KR20050028047A - 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 - Google Patents

1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 Download PDF

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비오갈 기오기스제르갸르 알티.
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Abstract

본 발명은 1H-이미다조(4,5-C)퀴놀린 4-아민, 특히 이미퀴모드의 합성에 유용한 1H-이미다조(4,5-C)퀴놀린 4-프탈이미드 중간체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 중간체의 제조 방법 및 상기 중간체를 통한 1H-이미다조(4,5-C)퀴놀린 4-아민의 제조 방법을 제공한다.

Description

1Ｈ-이미다조[4,5-Ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한 1Ｈ-이미다조[4,5-Ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조{PREPARATION OF 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINES VIA 1H-IMIDAZO [4,5-C]QUINOLIN-4-PHTHALIMIDE INTERMEDIATES}
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용된 2002년 7월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/397,607호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
본 발명은 1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린 4-아민의 제조에 유용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체의 합성 방법, 이러한 중간체를 이용한 1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린 4-아민의 제조 방법; 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체를 통해 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린-4-아민의 4번 위치에 아미노기를 유도함으로써 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린 4-아민 (이미퀴모드, Imiquimod) 를 제조하는 신규한 방법 및 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체에 관한 것이다.
이미퀴모드, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린-4-아민은 생식사마귀 (genital warts) 와 같은 바이러스 감염의 치료에 유용한 면역반응 조절제이다. 이미퀴모드는 미국 특허 제4,689,338호 및 제5,238,944호에 개시되어 있고, 하기와 같은 구조를 가진다:
이미퀴모드를 포함하는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-아민을 제조하는 여러가지 방법은 당분야에 공지되어 있다. 4번 위치에 있는 아미노기는 본질적으로 다음과 같은 세가지 방법으로 도입된다: 그 첫번째는 예를 들면, Cl, 트리플레이트 등과 같은 이탈기를 예를 들면 암모니아, 디벤질아민 또는 아지도기로 친핵성 치환하는 것이고; 두번째는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥사이드를 토실 염화물의 존재하, 0∼5 ℃에서 수산화암모늄 또는 암모늄 염과 반응시키는 것이며; 세번째는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥사이드를 벤조일 이소시아네이트와 반응시키는 것이다.
친핵성 치환반응은 예를 들면 WO97/48704호, WO92/06093호, 미국 특허 제5,395,937호, 제5,756,747호, 제4,988,815호, 제5,602,256호, 제5,578,727호, 제4,698,348호, 제4,689,388호, 유럽 특허 제145340호, 유럽 특허 제0385630호, 유럽 특허 제310950호 및 일본 특허 제04193866호에 개시되어 있다. 특히, WO97/48704호에서는, 4-클로로 유도체를 소듐 아자이드와 반응시킴으로써 아미노기를 도입하여 테트라졸 부분을 수득한다. 테트라졸 부분과 트리페닐포스핀을 반응시켜 4-아미노 유도체를 수득한다. 미국 특허 제5,395,937호에서는, 4-트리플레이트 유도체를 디벤질아민과 반응시킨다. 4-디벤질아미노 유도체의 촉매 환원으로 인해 4-위치에 아미노기가 생긴다. 미국 특허 제5,756,474호는 4-클로로 유도체 상에 암모니아로 친핵성 치환한 것을 개시하고 있는데, 이는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥사이드를 4-히드록시 유도체로 이성체화시킨 다음, POCl3과 반응시킴으로써 얻어진다. 미국 특허 제4,988,815호, 제5,602,256호, 제5,578,727호, 제4,698,348호, 제4,689,388호, 유럽 특허 제145340호, 일본특허 제04193866호, 유럽 특허 제0385630호 및 유럽 특허 제310950호는 모두 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-클로로와 암모니아의 고온 및 고압에서의 친핵성 반응을 개시하고 있다.
WO92/06093호는 토실 클로라이드의 존재하, 0∼5 ℃에서의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥사이드와 수산화암모늄 또는 암모늄 염과의 반응을 개시하고 있다.
WO92/15581호는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥사이드와 벤조일 이소시아네이트와의 반응을 개시하고 있다.
