KR101041277B1 - 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

다음의 반응식에 따른 제조법에 의해, 항균제로서 유용한 화합물(2)를 저렴하고 또한 고수율로 제공할 수 있다.
Figure 112004053065939-pct00060

퀴놀론카르복실산 유도체, 제조 중간체, 항균활성

Description

퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법{Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative}
본원 발명은 항균활성 및 안전성이 높은 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제법 및 그 제법에 있어서의 중요한 제조 중간체에 관한 것이다.
퀴놀론카르복실산의 각종 유도체는 합성 항균약으로서 의료에 범용되고 있지만, 내성균이나 부작용이 치료상 커다란 문제가 되고 있다. 그러한 문제의 해결을 도모할 목적으로, 많은 퀴놀론카르복실산 유도체가 합성되어, 그 항균활성이나 안전성면의 연구가 이루어지고 있다.
화학식 가로 나타내어지는 하기의 화합물은 강력한 항균활성을 갖는다(일본국 특허 제2714597호).
Figure 112004053065939-pct00001
[식 중, R10은 아미노기, 메틸아미노기, 수산기, 티올기, 또는 수소원자를 의미하고, R11은 다음의 치환기
Figure 112004053065939-pct00002
(식 중, R12 및 R13은 공동적으로 메틸렌 사슬을 형성하고, 3~6원환(membered ring)을 형성한다)이거나, 4번 위치의 탄소원자에 시클로프로판이 스피로(spiro) 결합한 3-히드록시피롤리디닐기를 의미한다. A는 C-X3(식 중, X3는 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 또는 수소원자를 의미한다) 또는 질소원자를 의미한다. X1 및 X2는 각각 독립하여 할로겐원자를 의미하고, Z는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시알킬기, 탄소수 1~6의 알킬 사슬의 페닐알킬기, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-치환-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 또는 3-아세톡시-2-옥소부틸기를 의미한다.]
이 화학식 가로 표시되는 화합물 중에서도, 특히 하기 화합물(1)
Figure 112004053065939-pct00003
[식 중, R14은 메톡시기, 또는 염소원자를 나타낸다.]
은 강력한 항균활성을 가질 뿐 아니라, 일반 독성은 물론 안전성도 우수하여, 내성균이나 안전성의 문제를 해결할 수 있는 화합물이다.
화합물(1) 중, R14이 메톡시기인 경우를 예로 들어, 해당 화합물의 종래 기술에 의한 제법을 하기 식에 나타낸다.
Figure 112004053065939-pct00004
[식 중, R은 아미노기의 보호기를 나타낸다. 이 치환기 R의 정의는 본 발명과는 관계 없다.]
이 제법에서는 1번 위치에 플루오로시클로프로필아미노기가 도입된 퀴놀론 모핵(母核)화합물의 7번 위치에 피롤리딘화합물을 치환 반응시켜 피롤리디닐기를 도입하고 있다.
또한, 이 제법에서는 하기 화합물(7)
Figure 112004053065939-pct00005
을 1번 위치의 치환기 도입을 위해 제조의 초기단계에서 모핵에 도입시키고 있었 다.
그러나, 화합물(7)은 제조비용이 매우 비싸, 종래의 제법에서는 제조의 초기단계에서 사용하기 때문에, 화합물(1)의 제조비용의 부하를 크게 한다고 하는 문제가 있어, 화합물(7)을 제조의 후반단계에서 도입하여 제조비용의 부하를 경감하기 위한 해결책이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명은 우수한 항균활성과 높은 안전성을 갖는 상기 퀴놀론카르복실산 유도체(1)의 제조 중간체인 화합물(2a)
Figure 112004053065939-pct00006
[식 중, R15은 메톡시기, 또는 수소원자를 나타낸다.]
