JPH08198819A - (2,3,5−トリハロゲノ−4−メチル)ニトロベンゼン誘導体 - Google Patents

(2,3,5−トリハロゲノ−4−メチル)ニトロベンゼン誘導体

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JPH08198819A
JPH08198819A JP2727195A JP2727195A JPH08198819A JP H08198819 A JPH08198819 A JP H08198819A JP 2727195 A JP2727195 A JP 2727195A JP 2727195 A JP2727195 A JP 2727195A JP H08198819 A JPH08198819 A JP H08198819A
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JP
Japan
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methyl
compound
acid
group
nitrobenzoyl
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Application number
JP2727195A
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English (en)
Inventor
Yasuo Ito
安夫 伊藤
Hideo Kato
日出男 加藤
Shingo Yasuda
信吾 安田
Noriyuki Kato
典幸 加戸
Toshihiko Yoshida
敏彦 吉田
Yoichi Yamamoto
陽一 山本
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Abbott Japan Co Ltd
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】次の一般式 【化1】 (式中、Rは水酸基,塩素原子,−CH(CO21
2 ,−CH2 CO21又は−C(=C−R2 )CO2
1 〔式中、R1 は低級アルキル基を表し、R2は低級
アルコキシ基又はシクロプロピルアミノ基を表す。〕を
表し、X1,X2 及びX3 は同一又は異なってハロゲン原
子を表す。)で示される(2,3,5−トリハロゲノ−
4−メチル)ニトロベンゼン誘導体。 【効果】これらの化合物は抗菌剤の合成中間体として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用である
新規な7−置換−5−アミノ−8−メチルキノリン−3
−カルボン酸誘導体の合成中間体である(2,3,5−
トリハロゲノ−4−メチル)ニトロベンゼン誘導体に関
するものである。
【0002】
【従来の技術】シプロフロキサシン(ザ・メルク・イン
デックス(The Merck Index)11版、2315)に代表
されるキノロンカルボン酸系抗菌剤の合成中間体として
は、これまで多くのトリハロゲノベンゼン誘導体が知ら
れているが、ニトロ基とメチル基を同時に、しかもパラ
位に持つトリハロゲノベンゼン誘導体はこれまで全く知
られていなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】従来7−置換−5−ア
ミノ−8−メチルキノリン−3−カルボン酸誘導体(II)
を製造する方法としては、特開昭62−215572号
に5位無置換体をニトロ化後還元する方法が記載されて
いるが、このニトロ化反応は収率が低く、また反応も長
時間必要とされていた。
【化2】
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの様な課
題を解決すべく鋭意研究した結果、本発明の(2,3,
5−トリハロゲノ−4−メチル)ニトロベンゼン誘導体
が、7−置換−5−アミノ−8−メチルキノリン−3−
カルボン酸誘導体の合成中間体として有用であることを
見い出し、本発明を完成させた。
【0005】本発明によれば、次の一般式(I)
【化3】 (式中、Rは水酸基,塩素原子,−CH(CO21
2 ,−CH2 CO21又は−C(=C−R2 )CO2
1 〔式中、R1 は低級アルキル基を表し、R2は低級
アルコキシ基又はシクロプロピルアミノ基を表す。〕を
表し、X1,X2 及びX3 は同一又は異なってハロゲン原
子を表す。)で示される(2,3,5−トリハロゲノ−
4−メチル)ニトロベンゼン誘導体が提供される。
【0006】本発明の好ましい態様としては、前記一般
式(I)中、 1)Rが水酸基である化合物。 2)Rが−CH(CO21 2 (式中、R1 は低級ア
ルキル基を表す。)である化合物。 3)Rが−CH2 CO21 (式中、R1 は低級アルキ
ル基を表す。)である化合物。 4)Rが−C(=C−R2 )CO21 (式中、R1
低級アルキル基を表し、R2 は低級アルコキシ基を表
す。)である化合物。 5)Rが−C(=C−R2 )CO21 (式中、R1
低級アルキル基を表し、R2 はシクロプロピルアミノ基
を表す。)である化合物。 6)X1,X2 及びX3 が共にフッ素原子である化合物。 が提供される。
【0007】本発明の前記一般式(I)中、R1 で示さ
れる低級アルキル基は炭素数1〜4個の基であり、例え
ば、メチル基,エチル基,n-プロピル基,イソプロピル
基,n-ブチル基,イソブチル基,sec-ブチル基,tert-