그러나, 고온과 고압을 필요로 하지 않으면서 1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린-4-아민, 특히 이미퀴모드를 고순도 및 고수율로 제조하는 것이 업계에 요구된다.
발명의 개요
한 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
바람직한 구체예에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물을 적당한 유기용매내에서 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 Ⅱ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-프탈이미드의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 화학식들에서, R, R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물을 적당한 용매내에서 히드라진 수화물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 하기 화학식에서, R, R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 이들 양태 및 다른 양태들은 하기 본 발명의 상세한 설명을 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 이미퀴모드 (Imiquimod) 이다. 그러나, 본 발명의 방법은 그 명세서가 본 발명에 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제5,756,747호, 제5,395,937호, 제4,689,338호, 유럽 특허 제385630호, WO97/48704호, WO92/06093호 및 WO92/15581호를 포함하여, 화학식 Ⅰ의 범위에 들어가는 어떠한 화합물의 제조에도 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민의 제조에 유용한 화학식 Ⅱ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체 및 화학식 Ⅱ의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅱ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체는 화학식 Ⅲ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드를 프탈이미드와 반응시켜 제조한다. 반응은 용매 및 염기의 존재하에서 행해진다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 에틸아세테이트를 포함한다. 바람직한 염기는 트리-n-부틸아민, 트리에틸아민 및 트리이소부틸아민을 포함한다. 가장 바람직한 혼합물은 에틸아세테이트 및 트리-n-부틸아민이다. 반응은 벤조일 클로라이드의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다. 반응은 약 0∼10 ℃의 온도에서, 약 1 시간에 걸쳐 행해지는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅲ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드는 그 명세서가 본 발명에 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제5,756,747호, WO92/06093호 및 WO92/15581호를 포함하여 당분야에 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-프탈이미드 중간체는 그 다음 적절한 용매내에서 히드라진 수화물과 반응하여 화학식 Ⅰ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 형성한다. 물은 바람직한 용매이다. 발포의 방지를 위해 이소옥틸알콜을 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 약 94∼95 ℃의 온도에서, 약 4∼5 시간에 걸쳐 행하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조에 사용될 수 있는 하나의 반응식을 하기에 도시한다:
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 더 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-이소부틸-3-니트로 퀴놀린의 제조
4-클로로-3-니트로-퀴놀린을 트리에틸아민 (TEA) 의 존재하, -10∼+15 ℃의 온도에서 톨루엔중에서 수분을 차단한 채로 이소부틸 아민과 반응시킨다. 세척 및 상분리 후, 유기용액을 다음 단계에서 쓰도록 준비한다.
실시예 2
4-이소부틸-3-아미노 퀴놀린의 제조
실시예 1에서 제조된 4-이소부틸-3-니트로 퀴놀린의 니트록사이드기를 톨루엔을 용매로 하고, Pd/C 5% (50% 습윤) 를 촉매로 이용하여 40∼45 ℃ 및 대기압력에서 촉매 환원에 의해 환원시킴으로써 4-이소부틸 3-아미노 퀴놀린을 제조한다. 반응속도는 교반의 효율에 따라 달라진다. 촉매 여과 후, 용매를 다음 단계에서 쓰도록 준비한다.
실시예 3
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조
반응속도의 증가를 위해 TEOF (트리에틸 오르토포르메이트) 및 20몰%의 포름산을 이용하여, 102∼110 ℃, 톨루엔중에서 실시예 2에서 제조된 4-이소부틸 3-아미노 퀴놀린의 고리화를 행하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조한다. TEOF를 첨가하기 전 가수분해 방지를 위해서, 공비 증류에 의한 촉매 환원이 진행되는 동안에 형성된 물을 제거할 필요가 있다. 내부온도를 102∼110 ℃로 유지하기 위해, 반응이 진행되는 동안 에탈올 및 톨루엔의 혼합물을 증류시킨다.
실시예 4
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드의 제조
산화제로서 퍼아세트산을 이용하여, 40∼45 ℃, 톨루엔중에서 실시예 3에서 제조된 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 산화를 행하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드를 제조한다. 황산나트륨 용액 및 수산화암모늄의 첨가 후, 생성물을 여과의 의해 분리한다.