의 공업적으로 유리한 제법과, 그 제법에 있어서의 중요한 제조 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개시
본 발명자 등은 퀴놀론카르복실산 유도체(1)의 제조 중간체(2a)를 효율 좋게 제조하는 방법에 대해서 예의 검토한 결과, 화학식 3의 화합물에 피롤리딘화합물을 반응시켜 피롤리딘 치환기를 도입하고, 퀴놀론고리 형성을 위한 폐환(ring-closure)반응 직전에 상기 화합물(7)을 반응시키면 화합물(2a)를 포함하는 중간체 를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은
화학식 3
Figure 112004053065939-pct00007
[식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물을, 화학식 4
Figure 112004053065939-pct00008
[식 중, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5
Figure 112004053065939-pct00009
[식 중, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 오르토포름산알킬과 반응시켜 화학식 6
Figure 112004053065939-pct00010
[식 중, R'는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물을 얻고, 여기에 화학식 7
Figure 112004053065939-pct00011
으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8
Figure 112004053065939-pct00012
[식 중, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 폐환시켜 얻어지는 폐환화합물을 계속해서 에스테르 가수분해를 행하는 것을 특징으로 하는 화학식 2
Figure 112004053065939-pct00013
[식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물의 제조법;
[화학식 8]
Figure 112004053065939-pct00014
[식 중, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물을 폐환시키고, 얻어지는 폐환화합물을 계속해서 에스테르 가수분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 2
[화학식 2]
Figure 112004053065939-pct00015
[식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물의 제조법;
[화학식 5]
Figure 112004053065939-pct00016
[식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
Figure 112004053065939-pct00017
[식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬 기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R'는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
[화학식 8]
Figure 112004053065939-pct00018
[식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화합물(2)는 화합물(3)으로부터 하기의 공정으로 제조할 수 있다.
Figure 112004053065939-pct00019
[식 중, R1, R2, R3, R 및 R'는 상기와 동일.]
화합물(3)에 있어서 R1 및 R2는 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내지만, 이들 치환기는 화합물(3)과 아민화합물(4)의 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않는다. 이들 중, R1으로서는 플루오르원자가 바람직하고, R2로서는 메톡시기 또는 수소원자가 바람직하다.
아민화합물(4)에 있어서 R3는 수소원자, 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다. 아미노기의 보호기로서는 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이면 된다. 이들 아미노기의 보호기는 화합물(3)과 아민화합물(4)의 반응을 저해하지 않고, 또한 화합물(1)의 제조에 있어서 유효하게 탈보호할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지는 않는다. R3로서는 이들 중, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 알콕시알킬기, 또는 치환 실릴기가 바람직하고, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기가 보다 바람직하다.
알콕시카르보닐기로서는 1~3개의 할로겐원자가 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 제3급 부톡시카르보닐기(Boc기), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 제3급 부톡시카르보닐기가 바람직하다.
아랄킬옥시카르보닐기로서는 C1-6 알콕시기 또는 니트로기가 치환되어 있어도 되는 C7-20 아랄킬옥시카르보닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 벤질옥시카르보닐기(Cbz기), p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기(Cbz기)가 바람직하다.
아실기로서는 C1-6 알콕시기, 할로겐원자 등이 치환되어 있어도 되는 C2-6 알카노일기, 포르밀기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등을 들 수 있으며, 아세틸기가 바람직하다.
아랄킬기로서는 C1-6 알콕시기, 니트로기 등이 치환되어 있어도 되는 C7-20 아랄킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 1-페닐에틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다.
알콕시알킬기로서는 할로겐원자가 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, C3-5 고리형상 에테르기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시메틸기, 제3급 부톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 테트라히드로푸라닐기 등을 들 수 있다.
치환 실릴기로서는 트리-C1-6 알킬실릴기, 트리-C7-20 아랄킬실릴기, C1-6 알킬디페닐실릴기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 제3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 제3급 부틸디페닐실릴기 등을 들 수 있다.
