JP2003096075A - キノロンカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた抗菌活性と高い安全性を有するキノロ
ンカルボン酸誘導体の医薬品として十分に高い純度での
効率的な製法を提供する。 【解決手段】 化合物（１）を水溶媒中において所望に
より溶解補助剤の存在下で還元処理して化合物（５）を
製造する。 【化１】 【効果】 本発明の製法を提供することにより、優れた
抗菌活性と高い安全性を有するキノロンカルボン酸誘導
体（５）を医薬品として十分に高い純度で効率よく製造
することが可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、抗菌活性に優れ、かつ
安全性の高いキノロンカルボン酸の製法に関する。

【０００２】

【従来技術】キノロンカルボン酸の各種誘導体は、合成
抗菌薬として医療に汎用されているが、耐性菌の発現や
副作用が治療上の大きな問題となっている。そのような
問題の解決を図る目的で、多くのキノロンカルボン酸誘
導体が合成され、既存のキノロン剤に耐性を示す菌に対
する抗菌活性や安全性面に優れたキノロン化合物が研究
されている。

【０００３】一般式（５）で示される下記の化合物（以
下、化合物（５）という。他の番号で示される化合物も
同様。）は、強力な抗菌活性を有する（特許第２７１４
５９７号等）。

【化１４】 ［式中、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数３〜６の環状ア
ルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ
^２は水素原子、アミノ基、チオール基、ハロゲノメチル
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキ
ルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜
６のアルキニル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基
を意味する。Ａは窒素原子または次式

【化１５】 （式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハ
ロゲノメチル基を意味するが、このＸ^２と上記Ｒ^１とは
母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化し
てもよく、さらにこのようにして形成された環は酸素原
子を含んでもよく、さらにこの環は炭素数１〜６のアル
キル基を置換基として有していてもよい。）で表される
部分構造を意味する。Ｙは水素原子、フェニル基、アセ
トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシ
カルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５
−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３
−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜７
のアルコキシメチル基、炭素数１〜６のアルキレン基と
フェニル基とから構成されるフェニルアルキル基、また
は式（２）

【化１６】 −Ｂ（Ｒ^１１）_２ （２） （式中、Ｒ^１１は、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、または炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキ
シ基を意味する。）で表される基を意味する。Ｚ^１は式
（３）

【化１７】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３および
Ｒ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭素数３
〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^５は置換基
を有していてもよいアラルキル基または置換基を有して
いてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味す
る。）で表される基または式（４）

【化１８】 ｛式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味する。Ｒ^８およびＲ
^９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数３〜６の環状アルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（５
員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子、およ
び硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個〜３個
含む。）を意味するが、Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭
素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^１０
は置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意
味する。}で表される基を意味する。］ この化合物（５）は、強力な抗菌活性を有する他に、安
全性面で臨床上の期待が大きいものである。その中で
も、特にＲ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−フルオロシクロプロピ
ル基である場合は、既存のキノロン抗菌剤に比べて耐性
菌等に対する抗菌活性を損なうことなく、安全性が向上
するという優れた特性を有する化合物である。そのよう
な化合物の具体例として次式（８）

【化１９】 で示される化合物が挙げられる。

【０００４】化合物（５）の製法の一例を化合物（８）
の場合を例として下式のように示す。

【化２０】 この製法ではキノロン母核の７位にピロリジン誘導体を
置換反応にて導入するが、ピロリジン環の７位のアミノ
基が保護されている場合は、最終工程で脱保護反応をす
る必要がある。

【０００５】一方、キノロン母核の７位の置換基の導入
に使用されるピロリジン誘導体の製法として、最近工業
的に満足し得る効率的な方法が開発された（ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ０１／０６７８６）。この製法では、ピロリジン誘導
体の７位のアミノ基が１−フェニルエチル基のようなア
ラルキル基等で保護された状態で得られる場合があり、
その代表例としては下式