실시예 5
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-프탈이미드의 제조
93 ㎖의 메틸렌 클로라이드 및 15 g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드 (HPLC= 95%) 를 250 ㎖짜리 3목 둥근 플라스크에 넣는다. 그 다음, 질소 분위기하에서 24.55 g의 트리 n-부틸아민 (98%) 및 10.06 g의 프탈이미드 (99%) 를 플라스크에 첨가하고 교반한다. 형성된 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 온도를 0∼10 ℃로 유지하면서 13 ㎖의 메틸렌 클로라이드중 12.7 g의 벤조일 클로라이드 (98%) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 약 30 분간 교반하고, 샘플을 취한다. HPLC 분석 결과 0.32%의 출발물질, 87.72%의 표적 생성물 및 0.43%의 4-히드록시 유도체가 존재함을 알 수 있다. 용액을 여과하여, 여과 케이크를 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 젖어 있는 여과 케이크를 25 ℃에서 7시간 이상 동안, 100 ㎖의 메탄올중에 재현탁한다. 재현탁 후, 용액을 여과하고, 여과 케이크를 10 ㎖의 메탄올로 2회 세척한다. 제2 여과전, HPLC 결과 0.4% 이하의 출발물질 및 0.05% 이하의 4-히드록시 유도체가 존재함을 알 수 있다. 고체를 진공하, 50 ℃에서 15 시간 동안 건조한다. 건조된 고체는 18 g이다. HPLC 분석 결과, 고체는 순도가 98.98%이고, 수율은 출발물질 (1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드) 를 기준으로 하여 81.52%이다.
실시예 6
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조
72 ㎖의 물 및 18 g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-프탈이미드 (HPLC=98.98%) 를 250 ㎖ 반응기내에서 70 ℃로 가열한다. 교반하면서 4.8 g의 히드라진 수화물을 반응기내로 적가한 다음, 2 ㎖의 이소-옥틸 알콜을 반응기에 첨가한다. 반응 혼합물을 94∼95 ℃로 4 시간 동안 가열하고, 샘플을 취한다. HPLC 분석 결과, 6.16%의 출발물질 및 94%의 표적 물질이 존재함을 알 수 있다. 출발물질의 완전한 전환을 얻기 위해, 반응을 1 시간 더 진행시킨다. 반응 혼합물을 60 ℃로 냉각하고, 180 ㎖의 메탄올을 첨가한다. 혼합물을 15 분간 환류하여 가온한 다음, 실온에서 냉각시킨다. 용액을 여과하고, 케이크를 메탄올과 물의 3.5:1 혼합물 15 ㎖로 3회 세척한다. 수득된 젖은 고체의 중량은 22.4 g이다. HPLC 분석 결과, 순도는 98.23%이다 (프탈히드라지드는 들어있지 않음). 젖은 고체를 180 ㎖의 물 및 5.2 g의 37% HC1로 90∼93 ℃에서 30 분간 처리한다. 뜨거운 현탁액을 여과하고, 케이크를 15 ㎖의 물로 3회 세척한다. 고체는 4.5 g의 프탈히드라지드이다. 이 뜨거운 용액을 90∼93 ℃에서 0.115 g의 Na2S204 및 0.576 g의 목탄으로 처리한다. 30분 후 목탄을 여과하고, 케이크를 10 ㎖의 물로 2회 세척한다. 용액을 70∼75 ℃로 냉각한 후, 10 g의 30% NaOH를 고체가 침전하는 시점인 pH 11.54까지 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 시간 후 고체를 여과하고 케이크를 10 ㎖ 물로 3회 세척한다. 15.1 g의 젖은 미정제 이미퀴모드 (옅은 핑크색) 를 수득한다. 이미퀴모드를 10.57 g이 될 때까지 건조한다. HPLC 결과, 순도는 98.12%임을 알 수 있다. 1.55%의 프탈히드라지드가 존재한다.