R로서는 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있는 기라면 특별히 제한은 없다. 이러한 R로서는 예를 들면 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 들 수 있다. 이들의 구체예로서는 페닐옥시기, 벤질옥시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 들 수 있다. 또 이들은 할로겐원자나 알킬기 등을 치환기로서 추가로 가지고 있어도 된다. R로서는 탄소수 1~6의 알킬기를 사용하는 것이 간편하여 바람직하고, 이들 중에서도 메틸기 및 에틸기가 바람직하다.
화합물(5)를 얻는 공정에 대해서 설명한다. 이 공정은 화합물(3)과 아민화합물(4)를 반응시킴으로써 달성된다. 사용하는 아민화합물(4)는 유리(遊離)염기여도 되고, 무기산 또는 유기산과의 염이어도 된다. 아민화합물은 1당량 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
본 공정은 염기 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 즉, 이 공정에 있어서는 반응의 진행에 동반하여 HF가 생성되기 때문에, 이 HF가 예를 들면 필요한 보호기를 탈리(脫離)시키고, 아민화합물과 염을 형성하여 화합물(3)과의 반응을 저해하며, 반응용기를 부식시키고, 더욱이 HF가 공해면에서의 문제를 일으키는 것 등이 예상되기 때문이다. 이들 문제를 예방하기 위해 본 공정은 염기 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 1당량 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 공정을 화합물(4)의 산부가염에서 실시할 때에는 이 염을 유리 염기로 하기 위해서도 염기가 필요하다.
아민화합물(4)의 염으로서는 염산, 황산, 질산, 플루오르화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 초산, 포름산, 말레산, 푸마르산 등의 무기산 또는 유기산의 염을 들 수 있다. 또한, 그들의 염은 수화물 또는 용매화물로 되어 있어도 된다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기, 또는 암모니아, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 제3급 아민, 특히 트리에틸아민이 바람직하다.
반응용매로서는 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시 드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있고, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하다.
반응온도는 반응액의 응고점으로부터 비점 사이에서 임의로 선택 가능하지만, 바람직하게는 실온으로부터 반응액의 비점 사이이다. 또한, 반응시간은 원료 소실을 확인할 때까지지만, 통상은 1시간~100시간이고, 바람직하게는 1시간~24시간이다.
화합물(6)을 얻는 공정에 대해서 설명한다. 이 반응은 화합물(5)와 오르토포름산알킬을 무수 초산 중에서 반응시키면 된다. 화합물(5)는 반드시 단리(單離)정제한 것을 사용할 필요는 없지만, 단리 정제한 것을 사용하는 편이 바람직하다. 오르토포름산알킬 및 무수 초산은 1당량 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 오르토포름산알킬로서는 탄소수 1~6의 알킬기를 갖는 것이면 되지만, 오르토포름산에틸 또는 오르토포름산메틸이 바람직하다. 또한, 이 오르토포름산알킬의 알킬기부분이 화합물(6)에 있어서의 R'가 된다. 즉, R'로서는 에틸기 또는 메틸기가 바람직하다.
또한, 반응촉진을 위해 황산 등의 무기산, 초산 등의 유기산, 염화아연 등의 루이스산을 촉매로서 첨가해도 된다.
반응용매로서는 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정되지는 않지만, 오르토포름산알킬을 용매 겸용으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 반응액의 응고점으로부터 비점 사이에서 임의로 선택 가능하지만, 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점 사이이다. 또한, 반응시간은 원료 소 실을 확인할 때까지지만, 통상은 1시간~100시간이고, 바람직하게는 1시간~6시간이다.
화합물(8)을 얻는 공정에 대해서 설명한다. 반응은 화합물(6)과 아민화합물(7)을 염기 존재하 용매 중에서 반응시키면 된다. 화합물(6)은 반드시 단리 정제한 것을 사용할 필요는 없지만, 단리 정제한 것을 사용하는 편이 바람직하다.