ブチル基等が挙げられ、R2で示される低級アルコキシ
基は炭素数1〜3個の基であり、例えば、メトキシ基,
エトキシ基,プロポキシ基等が挙げられ、X1,X2 及び
3 で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素
原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子等が挙げられ
る。
【0008】本発明の(2,3,5−トリハロゲノ−4
−メチル)ニトロベンゼン誘導体の具体例としては下記
の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 (1)2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニ
トロ安息香酸 (2)2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−
6−ニトロ安息香酸 (3)2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−メチル−
6−ニトロ安息香酸 (4)2,4,5−トリクロロ−3−メチル−6−ニト
ロ安息香酸 (5)5−クロロ−2,4−ジフルオロ−3−メチル−
6−ニトロ安息香酸 (6)4−クロロ−2,5−ジフルオロ−3−メチル−
6−ニトロ安息香酸 (7)2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニ
トロベンゾイルクロリド (8)2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−
6−ニトロベンゾイルクロリド (9)2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−メチル−
6−ニトロベンゾイルクロリド (10)2,4,5−トリクロロ−3−メチル−6−ニ
トロベンゾイルクロリド (11)(2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6
−ニトロベンゾイル)マロン酸ジエチル (12)(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチ
ル−6−ニトロベンゾイル)マロン酸ジエチル (13)(2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6
−ニトロベンゾイル)マロン酸ジメチル (14)(2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6
−ニトロベンゾイル)酢酸エチル (15)(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチ
ル−6−ニトロベンゾイル)酢酸エチル (16)(2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6
−ニトロベンゾイル)酢酸メチル (17)3−エトキシ−2−(2,4,5−トリフルオ
ロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリル酸エ
チル (18)3−エトキシ−2−(2−クロロ−4,5−ジ
フルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリ
ル酸エチル (19)3−メトキシ−2−(2,4,5−トリフルオ
ロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリル酸エ
チル (20)3−エトキシ−2−(2,4,5−トリフルオ
ロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリル酸メ
チル (21)3−シクロプロピルアミノ−2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)
アクリル酸エチル (22)3−シクロプロピルアミノ−2−(2−クロロ
−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾ
イル)アクリル酸エチル (23)3−シクロプロピルアミノ−2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)
アクリル酸メチル
【0009】これらのうち特に好ましい化合物は、
(1),(7),(11),(14),(17)及び
(21)の化合物である。
【0010】本発明の前記一般式(I)で示される新規
な(2,3,5−トリハロゲノ−4−メチル)ニトロベ
ンゼン誘導体は、例えば下記の方法により製造すること
ができるが、当該化合物の製造方法はこれらの方法に限
定されるわけではない。
【化4】 (式中、R1,R2,X1,X2 及びX3 は前述と同意義を表
す。)
【0011】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが水酸基である化合物(I-a)は、2,4,5−ト
リハロゲノ−3−メチル安息香酸(III)をニトロ化する
ことにより製造することができる。
【0012】本製造方法において使用されるニトロ化剤
としては、例えば、硝酸,発煙硝酸,硝石,硝酸ナトリ
ウム,硝酸アンモニウム等が挙げられ、使用される溶媒
としては、例えば、硫酸,酢酸,無水酢酸,無水トリフ
ルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の加熱
還流下で行われる。
【0013】尚、本製造方法において、出発原料となっ
た2,4,5−トリハロゲノ−3−メチル安息香酸(II
I)は、特開昭62−215572号に開示されている公
知の化合物である。
【0014】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが塩素原子である化合物(I-b)は、Rが水酸基で
ある化合物(I-a)を溶媒中又は無溶媒下、触媒の存在下
又は非存在下、クロル化剤と処理することにより製造す
ることができる。
【0015】本製造方法において使用されるクロル化剤
としては、例えば、チオニルクロリド,塩化ホスホリ
ル,オキザリルクロリド,五塩化リン,三塩化リン等が
挙げられ、反応溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、クロロホルム,塩化メチ
レン,1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ベンゼン,トルエン,キシレン等の芳香属炭化
水素系溶媒等が挙げられ、触媒としては、例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド,塩化亜鉛,ピリジン,トリ
エチルアミン,ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げ
られ、反応は氷冷下から加熱還流下で行われる。
【0016】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが−CH(CO21 2 (式中、R1 は前述と
同意義を表す。)である化合物(I-c)は、Rが塩素原子
である化合物(I-b)を、別途エタノール,マロン酸ジア
ルキルエステル及びマグネシウムから調製したエトキシ
マグネシウムマロン酸ジアルキルエステルと、溶媒中で
反応させることにより製造することができる。
【0017】本製造方法において使用される溶媒として
は、例えば、エーテル,テトラヒドロフラン,ベンゼ
ン,トルエン等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の加
熱還流下で行われる。
【0018】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが−CH2 CO21 (式中、R1 は前述と同意
義を表す。)である化合物(I-d)は、Rが−CH(CO
21 2 (式中、R1 は前述と同意義を表す。)であ
る化合物(I-c)を酸の存在下又は非存在下、水と加熱し
加水分解,脱炭酸させることにより製造することができ
る。
【0019】本製造方法において使用される酸として
は、例えば、塩酸,硫酸,臭化水素酸,リン酸,p-トル
エンスルホン酸,シュウ酸,クエン酸等が挙げられ、反
応は50℃から溶媒の加熱還流下で行われる。
【0020】本発明に係る化合物の製造方法の第五の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが−C(=C−R2 )CO21 (式中、R1
前述と同意義を表し、R2 は低級アルコキシ基を表
す。)である化合物(I-e)は、前記一般式(I)中、R
が−CH2 CO21 (式中、R1 は前述と同意義を表
す。)である化合物(I-d)をアルキルカルボン酸無水物
中、ルイス酸の存在下又は非存在下、オルトギ酸アルキ
ルと反応させることにより製造することができる。
【0021】本製造方法において使用されるアルキルカ
ルボン酸無水物としては、例えば、無水酢酸,無水プロ
ピオン酸等が挙げられ、ルイス酸としては、例えば、塩
化亜鉛,塩化アルミニウム,四塩化スズ,四塩化チタ
ン,ヨウ化第一銅等が挙げられ、オルトギ酸アルキルと
しては、例えば、オルトギ酸メチル,オルトギ酸エチ
ル,オルトギ酸プロピル等が挙げられ、反応は室温から
加熱還流下で行われる。
【0022】本発明に係る化合物の製造方法の第六の様
式によれば、前記一般式(I)で示される化合物のう
ち、Rが−C(=C−R2 )CO21 (式中、R1
前述と同意義を表し、R2 はシクロプロピル基を表
す。)である化合物(I-f)は、前記一般式(I)中、R
が−C(=C−R2 )CO21 (式中、R1 は前述と
同意義を表し、R2 は低級アルコキシ基を表す。)であ
る化合物(I-e)を、溶媒中、シクロプロピルアミンと反
応させることにより製造することができる。
【0023】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール,エタノール,n-プロパノール,n-ブタ
ノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム,塩化メチ
レン,1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ベンゼン,トルエン,キシレン等の芳香族炭化
水素系溶媒、アセトニトリル,N,N−ジメチルホルム
アミド,ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられ、反応は氷冷下から50℃の範囲で行わ
れる。
【0024】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【0025】実施例1 2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ安