【化２１】 で表される化合物（９）を挙げることができる。

【０００６】したがって、このような化合物（９）で代
表されるピロリジン誘導体を化合物（５）の製造に用い
ることができれば、抗菌活性に優れ、かつ安全性の高い
キノロンカルボン酸である化合物（５）を効率的に製造
することができるようになる。化合物（９）に代表され
るピロリジン誘導体をキノロン母核の７位に導入する方
法は従来から知られている方法を使用することにより行
うことが可能である（特許第２７１４５９７号等）。

【０００７】しかしながら、ピロリジン誘導体をキノロ
ン母核の７位に導入後、７位のアミノ基の保護基である
アラルキル基等を除去する方法は知られておらず、その
開発が望まれていた。

【０００８】そこで、化合物（９）を用いて化合物
（８）を得る検討を実施した。

【化２２】 化合物（９）とキノロン母核化合物との反応は既知の方
法により問題なく進行した。しかしながら、7位に導入
したピロリジニル基のアミノ基を保護している（Ｓ）−
1−フェニルエチル基をアルコール溶媒中で還元処理に
より除去することを試みたところ分解反応が進行し、化
合物（８）を実用的な収率で得ることができないことが
判明した。そこで、アルコール類と性質の異なる溶媒で
あるトルエンおよびジメチルホルムアミドで還元処理を
行ったところ、トルエンでは反応が進行せず、ジメチル
ホルムアミドではアルコールに比較して化合物（８）の
生成率は高かったものの分解反応も進行し、満足の行く
結果は得られなかった。ピロリジン誘導体（９）はアル
コール中の還元反応条件下でも安定である（化２３参
照）。したがって、アルコール中あるいはジメチルホル
ムアミド中における還元反応条件下では化合物（１０）
のようなキノロンカルボン酸構造は不安定であるために
分解してしまうものと考えている。

【０００９】以上のようなことから、化合物（８）の製
造においては、次のような操作により化合物（９）のア
ミノ基の保護基を変換して化合物（１３）を得て（ＰＣ
Ｔ／ＪＰ０１／０６７８６）、これをキノロン母核に導
入し、酸で処理して脱Ｂｏｃ化を行っていた。

【化２３】

【化２４】 しかしながら、このような保護基の変換には多工程を要
するため、より効率的な製法の開発が望まれていた。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗菌
活性と高い安全性を有する上記のキノロンカルボン酸誘
導体（５）の効率的な製法を提供することを目的とす
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、キノロン
カルボン酸誘導体（５）を医薬品として十分に高い純度
で効率よく製造する方法について鋭意検討した結果、水
溶媒中での還元処理を実施することにより分解反応が抑
制され目的の化合物が優れた収率で得られる製法を見出
し、本発明を完成させた。

【００１２】すなわち、本発明は、式（１）

【化２５】 ［式中、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数３〜６の環状ア
ルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ
^２は水素原子、アミノ基、チオール基、ハロゲノメチル
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキ
ルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜
６のアルキニル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基
を意味する。Ａは窒素原子または次式

【化２６】 （式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハ
ロゲノメチル基を意味するが、このＸ^２と上記Ｒ^１とは
母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化し
てもよく、さらにこのようにして形成された環は酸素原
子を含んでもよく、さらにこの環は炭素数１〜６のアル
キル基を置換基として有していてもよい。）で表される
部分構造を意味する。Ｙは水素原子、フェニル基、アセ
トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシ
カルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５
−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３
−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜７
のアルコキシメチル基、炭素数１〜６のアルキレン基と
フェニル基とから構成されるフェニルアルキル基、また
は式（２）

【化２７】 −Ｂ（Ｒ^１１）_２ （２） （式中、Ｒ^１１は、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、または炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキ
シ基を意味する。）で表される基を意味する。Ｚ^１は式
（３）

【化２８】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３および
Ｒ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭素数３
〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^５は置換基
を有していてもよいアラルキル基または置換基を有して
いてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味す
る。）で表される基または式（４）

【化２９】 ｛式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味する。Ｒ^８およびＲ
^９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数３〜６の環状アルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（５
員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子、およ
び硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個〜３個
含む。）を意味するが、Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭
素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^１０
は置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意
味する。}で表される基を意味する。］で表される化合
物を水溶媒中、所望により溶解補助剤の存在下で還元処
理することを特徴とする式（５）