염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기, 또는 암모니아, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 제3급 아민, 특히 트리에틸아민이 바람직하다. 염기의 양은 아민화합물(7)이 산부가염일 때는, 이것을 유리 염기로 하기에 필요한 당량에 더하여, 반응에 의해 생성되는 플루오르화 수소의 포착에 필요한 당량 이상의 염기를 사용하는 것이 좋다.
화합물(7)은 산부가염으로 되어 있어도 된다. 이러한 산부가염을 형성하는 산은 무기산과 유기산 중 어느 것이어도 되지만, 예를 들면 무기산으로서는 염산, 황산, 질산, 플루오르화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 등을 들 수 있고, 또 유기산으로서는 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산(설폰산류, 이들은 할로겐원자, 알킬기 등의 치환기를 추가로 가지고 있어도 된다.), 트리플루오로초산, 초산, 포름산, 말레산, 또는 푸마르산(카르복실산류)을 들 수 있다.
반응용매로서는 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있고, 톨루엔이 바람직하다.
반응온도는 반응액의 응고점으로부터 비점 사이에서 임의로 선택 가능하지만, 바람직하게는 실온이다. 또한, 반응시간은 원료 소실을 확인할 때까지지만, 통상은 30분에서 24시간이고, 바람직하게는 30분에서 6시간이다.
화합물(2)를 얻는 공정에 대해서 설명한다. 반응은 화합물(8)을 염기의 존재하, 용매 중에서 반응시키면 된다. 또 상간 이동촉매(phase-transfer catalyst)를 공존시켜도 된다. 화합물(8)은 반드시 단리 정제한 것을 사용할 필요는 없지만, 단리 정제한 것을 사용하는 편이 바람직하다.
염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기, 또는 암모니아, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 수산화칼륨이 바람직하다. 염기의 양은 폐환 반응시에 생성되는 플루오르화 수소의 포착 및 에스테르의 가수분해에 필요한 당량 이상의 염기를 사용하는 것이 좋다. 염기는 반응계에 직접 첨가, 또는 물 등의 용매에 용해하여 첨가하는 방법을 들 수 있지만, 수용액으로서 첨가하는 것이 좋다. 또한, 염기 또는 그 용액은 반응용매와 반드시 혼화(混和)할 필요는 없다.
반응용매로서는 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있고, 톨루엔이 바람직하다.
상간 이동촉매로서는 반응을 진행시키는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 제4급 부틸암모늄브로마이드(TBAB)가 바람직하다.
반응온도는 반응액의 응고점으로부터 비점 사이에서 임의로 선택 가능하지 만, 바람직하게는 실온으로부터 반응액의 비점 사이이다. 또한, 반응시간은 원료 소실을 확인할 때까지지만, 통상은 1시간~100시간이고, 바람직하게는 1시간~24시간이다.
본 발명의 제법에 있어서, 화합물(2)는 통상의 조작에 의해 단리하여 정제하면 된다. 즉, 예를 들면 반응액에 적절한 산을 첨가하여 pH를 조정한 후, 냉각하에서 교반하여 석출된 화합물(2)의 결정을 여과하여 모으는 방법이나, 반응액에 적절한 산을 첨가하여 pH를 조정한 후, 적절한 추출용매를 가하여 화합물(2)를 추출하고, 추출액을 농축한 후 적절한 추출용매로 재결정하는 방법 등을 이용할 수 있다.
상기 제조법에 있어서, 화합물(2)는 유리체(遊離體)로서 얻어도 되고, 염으로서 얻어도 된다. 염의 예로서는 염산, 황산, 질산, 플루오르화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 트리클로로초산, 초산, 포름산, 말레산, 푸마르산 등의 무기산 또는 유기산의 염, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬 등의 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 염 등을 들 수 있다. 더 나아가서는, 화합물(2)가 유리체 또는 염 중 어느 경우에 있어서도, 용매화물로서 얻어도 되고, 용매화물로서는 물, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 아세톤 등의 용매화물 외에, 공기 중의 수분을 흡수하여 형성된 수화물 등을 들 수 있다.
이어서 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명한다.