息香酸 濃硫酸370ml及び70%硝酸61.2mlの混酸に攪拌
下、2,4,5−トリフルオロ−3−メチル安息香酸3
6.6gを内温55〜70℃で少量ずつ加え、さらに室
温で2時間攪拌した。反応液を氷中に注入し、イソプロ
ピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥,濃縮して、黄色結晶30.6gを得た。 NMRスペクトル δ (CD3OD) ppm : 2.29(3H,t,J=2
Hz)
【0026】実施例2 (2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ
ベンゾイル)マロン酸ジエチル 2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ安
息香酸27.0g,オキザリルクロリド19.5ml,塩
化メチレン270ml,N,N−ジメチルホルムアミド数
滴の懸濁液を、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮して、2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−
ニトロベンゾイルクロリドとした。一方、マグネシウム
3.08gの無水エタノール6.4ml懸濁液に四塩化炭
素数滴を加え、50℃に加熱下、マロン酸ジエチル1
9.2mlの無水エタノール12ml溶液を滴下し、さらに
同温で1.5時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣にトルエンを加え溶解して、再度濃縮した。残渣の
トルエン30ml溶液に、先に調製した2,4,5−トリ
フルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイルクロリド
のトルエン30ml溶液を氷冷攪拌下滴下し、室温で2時
間攪拌した。反応液に5%硫酸100mlを加え、エーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥,濃
縮して、褐色油状物質47.3gを得た。NMRスペク
トル δ (CDCl3) ppm : 1.12(3H,t,J=7.5Hz),1.38(3
H,t,J=7.5Hz),2.33(3H,t,J=2Hz),3.36,14.18(total 1H,
each s),4.07(2H,q,J=7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz)
【0027】実施例3 (2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ
ベンゾイル)酢酸エチル (2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ
ベンゾイル)マロン酸ジエチル45.3g,p−トルエ
ンスルホン酸30mg,水120mlの混合液を50分間加
熱還流した。冷後、反応液をエーテルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥,濃縮して、褐色油状物質34.2
gを得た。 NMRスペクトル δ (CDCl3) ppm : 1.26,1.34(tot
al 3H,each t,J=7Hz),2.33,2.35(total 3H,each t,J=2.
5Hz),3.91,5.48,12.34(total 2H,each s),4.20,4.28(to
tal 2H,each q,J=7Hz)
【0028】実施例4 3−シクロプロピルアミノ−2−(2,4,5−トリフ
ルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリル
酸エチル (2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ
ベンゾイル)酢酸エチル31.9g,オルトギ酸エチル
26.2ml,無水酢酸23.8mlの混合液を1時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮して、3−エトキシ−2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−メチル−6−ニトロ
ベンゾイル)アクリル酸エチル46.2gを褐色油状物
質として得た。本化合物45.4gのエタノール328
ml溶液に、氷冷攪拌下、シクロプロピルアミン9.6ml
を滴下し、さらに室温で30分間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル,n-ヘキサン−塩化メチレン(1:1)〕で精製し
て、黄色結晶28.8gを得た。イソプロピルエーテル
から再結晶して、融点115〜115.5℃の黄色針状
晶を得た。 元素分析値 C16153 2 5 理論値 C, 51.62; H, 4.06; N, 7.52 実験値 C, 51.57; H, 3.92; N, 7.53
【0029】実施例5 2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−ニ
トロ安息香酸 70%硝酸6mlと濃硫酸16.5mlの混液に、室温攪拌
下2−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸3.0gを
少しずつ加えた後、30分間室温攪拌し、反応液を氷水