【化３０】 ［式中、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、およびＹは前記と同
じ。Ｚ^２は式（６）

【化３１】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３および
Ｒ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭素数３
〜６の環状アルキル基を形成してもよい。）で表される
基または式（７）

【化３２】 ｛式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
１〜６のハロゲノアルキル基を意味する。Ｒ^８およびＲ
^９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数３〜６の環状アルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（５
員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子、およ
び硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個〜３個
含む。）を意味するが、Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭
素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。}で表
される基を意味する。］で表される化合物の製法；溶解
補助剤が酸または塩基である上記の製法；溶解補助剤が
酸である上記の製法；溶解補助剤が塩酸、クエン酸、ま
たは酢酸である上記の製法；溶解補助剤が塩酸である上
記の製法；溶解補助剤が塩基である上記の製法；溶解補
助剤がアンモニアまたはアルカリ金属の水酸化物である
上記の製法；溶解補助剤が水酸化カリウムである上記の
製法；溶解補助剤がアンモニアである上記の製法；還元
処理がパラジウム触媒存在下における水素添加反応であ
る上記の製法；Ｚ^１が下記の群から選ばれる基である上
記の製法；

【化３３】 （Ｒ^５およびＲ^１０は各々独立して置換基を有していて
もよいアラルキル基または置換基を有していてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基を意味する。）Ｚ^１が次式

【化３４】 （Ｒ^５は置換基を有していてもよいアラルキル基または
置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル
基を意味する。）で表される基である上記の製法；Ｒ^５
が、（Ｓ）−１−フェニルエチル基またはベンジルオキ
シカルボニル基である上記の製法；Ｒ^１が（１Ｒ，２
Ｓ）−フルオロシクロプロピルアミノ基である上記の製
法；Ｒ^２が水素原子、アミノ基、または炭素数１〜６の
アルキル基である上記の製法；Ａが次式

【化３５】 （式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハ
ロゲノメチル基を意味する。）で表される部分構造であ
る上記の製法；Ｘ^１がハロゲン原子である上記の製法；
Ｙが水素原子またはジフルオロボリル基である上記の製
法；式（１）で表される化合物が、次式

【化３６】 ［式中、Ｒ^５１は（Ｓ）−１−フェニルエチル基または
ベンジルオキシカルボニル基を意味する。］で表される
化合物である上記の製法；式（１）で表される化合物
が、次式

【化３７】 ［式中、Ｒ^５２は（Ｓ）−１−フェニルエチル基または
ベンジルオキシカルボニル基を意味する。］で表される
化合物である上記の製法；等に関する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の実施の形態について以下
に説明する。化合物（５）は、化合物（１）を水溶媒
中、所望により溶解補助剤を添加して還元処理を行うこ
とにより製造することができる。

【化３８】 上記の工程において、化合物（１）の各置換基について
説明する。

【００１４】Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数３
〜６の環状アルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。ここで、環状アルキル基としてはシクロプ
ロピル基が好ましく、この環状アルキル基の置換基とし
てはハロゲン原子が好ましい。このハロゲン原子として
はフッ素原子が好ましい。炭素数１〜６のアルキル基と
してはエチル基が好ましい。

【００１５】Ｒ^２は水素原子、アミノ基、チオール基、
ハロゲノメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル
基、炭素数２〜６のアルキニル基、または炭素数１〜６
のアルコキシ基を意味するが、このうち、水素原子、ア
ミノ基、または炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、
アルキル基としてはメチル基が好ましい。

【００１６】Ａは窒素原子または次式

【化３９】 で表される部分構造を意味するが、Ａが式

【化４０】 で表される部分構造である場合が好ましく、Ｘ^２は水素
原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、また
は炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、アルキル基
としてはメチル基が好ましく、アルコキシ基としてはメ
トキシ基が好ましい。また、このＸ^２は上記のＲ^１と母
核の一部を形成するように一体化してもよく、さらにこ
のようにして形成された環は酸素原子を含んでもよく、
さらにこの環は炭素数１〜６のアルキル基を置換基とし
て有していてもよい。ここで、アルキル基としてはメチ
ル基が好ましい。さらに、形成された環としては次式