참고예 1: 에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트
Figure 112004053065939-pct00020
2,4,5-트리플루오로-3-메톡시안식향산(10.00 g, 48.52 mmol), 톨루엔(50 mL), 디메틸포름아미드(0.1 mL)의 용액에, 염화티오닐(5.6 mL, 1.5 eq)을 첨가하여 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 방냉(放冷) 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 톨루엔(10 mL)을 가하여 공비(co-boiling)하였다(3회). 공비 후의 잔류물에 톨루엔(50 mL)을 가하고, 말론산디에틸(7.77 g, 1.0 eq), 마그네슘에톡시드(11.10 g, 2.0 eq)를 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 황산(19.0 g, 4.0 eq)/물(50 mL)로 유기층을 세정하고, 추가로 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 물(50 mL), p-톨루엔설폰산(120 mg)을 첨가하여 가열 환류하에서 16시간 교반하였다. 방냉 후, 톨루엔(30 mL)으로 유기층을 추출(2회)하고, 유기층을 탄산수소나트륨(2.0 g)/물(30 mL) 및 포화식염수(30 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 미황색(pale yellow) 오일로서 11.87 g(89%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00021
실시예 1: 에틸 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트
Figure 112004053065939-pct00022
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트(5.00 g, 18.10 mmol), 아세토니트릴(50 mL), 트리에틸아민(5.1 mL, 2.0 eq)의 용액에, 7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(3.84 g, 1.0 eq)을 첨가하여 25℃에서 3일간, 추가로 50℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 톨루엔(50 mL)을 가하여 용해 후, 물(30 mL), 포화식염수(30 mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: 헥산/초산에틸=3/1) 처리하여 획분(fraction)을 합한 후에, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 황녹색 오일로서 6.30 g(74%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00023
실시예 2: 에틸 3-에톡시-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일-3-메톡시]아크릴레이트
Figure 112004053065939-pct00024
에틸 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트(1.00 g, 2.14 mmol)를, 무수 초산(1.21 mL, 6 eq), 오르토포름산에틸(2.13 mL, 6 eq)에 용해 후, 130℃에서 14시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 톨루엔(10 mL)을 가하여 공비하였다(2회). 공비 후의 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: 헥산/초산에틸=3.5/1) 처리하여 획분을 합한 후에, 고형 중조(重曹)로 초산을 중화하여 무기물을 여과 제거하였다. 여액을 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 황등색(yellow-orange) 고체로서 790 mg(71%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00025
실시예 3: 에틸 3-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필아미노]-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일-3-메톡시]아크릴레이트
Figure 112004053065939-pct00026
에틸 3-에톡시-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일-3-메톡시]아크릴레이트(760 mg, 1.45 mmol), 톨루엔(15.2 mL), 트리에틸아민(0.22 mL, 1.1 eq)의 용액에, (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필아민·p-톨루엔설폰산염(359 mg, 1.0 eq)을 첨가하여 25℃에서 10분간 교반하였다. 유기층을 물(10 mL, 2회), 포화식염수(10 mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 황등색 고체로서 790 mg(99%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00027
실시예 4: 7-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112004053065939-pct00028
에틸 3-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필아미노]-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일-3-메톡시]아크릴레이트(740 mg, 1.34 mmol), 톨루엔(14.8 mL), 3N-수산화칼륨(2.23 mL, 5 eq)의 용액에, 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB, 8 mg)를 첨가하여 50℃에서 4시간 교반하였다. 추가로 3N-수산화칼륨(2.23 mL, 5 eq)을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 후, 3N 염산수로 약산성으로 한 후, 현탁상태의 액에 물(15 mL), 포화식염수(5 mL)를 첨가하여 분액(分液)하였다. 수층을 톨루엔(20 mL×2회)으로 재회수한 후, 유기층을 전부 합하여 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올 =95/5) 처리하여 획분을 합한 후에, 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(1.5 mL)에 용해 후, 헥산(15 mL)을 첨가하여 25℃에서 3시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 황등색 결정으로서 410 mg(61%)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : 통상적인 방법으로 합성한 표제 화합물의 1H-NMR 스펙트럼에 일치.