中に注入し、析出結晶を濾取してn-ヘキサンで洗浄し
た。得られた結晶をジイソプロピルエーテルに溶解して
水洗,乾燥後、減圧濃縮して淡黄色結晶1.35gを得
た。n-ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、融点15
1〜152℃の淡黄色板状晶を得た。 元素分析値 C8 4 ClF2 NO4 理論値 C, 38.19; H, 1.60; N, 5.57 実験値 C, 38.03; H, 1.42; N, 5.59
【0030】実施例6 (2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−
ニトロベンゾイル)マロン酸ジエチル 2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−ニ
トロ安息香酸20.0g,塩化チオニル6.84ml,塩
化メチレン80ml及びジメチルホルムアミド1滴の混合
物を3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、さらに
無水トルエンを加えて減圧濃縮し、2−クロロ−4,5
−ジフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイルクロ
リドを橙色油状物質として得た。一方、マグネシウム
2.13g,マロン酸ジエチル13.3ml,無水エタノ
ール15.2ml,無水トルエン50ml及び四塩化炭素1
滴より調製したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチル
を無水トルエン32mlに溶解し、先に調製した2−クロ
ロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−ニトロベン
ゾイルクロリドの無水トルエン32ml溶液を氷冷攪拌下
滴下した後、10分間氷冷攪拌した。氷冷攪拌下5%塩
酸80mlを加入した後、有機層を分液し、水洗,乾燥
後、減圧濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加えて結晶を濾
取し、微黄色結晶26.3gを得た。n-ヘキサンから再
結晶して、融点62〜63℃の微黄色板状晶を得た。 元素分析値 C1514ClF2 NO7 理論値 C, 45.76; H, 3.58; N, 3.56 実験値 C, 45.57; H, 3.38; N, 3.54
【0031】実施例7 (2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−
ニトロベンゾイル)酢酸エチル (2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−
ニトロベンゾイル)マロン酸ジエチル25.1g,p-ト
ルエンスルホン酸0.14g及び水63mlを外温120
℃で30分間加熱還流した。冷却後、塩化メチレンで抽
出,水洗,乾燥後、減圧濃縮して褐色油状物質20.4
gを得た。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル,n-
ヘキサン−酢酸エチル(10:1)〕により精製して褐
色油状物質を得た。 NMRスペクトル δ (CDCl3) ppm : 1.25-1.35(3H,
m),2.45(3H,d,J=3Hz),3.99(2H,s),4.16-4.28(2H,m)
【0032】実施例8 3−シクロプロピルアミノ−2−(2−クロロ−4,5
−ジフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)ア
クリル酸エチル (2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−
ニトロベンゾイル)酢酸エチル18.0g,オルトギ酸
エチル13.9ml及び無水酢酸12.6mlの混合液を外
温145℃で1時間還流した。減圧濃縮後、キシレンを
加え減圧濃縮して、3−エトキシ−2−(2−クロロ−
4,5−ジフルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイ
ル)アクリル酸エチルを褐色油状物質として得た。本化
合物をエタノール57mlに溶解し、氷冷攪拌下シクロプ
ロピルアミン5.03mlを滴下した後、1時間氷冷攪拌
した。析出結晶を濾取して冷エタノール及びn-ヘキサン
で洗浄して、黄色結晶6.37gを得た。ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して融点90℃の淡黄色板状晶を
得た。 元素分析値 C1615ClF2 2 5 理論値 C, 49.43; H, 3.89; N, 7.21 実験値 C, 49.27; H, 3.63; N, 7.13
【0033】
【発明の効果】本発明化合物から、例えば、以下に示す
とおり7−置換−5−アミノ−8−メチルキノリン−3
−カルボン酸誘導体(例えば化合物IX)等を製造するこ
とができ、その詳細を参考例に記載した。
【化5】 さらに、この様にして製造される前記化合物(IX)等の
7−置換−5−アミノ−8−メチルキノリン−3−カル
ボン酸誘導体は、優れた抗菌活性と高い安全性を示し、
抗菌剤として極めて有用である。
【0034】以下、本発明化合物から製造される具体的
化合物の1例である前記化合物(IX)の優れた効果を示
すため、標準菌株及び現実に感染症を引き起こす臨床分
離株に対する抗菌スペクトル、染色体異常試験、小核試
