JP2992033B2 - オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 - Google Patents
オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体Info
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- JP2992033B2 JP2992033B2 JP11032531A JP3253199A JP2992033B2 JP 2992033 B2 JP2992033 B2 JP 2992033B2 JP 11032531 A JP11032531 A JP 11032531A JP 3253199 A JP3253199 A JP 3253199A JP 2992033 B2 JP2992033 B2 JP 2992033B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
示す５−アミノ−１−シクロプロピル−８−フッ素置換
メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体に関す
る。
示す５−アミノ−１−シクロプロピル−８−フッ素置換
メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体に関す
る。
【従来の技術】６位にフッ素原子を有する、いわゆるフ
ルオロキノロンカルボン酸の中で、１位にシクロプロピ
ル基を有し、５位にアミノ基を有し、８位にフッ素置換
メトキシ基を有する化合物は知られていなかったと共
に、本発明の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物も知ら
れていなかった。
ルオロキノロンカルボン酸の中で、１位にシクロプロピ
ル基を有し、５位にアミノ基を有し、８位にフッ素置換
メトキシ基を有する化合物は知られていなかったと共
に、本発明の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物も知ら
れていなかった。
【発明が解決しようとする課題】発明者等は１位にシク
ロプロピル基を有し、５位にアミノ基を有し、８位にフ
ッ素置換メトキシ基を有する優れたフルオロキノロンカ
ルボン酸系抗菌剤を開発すべくその製造法について鋭意
検討を重ね、有用な中間体となる新規化合物を見出して
本発明を完成した。
ロプロピル基を有し、５位にアミノ基を有し、８位にフ
ッ素置換メトキシ基を有する優れたフルオロキノロンカ
ルボン酸系抗菌剤を開発すべくその製造法について鋭意
検討を重ね、有用な中間体となる新規化合物を見出して
本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】本願の発明は一般式（Ｖ
ＩＩ）
ＩＩ）
【化２】 （式中、Ｒ1はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子示す。）で表される化合物（以下化合物（ＶＩ
Ｉ）ともいう）に関するものであり、そして化合物（Ｖ
ＩＩ）は、一般式（ＩＶ）
ゲン原子示す。）で表される化合物（以下化合物（ＶＩ
Ｉ）ともいう）に関するものであり、そして化合物（Ｖ
ＩＩ）は、一般式（ＩＶ）
【化３】 （式中、Ｒ1はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ10aは低
級アルキル基を示し、Ｚはニトロ基又はアミノ基を示
す）で表される化合物（ＩＶ）、一般式（ＩＩ）
級アルキル基を示し、Ｚはニトロ基又はアミノ基を示
す）で表される化合物（ＩＶ）、一般式（ＩＩ）
【化４】 （式中、Ｒ1はフッ素置換メトキシ基を示す。）で表さ
れる化合物（ＩＩ）および一般式（Ｖ）
れる化合物（ＩＩ）および一般式（Ｖ）
【化５】 （式中、Ｒ1はフッ素置換メトキシ基を示す）で表され
る化合物（Ｖ）の合成に使用することができる。化合物
（ＶＩＩ）におけるＸの示すハロゲン原子としては、例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、臭素原
子、塩素原子である。化合物（ＶＩＩ）、（ＩＶ）、
（ＩＩ）または（Ｖ）におけるＲ1の示すフッ素置換メ
トキシ基は、好適にはモノフルオロメトキシ基、ジフル
オロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
化合物（ＩＶ）におけるＲ10aは、水素原子またはメチ
ル、エチルのような低級アルキル基を示す。化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＺは、ニトロ基またはアミノ基を示す。化
合物（ＶＩＩ）は以下に示す反応経路（Ｄ）に示すよう
に、相当する安息香酸をニトロ化することによって製造
される。
る化合物（Ｖ）の合成に使用することができる。化合物
（ＶＩＩ）におけるＸの示すハロゲン原子としては、例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、臭素原
子、塩素原子である。化合物（ＶＩＩ）、（ＩＶ）、
（ＩＩ）または（Ｖ）におけるＲ1の示すフッ素置換メ
トキシ基は、好適にはモノフルオロメトキシ基、ジフル
オロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
化合物（ＩＶ）におけるＲ10aは、水素原子またはメチ
ル、エチルのような低級アルキル基を示す。化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＺは、ニトロ基またはアミノ基を示す。化
合物（ＶＩＩ）は以下に示す反応経路（Ｄ）に示すよう
に、相当する安息香酸をニトロ化することによって製造
される。
【化６】 （式中、Ｒ1及びＸは前記と同じ意味を有する。）上記
反応経路〔Ｄ〕に於て出発原料として用いられる化合物
（ＸVII)のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ1 がモノフルオ
ロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基である化合物
は、下記に示す反応経路〔Ｅ〕により、また、Ｒ1 がト
リフルオロメトキシ基である化合物は反応経路〔Ｆ〕に
より製造される。
反応経路〔Ｄ〕に於て出発原料として用いられる化合物
（ＸVII)のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ1 がモノフルオ
ロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基である化合物
は、下記に示す反応経路〔Ｅ〕により、また、Ｒ1 がト