MASS: 통상적인 방법으로 합성한 표제 화합물과 일치(m/e=506, FABMS).
실시예 5: 에틸 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일아세테이트
Figure 112004053065939-pct00029
에틸 2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트(3.00 g, 12.19 mmol), 아세토니트릴(60 mL), 트리에틸아민(3.4 mL, 2.0 eq)의 용액에, 7-(S)-[제3급 부톡시카르보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄(3.11 g, 1.2 eq)을 첨가하여 40℃에서 23시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 초산에틸(90 mL)을 가하여 40℃에서 가열 용해 후, 물(30 mL×2회)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산(60 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 미황색 결정으로서 5.10 g(95%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00030
실시예 6: 에틸 3-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필아미노]-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일]아크릴레이트
Figure 112004053065939-pct00031
에틸 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일아세테이트(1.00 g, 2.29 mmol)를, 무수 초산(2.16 mL, 10 eq), 오르토포름산에틸(3.79 mL, 10 eq)에 용해 후, 130℃에서 3시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 톨루엔(10 mL)을 가하여 공비하였다(2회). 공비 후의 잔류물에 톨루엔(30 mL), 트리에틸아민(0.38 mL, 1.2 eq), (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필아민·p-톨루엔설폰산염(564 mg, 1.0 eq)을 첨가하여 25℃에서 30분간 교반하였다. 유기층을 물(20 mL), 중조수(10 mL, NaHCO3, 1.0 g)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: 헥산/초산에틸=2/1) 처리하여 획분을 합한 후에, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 870 mg(73%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00032
실시예 7: 7-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112004053065939-pct00033
에틸 3-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필아미노]-2-[4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로벤조일]아크릴레이트(16)(524 mg, 1.00 mmol), 톨루엔(10.0 mL), 3N-수산화칼륨(2.0 mL, 6 eq)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB, 8 mg)를 첨가하여 50℃에서 15시간 교반하였다. 빙냉 후, 3N 염산수로 약산성으로 한 후, 현탁상태의 액에 물(15 mL), 포화식염수(5 mL)를 첨가하여 분액하였다(분액성 불량). 수층을 톨루엔(10 mL)으로 재회수한 후, 유기층을 전부 합하여 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 초산에틸(50 mL)에 60℃로 가열 용해 후, 물(20 mL)을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(3 mL), 헥산(30 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 갈색 고체로서 460 mg(97%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00034
참고예 2: 7-{7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112004053065939-pct00035
7-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(230 mg, 0.48 mmol)의 이소프로판올(1.1 mL) 현탁액에 3N-염산(0.48 mL, 3 eq)을 첨가하여 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 트리에틸아민(0.20 mL, 3 eq)을 적하하여 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 아세토니트릴(11.5 mL), 물(0.23 mL)을 가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 102 mg(56%)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, D2O-NaOD): 통상적인 방법으로 합성한 표제 화합물의 1H-NMR 스펙트럼에 일치.
MASS: 통상적인 방법으로 합성한 표제 화합물과 일치(m/e=375; EIMS).