験、光毒性試験、痙攣誘発試験、関節毒性試験及び組織
移行性試験の結果を表1〜4に示す。尚、対照化合物と
してはシプロフロキサシン(ザ・メルク・インデックス
11版、2315)を用いた。
【0035】1.抗菌力 抗菌力(最小発育阻止濃度:MIC)は、日本化学療法学会
標準法(日本化学療法学会誌,29(1),76(19
81))に準じ、以下の菌種を用いて実施した。 Staphylococcus aureus (S.aureus) Enterococcus faecalis (E.faecalis) Escherichia coli (E.coli) Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) Serratia marcescens (S.marcescens) Enterobacter cloacae (E.cloacae) Acinetobacter calcoaceticus (A.calcoaceticus) 結果を表1−A,表1−Bに示す。化合物(IX)は対照
化合物に比べ、特に臨床分離株で優れた抗菌作用を示し
た。また、その差はグラム陽性(+)菌で顕著であっ
た。
【0036】
【表1】
【0037】2.染色体異常試験 チャイニーズ・ハムスター肺由来細胞(CHL細胞)を用い
て試験した。培養した細胞に調製した被験化合物を添加
し、5%CO2,37℃で6時間培養した。陽性対照として
は、2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide を用
いた。6時間培養後細胞を洗浄し、新鮮な培養液を加
え、さらに18時間培養した。培養終了2時間前にコル
セミド溶液を加え、培養終了後染色体標本を作成した。
被験化合物100μg/ml処理時の異常細胞出現頻度を表
2−Aに示した。化合物(IX)は(−)であった。
【0038】3.小核試験 9週齢の BDF1系雄性マウスに被験化合物250mg/kg
を腹腔内投与し、24時間後放血屠殺した後、大腿骨を
摘出した。常法に従って、骨髄細胞を分離し、ガラスス
ライド上にメタノールを用いて固定したのちギムザ染色
し、多染性赤血球1000個に占める小核保有細胞数を光顕
下計測した。陽性対照としては、サイクロホスファミド
を用いた。小核保有細胞出現率を表2−Bに示した。化
合物(IX)の値にコントロール(生理食塩水)に比べ有
意な差は認められず、化合物(IX)は異常を示さなかっ
た。4.光毒性 Hartley 系雄性モルモットに被験化合物10mg/kg を静
脈内投与し、直後より90分間UVA を背部皮膚に照射
し、照射24時間後に紫外線照射部位の紅斑を観察し
た。紅斑を示したモルモットの匹数を表2−Cに示し
た。化合物(IX)は光毒性を示さなかった。5.痙攣誘発 1)腹腔内(i.p.)投与 絶食した5週齢のICR 系雄性マウスにフェンブフェン1
00mg/kg を経口投与し、30分後に被験化合物100
mg/kg を腹腔内投与して痙攣誘発の有無を観察した。痙
攣を誘発したマウスの匹数を表2−Cに示した。化合物
(IX)は痙攣を誘発しなかった。 2)脳室内(i.c.v.)投与 Wistar系雄性ラット(体重180〜220g)を、ペン
トバルビタールナトリウム45mg/kg,i.p.で麻酔し、脳
定位固定装置にラット頭部を固定した。脳室内投与用
に、De Groot(1959)の脳図譜に従い、左側脳室(A:6.
2, R:1.0, H:+1.0)の1.5mm上方に直径0.6mmのス
テンレススチール管をガイドカニューレとして埋め込ん
だ。ガイドカニューレは歯科用セメントで固定し、直径
0.3mmのステンレススチール管で蓋をし、ペニシリン
Gカリウムを1万単位皮下投与し感染を防いだ。また、
術後数日の回復期間を置き用いた。痙攣誘発作用の測定
は、脳室の正しい位置(H:+1.0)に注入するためガイド
カニューレより1.5mm長くし、ポリエチレンチューブ
を接続した直径0.3mmのステンレススチール管を用い
て、フェンブフェン50mg/kg を腹腔内へ投与した後、
さらに30分後被験化合物20μg を脳室内へ投与し
た。痙攣の出現の有無を4時間以上観察した。実験終了
後各々のラットの脳室内に10μl の1%エバンスブル
ーを注入し、脳を切断して位置の確認を行った。痙攣を
誘発したラットの匹数を表2−Cに示した。化合物(I
X)は痙攣を誘発しなかった。 (参考文献)De Groot,J.(1959). The rat forebrain i
n stereotaxic coordinates.Ver. Kon. Ned. Acad. We
t., Natuurkunde 52: 1-40
【0039】
【表2】
【0040】6.関節毒性 1)ラット 幼若のSD系雄ラット(4週齢)に被験化合物100,3
00,1000mg/kgを7日間経口投与し、肘及び膝関
節について病理学的検索を行った。関節軟骨における水
疱発現頻度を表3−Aに示した。化合物(IX)は関節毒
性を示さなかった。 2)イヌ 幼若の雌雄ビーグル犬(3ケ月齢)に被験化合物10,
30,100mg/kg を7日間経口投与し、主要な関節に
ついて病理学的検索を行った。関節軟骨における水疱発
現頻度を表3−Bに示した。化合物(IX)は関節毒性を
示さなかった。
【0041】
【表3】
【0042】7.組織移行性 7週令のSD系雄性ラットを用いた。1晩絶食したラット
に被験化合物5mg/kgを経口投与した。投与後、ラット
をエーテルで麻酔し、腹部大動脈より血液を採取した。
採血は被験化合物投与後、0.083,0.25,0.