【化４１】 で表されるオキサジン環が好ましく、この環のアルキル
基が置換している炭素原子の立体配置がＳ配置である次
式

【化４２】 で表されるものがさらに好ましい。

【００１７】Ｙは水素原子、フェニル基、アセトキシメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニ
ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダ
ニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセト
キシ−２−オキソブチル基、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜７のアル
コキシメチル基、炭素数１〜６のアルキレン基とフェニ
ル基とから構成されるフェニルアルキル基、または式
（２）

【化４３】−Ｂ（Ｒ^１１）_２
（２）で表される基を意味し、Ｒ^１１は、フッ素原子、
炭素数１〜６のアルコキシ基、または炭素数２〜７のア
ルキルカルボニルオキシ基を意味する。Ｙとしては、水
素原子または式（２）で表される基が好ましく、式
（２）で表される基はジフルオロボリル基（Ｒ^１１がフ
ッ素原子である場合（−ＢＦ_２））が好ましい。Ｚ^１は
式（３）

【化４４】 で表される基または式（４）

【化４５】 で表される基を意味する。

【００１８】Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または
炭素数１〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３
およびＲ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭
素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^３お
よびＲ^４としては、水素原子、メチル基、フルオロメチ
ル基が好ましく、また、Ｒ^３およびＲ^４がスピロ構造を
形成するように一体化する場合として、下式

【化４６】 で表される基が好ましい。

【００１９】Ｒ^５は置換基を有していてもよいアラルキ
ル基または置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
カルボニル基を意味し、金属触媒の存在下で水素添加反
応により除去できるものが好ましい。置換基を有してい
てもよいアラルキル基としては、１−フェニルエチル
基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等を挙げることがで
き、１−フェニルエチル基およびベンジル基が好まし
く、１−フェニルエチル基の立体配置としてはＳ配置が
好ましい。置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
カルボニル基としては、具体的にはベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等を挙げること
ができ、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

【００２０】Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または
炭素数１〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、水素
原子が好ましい。

【００２１】Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
３〜６の環状アルキル基、置換基を有していてもよい炭
素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していて
もよいヘテロアリール基（５員環または６員環であっ
て、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から任意に選
ばれるヘテロ原子を１個〜３個含む。）を意味するが、
Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭素数３〜６の環状アルキ
ル基を形成してもよい。Ｒ^８およびＲ^９としては水素原
子、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、フ
ェニル基、メトキシフェニル基、ジフルオロフェニル
基、フリル基、チアゾリル基等が好ましく、Ｒ ^８および
Ｒ^９が一体化して環状アルキル基を形成する場合として
下式

【化４７】 で表される基が好ましい。

【００２２】Ｒ^１０は置換基を有していてもよいアラル
キル基または置換基を有していてもよいアラルキルオキ
シカルボニル基を意味し、金属触媒の存在下で水素添加
反応により除去できるものが好ましい。置換基を有して
いてもよいアラルキル基としては、１−フェニルエチル
基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等を挙げることがで
き、１−フェニルエチル基およびベンジル基が好まし
く、１−フェニルエチル基の立体配置としてはＳ配置が
好ましい。置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
カルボニル基としては、具体的にはベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等を挙げること
ができ、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

【００２３】これらのうち、Ｚ^１として具体的には下記
に表されるような基であることが好ましい。

【化４８】 さらに、Ｚ^１としては、次式

【化４９】 で表される基がより好ましい。

【００２４】また、Ｚ^２は上記のＺ^１のアミノ基の保護
基であるＲ^５が除去された基であって、式（６）

【化５０】 で表される基または式（７）

【化５１】 で表される基を意味するが、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８、およびＲ^９については上記と同様である。