실시예 8: 에틸 4-{7-(S)-아세틸아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트
Figure 112004053065939-pct00036
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일아세테이트(1.71 g, 6.17 mmol), 아세토니트릴(30 mL), 트리에틸아민(1.3 mL, 2.0 eq)의 용액에, 7-(S)-아세틸아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(1.00 g, 1.05 eq)을 첨가하여 70℃에서 7시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 초산에틸(68 mL)을 가하여 용해 후, 물(34 mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 잔류물에 헥산(30 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 미황색 결정으로서 1.93 g(76%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00037
참고예 3: 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시안식향산에틸
Figure 112004053065939-pct00038
2,4,5-트리플루오로-3-메톡시안식향산(30.00 g, 145.5 mmol)의 에탄올(240 mL)용액에 황산(3 mL)을 첨가하여, 가열 환류하에서 20시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 초산에틸(10 mL)을 가하여 공비하였다. 공비 후의 잔류물을 초산에틸(150 mL)에 용해 후, 물(90 mL)을 가하여 유기층을 세정하였다(수층: 산성). 유기층을 탄산수소나트륨(1 g)/물(100 mL)로 세정하고(수층: 약염기성), 추가로 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 미황색 오일로서 31.01 g(91%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00039
참고예 4: 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시안식향산에틸
Figure 112004053065939-pct00040
2,4,5-트리플루오로-3-메톡시안식향산에틸(4.00 g, 17.00 mmol)의 아세토니트릴(40 mL)용액에, 탄산칼륨(4.70 g, 2.0 eq), 7-(S)-[제3급 부톡시카르보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄(4.34 g, 1.2 eq)을 첨가하여 가열 환류하에서 6시간 교반하였다. 방냉 후, 무기물을 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 초산에틸(80 mL)을 가하여 용해 후, 물(20 mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 헥산으로 공비하였다. 잔류물에 헥산(80 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 무색 결정으로서 5.32 g(73%)을 얻었다. 정석 모액(crystallization mother liquor)의 용매를 감압 증류 제거하고, 이소프로필알코올(20 mL), 물(10 mL)을 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.55 g(8%, 합계 81%)을 얻었다. 정석 모액의 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전 개용매: 헥산/초산에틸=5/1) 처리하여 획분을 합한 후에, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.40 g(5%, 합계 86%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00041
참고예 5: 4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시안식향산
Figure 112004053065939-pct00042
4-{7-(S)-제3급 부톡시카르보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}-2,5-디플루오로-3-메톡시안식향산에틸(4.75 g, 11.14 mmol)의 에탄올(47.5 mL)용액에, 3N-수산화칼륨(4.0 mL, 1.08 eq)을 첨가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 후, 3N 염산수를 가하여 중성으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올(95 mL)을 첨가하여 무기물을 여과 제거하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 5.19 g을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00043
참고예 6: 2,5-디플루오로-3-메톡시-4-{7-(S)-[1-(S)-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}안식향산에틸
Figure 112004053065939-pct00044
2,4,5-트리플루오로-3-메톡시안식향산에틸(4.00 g, 17.00 mmol)의 아세토니트릴(60 mL)용액에, 탄산칼륨(9.40 g, 4.0 eq), 7-(S)-[1-(S)-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄·옥살산염(6.26 g, 1.2 eq)을 첨가하여 가열 환류하에서 6시간 교반하였다. 방냉 후, 무기물을 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 초산에틸(80 mL)을 가하여 용해 후, 물(40 mL), 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 미황색 오일로서 7.99 g을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00045
참고예 7: 2,5-디플루오로-3-메톡시-4-{7-(S)-[1-(S)-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}안식향산
Figure 112004053065939-pct00046
2,5-디플루오로-3-메톡시-4-{7-(S)-[1-(S)-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일}안식향산에틸(6.22 g, 14.45 mmol)의 에탄올(93 mL)용액에, 3N-수산화칼륨(5.3 mL, 1.1 eq)을 첨가하여 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉 후, 1N 염산(에탄올성)을 가하여 중성으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 초산에틸(50 mL)을 가하여 용해 후, 물(50 mL×2회)로 유기층을 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 헥산(50 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 무색 결정으로서 4.11 g(71%)을 얻었다. 정석 모액을 감압 증류 제거하여 잔류물을 초산에틸(1 mL)에 용해 후, 헥산(30 mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모아 건조 후, 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.83 g(14%, 합계 85%)을 얻었다.
Figure 112004053065939-pct00047
본 발명에 의하면 항균제로서 유용한 화합물(2)를 저렴하고 또한 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (49)

  1. 화학식 3
    [화학식 3]
    Figure 112010077269770-pct00048
    [식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 은 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타낸다.]