5,1,2,4,6,8,12及び24時間後に行い、
得られた血液を常法に従い処理することにより血漿を得
た。採血後、肺及び腎臓を摘出し各々4ml及び7mlの1
MHCl-クエン酸緩衝液(pH4.0)でホモジネートし
た。血漿及び各組織中の被験化合物の濃度は、HPLC法で
測定した。血漿0.5ml及びホモジネート0.5gに塩
酸及びエーテルを加え、振盪後遠心分離した。有機層を
除去後、水層に水酸化ナトリウム水溶液,リン酸緩衝液
(pH7.0)及びクロロホルムを加えた。混合物を振盪
後、遠心分離した。有機層を濃縮し、残渣を再溶解後、
HPLCに注入した。Tmax(血漿中の被験化合物の最高濃度
到達時間)時の測定結果を表4に示した。 (HPLC条件) カラム TSK gel-ODS 80TM 移動相 pH2.5 0.03M phosphate buffer : CH3CN (3:1) 流速 1.2ml/分 検出波長 UV 308nm 注入量 100 μl
【0043】
【表4】
【0044】化合物(IX)は、シプロフロキサシンに比
べ、治療ターゲット組織である肺及び腎臓中濃度が各々
16倍及び7.4倍高く、組織−血漿間分配係数(組織
内濃度/血漿中濃度)もシプロフロキサシンの8.6倍
(肺),4.2倍(腎臓)高く、優れた組織移行性を示
した。
【0045】参考例1 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−メチル−5−ニトロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル 3−シクロプロピルアミノ−2−(2,4,5−トリフ
ルオロ−3−メチル−6−ニトロベンゾイル)アクリル
酸エチル27.1gのジオキサン270ml溶液に、60
%水素化ナトリウム3.2gを添加して1時間室温で攪
拌した。反応液に水300mlを加え、析出した結晶を濾
取して、無色結晶19.5gを得た。N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶して、融点260〜263℃の
無色針状晶を得た。 元素分析値 C16142 2 5 理論値 C, 54.55; H, 4.01; N, 7.95 実験値 C, 54.51; H, 4.00; N, 7.90
【0046】参考例2 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−メチル−5−ニトロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル18.5g,ラネーニッケル1
0ml,酢酸300mlの懸濁液を、室温常圧下で1.5時
間接触水素添加した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。
残渣に10%炭酸カリウム水溶液150mlを加え、塩化
メチレンで抽出した。有機層を乾燥,濃縮して、微黄色
結晶14.8gを得た。アセトニトリルから再結晶し、
融点182.5〜185.5℃の微黄色針状晶を得た。 元素分析値 C16162 2 3 理論値 C, 59.62; H, 5.00; N, 8.69 実験値 C, 59.74; H, 5.08; N, 8.60
【0047】参考例3 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル14.8g,90%酢酸150
ml,濃塩酸37.2mlの混合液を2時間加熱還流した。
析出結晶を濾取し、水洗して黄色結晶11.8gを得
た。N,N−ジメチルホルムアミドから再結晶して、融
点290.5℃(分解)の黄色結晶を得た。 元素分析値 C14122 2 3 理論値 C, 57.15; H, 4.11; N, 9.52 実験値 C, 57.10; H, 4.03; N, 9.53
【0048】参考例4 〔5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸−O3 ,O4 〕ジフルオロホウ素 (5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸 BF2 キレート) 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸5.00g,三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル3.13ml及びメチルイソブチルケトン75ml
の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄して黄色結晶5.38gを
得た。 NMRスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 1.08-1.15(2
H,m),1.21-1.30(2H,m),2.67(3H,d,J=2.5Hz),4.52-4.59
(1H,m),7.28(2H,br-s),9.10(1H,s)
【0049】参考例5 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−7−((S)
−7−トリフルオロアセチルアミノ−5−アザスピロ
〔2.4〕ヘプト−5−イル)キノリン−3−カルボン
酸 〔5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸−O3 ,O4 〕ジフルオロホウ素