リフルオロメトキシ基である化合物は反応経路〔Ｆ〕に
より製造される。
【化７】 （式中、Ｒ13は低級アルコキシ基またはアミノ基を示
し、Ｘa は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示
す。）
し、Ｘa は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示
す。）
【化８】 （式中Ｒ13、Ｘa は前述したものと同意義を示し、Ｘb
は、Ｘa と同一または相異なって塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子を示す。） なお反応経路〔Ｅ〕，〔Ｆ〕において、出発原料として
用いられる３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸（ＸVIII）は、下記の反応経路〔Ｇ〕に示すよ
うに、公知化合物４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフ
ルオロフタル酸（ＸＸIV）を水または水性溶媒中、加熱
脱炭酸することによって製造される。
は、Ｘa と同一または相異なって塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子を示す。） なお反応経路〔Ｅ〕，〔Ｆ〕において、出発原料として
用いられる３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸（ＸVIII）は、下記の反応経路〔Ｇ〕に示すよ
うに、公知化合物４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフ
ルオロフタル酸（ＸＸIV）を水または水性溶媒中、加熱
脱炭酸することによって製造される。
【化９】 化合物（ＶＩＩ）より誘導される化合物（ＩＶ）、（Ｉ
Ｉ）は以下に示す反応経路（Ｃ）により、また化合物
（Ｖ）は反応経路（Ｂ’）によって製造することができ
る。
Ｉ）は以下に示す反応経路（Ｃ）により、また化合物
（Ｖ）は反応経路（Ｂ’）によって製造することができ
る。
【化１０】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ10a、Ｘは、前述したものと同意義
を示し、Ｒ11、Ｒ12は同一または相異なるアルキル基を
示すか、あるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またはスルホニル基と一緒になって形成する環
状アミノ基を示す。）
を示し、Ｒ11、Ｒ12は同一または相異なるアルキル基を
示すか、あるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またはスルホニル基と一緒になって形成する環
状アミノ基を示す。）
【化１１】 （式中、Ｒ1は前述したものと同意義を示し、Ｒ10はメ
チル、エチルのような低級アルキル基を示す。） 化合物（II）または（IV）からフッ化ホウ素キレート化
合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５９−６７２
９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ化水素酸また
は三フッ化ホウ素を反応させることによって行われる。
各工程の反応条件および後処理法については参考例にお
いて詳述する。
チル、エチルのような低級アルキル基を示す。） 化合物（II）または（IV）からフッ化ホウ素キレート化
合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５９−６７２
９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ化水素酸また
は三フッ化ホウ素を反応させることによって行われる。
各工程の反応条件および後処理法については参考例にお
いて詳述する。
【発明の効果】本発明により得られる化合物（ＶＩＩ）
は、前述のようにして反応経路（Ｃ）および（Ｂ’）に
より化合物（ＩＶ）、（ＩＩ）および（Ｖ）に誘導され
る。それらの化合物は、以下に示す反応経路（Ａ）およ
び（Ｂ”）により１位にシクロプロピル基を有し、５位
にアミノ基を有し、８位にフッ素置換基メトキシ基を有
するフルオロキノロンカルボン酸化合物（Ｉ）に誘導さ
れる。化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を有する。従って
本発明の化合物（ＶＩＩ）は抗菌剤として有用なキノロ
ンカルボン酸誘導体の合成中間体として有用である。
は、前述のようにして反応経路（Ｃ）および（Ｂ’）に
より化合物（ＩＶ）、（ＩＩ）および（Ｖ）に誘導され
る。それらの化合物は、以下に示す反応経路（Ａ）およ
び（Ｂ”）により１位にシクロプロピル基を有し、５位
にアミノ基を有し、８位にフッ素置換基メトキシ基を有
するフルオロキノロンカルボン酸化合物（Ｉ）に誘導さ
れる。化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を有する。従って
本発明の化合物（ＶＩＩ）は抗菌剤として有用なキノロ
ンカルボン酸誘導体の合成中間体として有用である。
【化１２】
【化１３】 （式中、Ｒ1は前述したものと同意義を示し、Ｙはピペ
ラジン、ピロリジン誘導体を示す）。化合物（Ｉ）は、
化合物（II）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物
（Ｖ）と１乃至数モル倍のアミン化合物（III)とを脱酸
剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下または非存在
下に反応させることにより製造される。本反応において
用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジ
メチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適で
あるが、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等の
ニトリル類を使用することもできる。脱酸剤としては、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、または炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示する
ことができる。脱酸剤の使用量は化合物（II）または
（Ｖ）に対して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記
アミン類の場合には溶媒として大過剰用いることもでき