    으로 표시되는 화합물을, 화학식 4
    [화학식 4]
    Figure 112010077269770-pct00049
    [식 중, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5
    [화학식 5]
    Figure 112010077269770-pct00050
    [식 중, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 오르토포름산알킬과 반응시켜 화학식 6
    [화학식 6]
    Figure 112010077269770-pct00051
    [식 중, R'는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물을 얻고, 여기에 화학식 7
    [화학식 7]
    Figure 112010077269770-pct00052
    으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8
    [화학식 8]
    Figure 112010077269770-pct00053
    [식 중, R, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 폐환시켜 얻어지는 폐환화합물을 계속해서 에스테르 가수분해를 행하는 것을 특징으로 하는 화학식 2
    [화학식 2]
    Figure 112010077269770-pct00054
    [식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물의 제조법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정이, 염기 존 재하에 반응을 실시하는 공정인 제조법.
  3. 제2항에 있어서, 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 암모니아, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨인 제조법.
  4. 제2항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 제조법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정이, 화학식 7의 화합물의 산부가염을 사용하고, 또한 염기 존재하에 반응을 실시하는 공정인 제조법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물의 염이 염산, 황산, 질산, 플루오르화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 초산, 포름산, 말레산, 또는 푸마르산의 염인 제조법.
  7. 제5항에 있어서, 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 암모니아, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨인 제조법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물의 염이 p-톨루엔설폰산염이고, 염기가 트리에틸아민인 제조법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오르원자인 제조법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조법.
  13. 제12항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조법.
  14. 제13항에 있어서, R3가 제3급 부톡시카르보닐기 또는 아세틸기인 제조법.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 에톡시기 또는 메톡시기인 제조법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 에틸기 또는 메틸기인 제조법.
  17. 화학식 8
    [화학식 8]
    Figure 112010077269770-pct00055
    [식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1 은 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물을 폐환시키고, 얻어지는 폐환화합물을 계속해서 에스테르 가수분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 2
    [화학식 2]
    Figure 112010077269770-pct00056
    [식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물의 제조법.
  18. 제17항에 있어서, R1이 플루오르원자인 제조법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조법.
  22. 제21항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조법.
  23. 제22항에 있어서, R3가 제3급 부톡시카르보닐기 또는 아세틸기인 제조법.
  24. 제17항 또는 제18항에 있어서, R이 에톡시기 또는 메톡시기인 제조법.
  25. 화학식 5
    [화학식 5]
    Figure 112010077269770-pct00057
    [식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1은 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  26. 제25항에 있어서, R1이 플루오르원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제25항 또는 제26항에 있어서, R이 에톡시기 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  30. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  31. 제30항에 있어서, R3가 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  32. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3가 제3급 부톡시카르보닐기 또는 아세틸기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  33. 화학식 6
    [화학식 6]
    Figure 112010077269770-pct00058
    [식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1은 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R'는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  34. 제33항에 있어서, R1이 플루오르원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, R이 에톡시기 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서, R'가 에틸기 또는 메틸기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  39. 제33항 또는 제34항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  40. 제39항에 있어서, R3가 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  41. 제33항 또는 제34항에 있어서, R3가 제3급 부톡시카르보닐기 또는 아세틸기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  42. 화학식 8
    [화학식 8]
    Figure 112010077269770-pct00059
    [식 중, R은 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R1은 수소원자, 플루오르원자, 염소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내며, R3는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  43. 제42항에 있어서, R1이 플루오르원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서, R이 에톡시기 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  47. 제42항 또는 제43항에 있어서, R3에 있어서의 아미노기의 보호기가, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기 및 치환 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  48. 제47항에 있어서, R3가 아랄킬옥시카르보닐기 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  49. 제42항 또는 제43항에 있어서, R3가 제3급 부톡시카르보닐기 또는 아세틸기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
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