2.13g,(S)−7−トリフルオロアセチルアミノ
−5−アザスピロ〔2.4〕ヘプタン・塩酸塩(〔α〕
D 20 - 54.1 °(c=0.1, H2O))2.28g,トリエチル
アミン3.12ml及びジメチルスルホキシド8.5mlの
混合物を外温30℃で4日間加熱攪拌した。氷冷下、反
応液に水を加え、10%塩酸でpH3とし、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して黒褐色結晶
2.04gを得た。カラムクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル,塩化メチレン−メタノール(50:1〜10:
1)〕で精製して、黄色結晶0.38gを得た。この結
晶0.38g,トリエチルアミン0.38ml及びメタノ
ール8mlの混合物を9時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え結晶を濾取,水,イソプロパノ
ール,ジエチルエーテルで洗浄して、黄色結晶0.26
gを得た。塩化メチレンとメタノールの混液から再結晶
して、融点246.5〜248℃の黄色結晶を得た。 元素分析値 C22224 4 4 理論値 C, 54.77; H, 4.60; N, 11.61 実験値 C, 54.57; H, 4.70; N, 11.56 旋光度 〔α〕D 20 -135.6 °(c=0.1, DMF)
【0050】参考例6 5−アミノ−7−((S)−7−アミノ−5−アザスピ
ロ〔2.4〕ヘプト−5−イル)−1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−7−((S)
−7−トリフルオロアセチルアミノ−5−アザスピロ
〔2.4〕ヘプト−5−イル)キノリン−3−カルボン
酸0.26g,水酸化カリウム0.18g及び水1.8
mlの混合物を0.5時間室温で攪拌した。反応液に10
%塩酸を加えpH8とし、結晶を濾取,水洗して、黄色結
晶0.21gを得た。この結晶をアセトニトリルから再
結晶して、融点216.5〜218℃の黄色プリズム晶
0.16gを得た。 元素分析値 C2023FN4 3 理論値 C, 62.16; H, 6.00; N, 14.50 実験値 C, 62.13; H, 6.00; N, 14.64 旋光度 〔α〕D 20 - 48.0 °(c=0.05, DMF)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】次の一般式(I) 【化1】 (式中、Rは水酸基,塩素原子,−CH(CO21
    2 ,−CH2 CO21又は−C(=C−R2 )CO2
    1 〔式中、R1 は低級アルキル基を表し、R2は低級
    アルコキシ基又はシクロプロピルアミノ基を表す。〕を
    表し、X1,X2 及びX3 は同一又は異なってハロゲン原
    子を表す。)で示される(2,3,5−トリハロゲノ−
    4−メチル)ニトロベンゼン誘導体。
  2. 【請求項2】Rが水酸基である請求項1に記載の化合
    物。
  3. 【請求項3】Rが−CH(CO21 2 (式中、R1
    は低級アルキル基を表す。)である請求項1に記載の化
    合物。
  4. 【請求項4】Rが−CH2 CO21 (式中、R1 は低
    級アルキル基を表す。)である請求項1に記載の化合
    物。
  5. 【請求項5】Rが−C(=C−R2 )CO21 (式
    中、R1 は低級アルキル基を表し、R2 は低級アルコキ
    シ基を表す。)である請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項6】Rが−C(=C−R2 )CO21 (式
    中、R1 は低級アルキル基を表し、R2 はシクロプロピ
    ルアミノ基を表す。)である請求項1に記載の化合物。
  7. 【請求項7】X1,X2 及びX3 が共にフッ素原子である
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2000029369A1 (fr) * 1998-11-18 2000-05-25 Asahi Glass Company Ltd. Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant
WO2003097634A1 (fr) * 2002-05-17 2003-11-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone

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WO2003097634A1 (fr) * 2002-05-17 2003-11-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone
CN100422170C (zh) * 2002-05-17 2008-10-01 第一制药株式会社 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法

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