【００２５】本発明の製法において、化合物（１）は、
水溶媒中、所望により溶解補助剤の存在下で還元処理す
ることにより、高収率で化合物（５）に導くことができ
る。

【００２６】還元処理は、金属触媒存在下における水素
添加反応が好ましく、金属触媒としてはパラジウム触媒
が好ましく、さらにパラジウム−炭素触媒が好ましい。
水素源としては、水素添加反応を有効に進行させるもの
であれば特に限定されないが、水素ガス、ギ酸、ギ酸ア
ンモニウム等を挙げることができ、水素ガスが好まし
い。水素ガスを用いる場合の水素圧は、水素添加反応が
有効に進行する圧力を適宜選定すればよく、特に限定さ
れないが、大気圧から１５０ｋｇ／ｃｍ^２程度が好まし
く、大気圧から５０ｋｇ／ｃｍ^２がより好ましい。

【００２７】本発明の製法において水のみを溶媒にした
場合は、反応基質によっては実用的な溶媒量で完溶しな
いため、溶解しない反応基質が未反応のまま残存するこ
とがある。そこで、このような場合は溶解補助剤を添加
することが好ましい。溶解補助剤としては、反応を阻害
せず反応基質を溶解するものであれば特に限定されない
が、酸または塩基が好ましい。酸は塩酸等のハロゲン化
水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、またはクエン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸のいずれもが使用できる。この
うち、無機酸としては塩酸が、有機酸としてはクエン酸
または酢酸が好ましい。塩基は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、アンモニア、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、または、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基のいずれもが
使用できる。このうち、アルカリ金属の水酸化物または
アンモニアが好ましく、アルカリ金属の水酸化物として
は水酸化カリウムが好ましい。溶解補助剤としての酸ま
たは塩基の濃度としては、還元反応を阻害しないように
反応基質に応じて適当な濃度を選択すればよい。例え
ば、酸を用いる場合は化合物（１）に対し通常ならば１
モル当量以上であればよい。

【００２８】本発明の製法に使用する金属触媒として
は、パラジウム触媒、ラネーニッケル、ラネーコバルト
等の汎用触媒を挙げることができるが、このうちでもパ
ラジウム触媒が好ましく、さらにパラジウム−炭素が好
ましい。また、還元反応の温度としては反応液の凝固点
から反応液の沸点までの適当な温度を選択すればよく、
好ましくは０〜１００℃であり、より好ましくは０〜６
０℃で、特に好ましくは２０〜４０℃である。反応時間
については、反応基質あるいは溶媒によっても異なり、
反応基質がほぼ消失するまでの時間が必要であるが、１
時間から１００時間が好ましく、１０時間から５０時間
がより好ましい。

【００２９】本発明の製法において、化合物（５）は通
常の操作により単離し、精製すればよい。すなわち、例
えば、触媒を濾去した後、必要に応じて濾液に適切な酸
または塩基を添加してｐＨを調整した後、冷却下で攪拌
し、析出した化合物（５）の結晶を濾取する方法や、濾
液を必要に応じて酸または塩基でｐＨを調整した後、適
切な抽出溶媒を加えて化合物（５）を抽出し、抽出液を
濃縮した後、適切な晶析溶媒で再結晶する方法等が使用
できる。

【００３０】化合物（５）は遊離体として得てもよい
し、塩として得てもよい。塩の例としては、塩酸、硫
酸、硝酸、シュウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸等の無機酸との塩、または、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸等の有機
酸との塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウムま
たはリチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
等の無機塩基との塩などが挙げられる。さらには、化合
物（５）が遊離体または塩のいずれの場合においても、
溶媒和物として得てもよく、溶媒和物としては、水、エ
タノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等
の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成された
水和物などを挙げることができる。

【００３１】

【実施例】本発明のキノロンカルボン酸誘導体の製法の
具体例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００３２】［参考例１］ ７−｛（７Ｓ）−７−
[（１Ｓ）−フェニルエチルアミノ]−５−アザスピロ
［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８
−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸

【化５２】 （Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン２．９２ｇ
（１３．５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
１７．６ｍｌに溶解する。溶液にトリエチルアミン１．
７ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）および６,７−ジフルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸３．５２ｇ（１１．２４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４０℃で６２時間攪拌した。この溶液に
エタノール１８ｍｌを加え、続いて水５３ｍｌを滴下し
た後、氷冷下にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、水１４ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物を
淡黄白色結晶として５．１３ｇ（９０％）得た。