실시예 7
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 정제
53.55 ㎖의 물, 23.62 ㎖의 부틸 알콜, 10.57 g의 미정제 이미퀴모드 및 4.77 g의 37% HCl을 100 ㎖ 반응기에 넣는다. 혼합물을 55∼60 ℃로 가열하여 용액을 얻는다. 용액을 실온으로 냉각하여 흰색 결정을 침전시킨다. 고체를 여과하고, 5 ㎖의 부틸 알콜로 2회 세척한다. 13.63 g의 젖은 이미퀴모드 클로라이드를 수득한다. HPLC 분석 결과, 99.89%의 이미퀴모드 및 0.01% 프탈히드라지드가 존재함을 알 수 있다. 120 ㎖의 물 및 13.63 g의 젖은 이미퀴모드 클로라이드를 250 ㎖ 반응기에 넣고, 85∼90 ℃까지 가열한다. 뜨거운 용액을 여과하고, 케이크를 5 ㎖의 열수로 세척한다. 그 다음, 0.024 g의 Na2S204를 첨가한다. 무색의 용액을 70∼74 ℃로 냉각하고, 5.3 g의 30% NaOH를 첨가하여 pH 9.7로 만들었는데 이 pH에서 고체가 침전한다. 현탁액을 20 ℃로 냉각하고 여과한다. 케이크를 5 ㎖의 물로 3회, 5 ㎖의 메탄올로 2회 세척한다. 세척하는 동안 질산은에 의해 어떠한 염화물도 검출되지 않았다. 고체를 진공하, 50 ℃에서 8 시간 동안 건조한다. 8.98 g의 이미퀴모드 (회색이 도는 흰색) 를 수득한다. HPLC 결과, 순도는 99.94%이고, 수율은 출발물질 (1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥사이드) 를 기준으로 하여 63.3%이다.
본 발명에서는 특정의 바람직한 구체예에 관하여 기술하고, 실시예를 설명했으나, 당업자들은 본 명세서에 개시된 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 설명 및 도시된 본 발명에 변형이 가능함을 인지할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
    R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
    R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 이소부틸이고, R2가 수소이고, n이 0인 것인 화합물.
  3. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 프탈이미드과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅱ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-프탈이미드의 제조 방법:
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
    R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
    R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1이 이소부틸이고, R2가 수소이고, n이 0인 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 반응은 염기 및 용매의 존재하에 일어나는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용매는 메틸렌 클로라이드 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염기는 트리-n-부틸아민, 트리에틸아민 및 트리이소부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매는 에틸아세테이트이고, 상기 염기는 트리-n-부틸아민인 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 반응은 추가로 유기산 할라이드의 존재하에 일어나는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기산 할라이드는 벤조일 클로라이드인 것인 방법.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 반응은 약 0∼약 10 ℃의 온도에서 일어나는 것인 방법.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물 및 프탈이미드는 약 1 시간에 걸쳐 반응하는 것인 방법.
  12. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
    R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
    R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
  13. 제12항에 있어서, 상기 R1이 이소부틸이고, R2가 수소이고, n이 0인 것인 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 반응은 용매 및 이소옥틸 알콜의 존재하에서 일어나는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 용매는 물인 것인 방법.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 반응은 약 94∼95 ℃의 온도에서 행해지는 것인 방법.
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물 및 히드라진 수화물은 약 4∼약 5 시간에 걸쳐 반응하는 것인 방법.
  18. a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 프탈이미드와 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계:
    b) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
    R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
    R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
  19. 제18항에 있어서, 상기 R1이 이소부틸이고, R2가 수소이고, n이 0인 것인 방법.
  20. a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계:
    b) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소; 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 C1-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 알케닐기의 올레핀 불포화가 1-질소로부터 떨어진 하나 이상의 탄소원자에 존재하는 C2-약 C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐; C1-약 C 6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분이 C2-약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 C1-약 C6을 함유하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 저급 알킬 및 저급 알킬기로 임의 치환된 C3-약 C6의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되며, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하고;
    R2는 수소; C1-약 C8의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 부분에 의해 임의 치환되고, 단, 벤젠 고리가 이러한 두개의 부분으로 치환될 때, 두개의 부분은 함께 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 하며;
    R은 C1-약 C4의 알콕시; C1-약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0∼2의 정수지만 (단, n이 2이면, 상기 기는 모두 6개 초과의 탄소원자를 함유해야 한다).
  21. 제20항에 있어서, 상기 R1이 이소부틸이고, R2가 수소이고, n이 0인 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 제3항의 방법에 의해 제조된 것인 화합물.
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