。 ４．式（III）の化合物をジアゾ化し、ジアゾ化生成物をＣｕＣｌ又はＣｕＢｒ と反応させることにより段階（２）を実施する請求項１から３のいずれか一項に 記載の方法。 ５．段階（３）のニトロ化剤が硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸 ／３弗化ホウ素、及び硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択され る請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。 ６．段階（４）で使用される還元剤又は段階（５）及び（６）で使用される還元 剤が分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫及びシ クロヘキサ ジエンから選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。 ７．（ａ）式（VII）： のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンと１ ２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、 （ｂ）９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを１２−ニトロ−２０（Ｓ）− カンプトテシンから分離する段階と、 （ｃ）分離した９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ −２０（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、 （ｄ）分離した１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを上記段階（１）〜 （４）又は（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様に９−アミノ カンプトテシンを形成する段階と を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。 ８．（ｉ）９−アミノカンプトテシンを１段階で形成するような条件下で請求項 １に記載の式（Ｖ）の化合物を還元する段階、又は （ii）式（VI）の化合物を得るような条件下で式（Ｖ）の化合物を還元すること により任意に製造した請求項１に記載の式（VI）の化合物からＸ基を還元により 除去する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンの 製造方法。 ９．式（Ｖ）の化合物が請求項１に記載の式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応 させることにより製造され、任意に式（IV）の化合物が請求項１に記載の式（II I）の化合物を変換することにより製造され、任意に式（III）の化合物が請求項 １に記載の式（II）の化合物を還元することにより製造される請求項８に記載の 方法。 １０．請求項１に記載の式（Ｖ）又は（VI）の化合物。 １１．請求項１に記載の式（IV）の化合物をニトロ化剤と反応させる段階を含む 、請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法。 １２．（VI）の化合物を得るような条件下で式（Ｖ）の化 合物を還元する段階を含む、請求項１に記載の式（VI）の化合物の製造方法。 １３．式（VII）： のカンプトテシンの製造方法であって、式（IV）： （式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物からＸ基を還元により除 去し、式（VII）のカンプトテシンを得る段階を含む前記方法。 １４．医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と、活性成分として請求項１か ら９のいずれか一項に記載の方法により製造した請求項１に記載の式（Ｉ）の９ −アミノカンプトテシン又は請求項１３に記載の方法により製造した請求項１３ に記載の式（VII）のカンプトテシンとを含有する 医薬組成物。