【００３３】［実施例１］ ７−｛（７Ｓ）−７−アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６
−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸

【化５３】 ７−｛（７Ｓ）−７−[（１Ｓ）−フェニルエチルアミ
ノ]−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸２．５０ｇ（４．９
１ｍｍｏｌ）を、０．１Ｎ塩酸水溶液７５ｍｌに溶解し
た後、７．５％Ｐｄ−Ｃ０．７５ｇを加えた。この反応
液を水素雰囲気下、３０℃で２５時間攪拌した。反応液
からＰｄ−Ｃを濾去した後、濾液にトリエチルアミンを
加えｐＨ１０．０に調整した。続いて、３Ｎ塩酸水溶液
を用いて、ｐＨ６.８に調整した後、氷冷下にて１時間
攪拌した。析出した結晶を濾過し、水１０ｍｌにて洗浄
後、減圧乾燥し、さらに空気中にて１日間放置し、標記
化合物を淡黄白色結晶として１．９５ｇ（収率９２％）
得た。

【００３４】［実施例２］ ７−｛（７Ｓ）−７−アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６
−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸

【化５４】 ７−｛（７Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸１００．０ｍｇ（０．１９ｍｍ
ｏｌ）に１Ｎ塩酸水３．０ｍｌと７．５％パラジウム炭
素（５０％含水）５０ｍｇを加え、２５℃で１６時間攪
拌した。反応終了後、パラジウム炭素を濾去した。反応
液中の標記化合物をＨＰＬＣにより分析したところ、標
記化合物のＨＰＬＣ定量値は６５．５ｍｇ（８４％）で
あった。 ＨＰＬＣ条件：カラム／逆相系（充填剤：オクタドデシ
ルシリル）、検出波長／２９５ｎｍ、流速／１ｍｌ/ｍ
ｉｎ、温度／４０℃、移動相／リン酸系緩衝液＋アセト
ニトリル

【００３５】

【表１】

【００３６】表１中、Ｉｍｐ．は不純物を意味し、ＮＤ
は検出限界以下を意味する。 表１の面積％を求めたＨＰＬＣ条件：カラム／逆相系
（充填剤：オクタドデシルシリル）、検出波長／２３０
ｎｍ、流速／１．０ｍｌ/ｍｉｎ、温度／４０℃、移動
相／リン酸系緩衝液 なお、定量収率を求めたＨＰＬＣ条件は実施例２と同
じ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC14 DD08 EE01 4H039 CA71 CE40