る。また、過剰のアミン（III)が脱酸剤として作用する
ため、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進
行する。反応は０℃から２００℃の範囲で行われる。反
応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製
手段を用いて精製することができる。反応経路〔Ｂ〕に
従って製造する場合、まず目的物のキレート化合物（V
I）が得られるが、このものは含水アルコールまたは塩
基性含水アルコールと処理することにより、それぞれ化
合物（Ｉ）・ＢＦ3 付加物または（Ｉ）に誘導すること
ができる。化合物（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は塩基処理によ
って容易に目的化合物（Ｉ）に誘導される。本処理操作
において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような３級ア
ミン類またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキ
シドをあげることができる。このようにして得られる化
合物（Ｉ）または（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は必要に応じて
常法に従って所望の塩にされる。なお、化合物（II）ま
たは（IV）からフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）への
変換反応は、例えば特開昭５９−６７２９０号公報記載
の方法に従って、ホウフッ化水素酸または三フッ化ホウ
素を反応させることによって行われる。このようにして
製造される前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、その製
造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づく光学異性体ま
たは幾何（シス、トランス）異性体が存在する場合があ
る。このような場合には所望により、光学分割または分
離された原子化合物ＹＨ（III)を用いて上記の反応を行
なうことによって、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異
性体または幾何異性体を得るか、あるいは化合物（Ｉ）
の光学異性体または幾何異性体混合物を通常の光学分割
法または分離法に従って、それぞれの立体異性体を得る
ことができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。
ラジン、ピロリジン誘導体を示す）。化合物（Ｉ）は、
化合物（II）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物
（Ｖ）と１乃至数モル倍のアミン化合物（III)とを脱酸
剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下または非存在
下に反応させることにより製造される。本反応において
用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジ
メチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適で
あるが、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等の
ニトリル類を使用することもできる。脱酸剤としては、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、または炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示する
ことができる。脱酸剤の使用量は化合物（II）または
（Ｖ）に対して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記
アミン類の場合には溶媒として大過剰用いることもでき
る。また、過剰のアミン（III)が脱酸剤として作用する
ため、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進
行する。反応は０℃から２００℃の範囲で行われる。反
応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製
手段を用いて精製することができる。反応経路〔Ｂ〕に
従って製造する場合、まず目的物のキレート化合物（V
I）が得られるが、このものは含水アルコールまたは塩
基性含水アルコールと処理することにより、それぞれ化
合物（Ｉ）・ＢＦ3 付加物または（Ｉ）に誘導すること
ができる。化合物（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は塩基処理によ
って容易に目的化合物（Ｉ）に誘導される。本処理操作
において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような３級ア
ミン類またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキ
シドをあげることができる。このようにして得られる化
合物（Ｉ）または（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は必要に応じて
常法に従って所望の塩にされる。なお、化合物（II）ま
たは（IV）からフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）への
変換反応は、例えば特開昭５９−６７２９０号公報記載
の方法に従って、ホウフッ化水素酸または三フッ化ホウ
素を反応させることによって行われる。このようにして
製造される前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、その製
造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づく光学異性体ま
たは幾何（シス、トランス）異性体が存在する場合があ
る。このような場合には所望により、光学分割または分
離された原子化合物ＹＨ（III)を用いて上記の反応を行
なうことによって、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異
性体または幾何異性体を得るか、あるいは化合物（Ｉ）
の光学異性体または幾何異性体混合物を通常の光学分割
法または分離法に従って、それぞれの立体異性体を得る
ことができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。