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 ［式中、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
   Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数３〜６の環状ア
   ルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ
   ^２は水素原子、アミノ基、チオール基、ハロゲノメチル
   基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキ
   ルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜
   ６のアルキニル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基
   を意味する。Ａは窒素原子または次式 【化２】 （式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハ
   ロゲノメチル基を意味するが、このＸ^２と上記Ｒ^１とは
   母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化し
   てもよく、さらにこのようにして形成された環は酸素原
   子を含んでもよく、さらにこの環は炭素数１〜６のアル
   キル基を置換基として有していてもよい。）で表される
   部分構造を意味する。Ｙは水素原子、フェニル基、アセ
   トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシ
   カルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５
   −インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−
   オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３
   −アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１〜６のア
   ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜７
   のアルコキシメチル基、炭素数１〜６のアルキレン基と
   フェニル基とから構成されるフェニルアルキル基、また
   は式（２） 【化３】 −Ｂ（Ｒ^１１）_２ （２） （式中、Ｒ^１１は、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコ
   キシ基、または炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキ
   シ基を意味する。）で表される基を意味する。Ｚ^１は式
   （３） 【化４】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
   １〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３および
   Ｒ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭素数３
   〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^５は置換基
   を有していてもよいアラルキル基または置換基を有して
   いてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味す
   る。）で表される基または式（４） 【化５】 ｛式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
   １〜６のハロゲノアルキル基を意味する。Ｒ^８およびＲ
   ^９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
   〜６のアルキル基、炭素数３〜６の環状アルキル基、置
   換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
   または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（５
   員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子、およ
   び硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個〜３個
   含む。）を意味するが、Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭
   素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。Ｒ^１０
   は置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基
   を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意
   味する。}で表される基を意味する。］で表される化合
   物を水溶媒中、所望により溶解補助剤の存在下で還元処
   理することを特徴とする式（５） 【化６】 ［式中、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、およびＹは前記と同
   じ。Ｚ^２は式（６） 【化７】 （式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
   １〜６のハロゲノアルキル基を意味するが、Ｒ^３および
   Ｒ^４はスピロ構造を形成するように一体化して炭素数３
   〜６の環状アルキル基を形成してもよい。）で表される
   基または式（７） 【化８】 ｛式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数
   １〜６のハロゲノアルキル基を意味する。Ｒ^８およびＲ
   ^９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
   〜６のアルキル基、炭素数３〜６の環状アルキル基、置
   換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
   または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（５
   員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子、およ
   び硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個〜３個
   含む。）を意味するが、Ｒ^８およびＲ^９は一体化して炭
   素数３〜６の環状アルキル基を形成してもよい。}で表
   される基を意味する。］で表される化合物の製法。
2. 【請求項２】 溶解補助剤が酸または塩基である請求項
   １に記載の製法。
3. 【請求項３】 溶解補助剤が酸である請求項１に記載の
   製法。
4. 【請求項４】 溶解補助剤が塩酸、クエン酸、または酢
   酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
5. 【請求項５】 溶解補助剤が塩酸である請求項１〜３の
   いずれか１項に記載の製法。
6. 【請求項６】 溶解補助剤が塩基である請求項１に記載
   の製法。
7. 【請求項７】 溶解補助剤がアンモニアまたはアルカリ
   金属の水酸化物である請求項１または６に記載の製法。
8. 【請求項８】 溶解補助剤が水酸化カリウムである請求
   項１、２、６、または７のいずれか１項に記載の製法。
9. 【請求項９】 溶解補助剤がアンモニアである請求項
   １、２、または６のいずれか１項に記載の製法。
10. 【請求項１０】 還元処理がパラジウム触媒存在下にお
    ける水素添加反応である請求項１〜９のいずれか１項に
    記載の製法。
11. 【請求項１１】 Ｚ^１が下記の群から選ばれる基である
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製法。 【化９】 （Ｒ^５およびＲ^１０は各々独立して置換基を有していて
    もよいアラルキル基または置換基を有していてもよいア
    ラルキルオキシカルボニル基を意味する。）
12. 【請求項１２】 Ｚ^１が次式 【化１０】 （Ｒ^５は置換基を有していてもよいアラルキル基または
    置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル
    基を意味する。）で表される基である請求項１〜１１の
    いずれか１項に記載の製法。
13. 【請求項１３】 Ｒ^５が、（Ｓ）−１−フェニルエチル
    基またはベンジルオキシカルボニル基である請求項１〜
    １２のいずれか１項に記載の製法。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−フルオロシク
    ロプロピルアミノ基である請求項１〜１３のいずれか１
    項に記載の製法。
15. 【請求項１５】 Ｒ^２が水素原子、アミノ基、または炭
    素数１〜６のアルキル基である請求項１〜１４のいずれ
    か１項に記載の製法。
16. 【請求項１６】 Ａが次式 【化１１】 （式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
    のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハ
    ロゲノメチル基を意味する。）で表される部分構造であ
    る請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製法。
17. 【請求項１７】 Ｘ^１がハロゲン原子である請求項１〜
    １６のいずれか１項に記載の製法。
18. 【請求項１８】 Ｙが水素原子またはジフルオロボリル
    基である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製法。
19. 【請求項１９】 式（１）で表される化合物が、次式 【化１２】 ［式中、Ｒ^５１は（Ｓ）−１−フェニルエチル基または
    ベンジルオキシカルボニル基を意味する。］で表される
    化合物である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製
    法。
20. 【請求項２０】 式（１）で表される化合物が、次式 【化１３】 ［式中、Ｒ^５２は（Ｓ）−１−フェニルエチル基または
    ベンジルオキシカルボニル基を意味する。］で表される
    化合物である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製
    法。