【実施例】〔実施例１〕３−ジフルオロメトキシ−６−
ニトロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ
＝Ｆ，Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（ＸVII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）１５．０
ｇ（０．０６２モル）を濃硫酸４０ｍｌに溶解、氷冷撹
拌下、濃硝酸（ｄ＝１．４２）２０ｍｌを滴下後、６０
℃で７時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後氷水中
に注加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝
ＯＣＨＦ2 ）１６．６ｇを黄色粉末として得た。 融点：７７−８０℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 287(Ｍ+ ), 243（Ｍ+ −CO2) 〔実施例２〕３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ 1 ＝
ＯＣＨ 2 Ｆ）の合成 濃硝酸（ｄ＝１．４２）３０ｍｌを氷水浴で冷却し、濃
硫酸６０ｍｌを注意深く加えた。氷冷下で激しく撹拌し
ながら３−フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸（ＸVII ａ）２５ｇを徐々に加えた。添加
後、同温度で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注加
し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2
Ｆ）２０．６６ｇを黄色粉末として得た。 融点：８０−８３℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 269(Ｍ+ ), 225（Ｍ+ −CO2) ［参考例１］３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−エステル経由
法 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
（ＸVIII）２０．０ｇ（０．１０４モル）をエタノール
５００ｍｌに溶解、濃硫酸５ｍｌを加えて４時間加熱還
流した後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥｔ）１６．９
ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 221(Ｍ+ ＋１）, 17
5(Ｍ+ −OC2H5) 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥ
ｔ）８．８３ｇ（０．０４モル）をジメチルホルムアミ
ド４０ｍｌに溶解、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム
１．７６ｇ（０．０４４モル）を少量ずつ添加し、添加
終了後、氷冷下３０分間撹拌した。この反応混合物を２
００ｍｌ容ステンレス製オートクレーブに移し、これに
クロルジフルオロメタン２８．０ｇ（０．３２モル）を
含むジメチルホルムアミド１００ｍｌを添加し、加圧下
９５−１００℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、トルエ
ンで抽出した。トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジ
フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル（ＸＸｂ：Ｒ13＝ＯＥｔ）４．８５ｇを
無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 271(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −OC2H5) 前記の方法で得られた３−ジフルオロメトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸ
ｂ：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．７９ｇ（０．０２１モル）をエ
タノール４０ｍｌに溶解、６％水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍｌを添加して一夜室温に放置した。反応混合物に
濃塩酸３．５ｍｌを加えて酸性とし、減圧濃縮後、酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）５．２
２ｇを無色粉末として得た。 融点：６８−７０℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 243(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −OH), 223( Ｍ+−F), 192(Ｍ+ −CF2), 175(Ｍ
+ −CF2 −OH) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：6.67(1H,t,J=72
Hz,-OCHF2) , 7.83(1H,m,aromH) , 10.74(1H,br,COOH) 〔参考例２〕 ３−フルオロメトキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（ＸVII ａ）の合成−エステル経由
法 クロルジフルオロメタンの代わりにブロムフルオロメタ
ンを用いること以外は〔参考例１〕と同様の方法によ
り、３−フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸（ＸVII ａ）を無色粉末として得た。 融点：８４−８６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 225(Ｍ+ ＋１), 207
( Ｍ+ −OH) 〔参考例３〕 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−アミド経由
法 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
（ＸVIII）１００．０ｇ（０．５２モル）をベンゼン４
００ｍｌに溶解、塩化チオニル３００ｍｌを加えて３時
間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減
圧留去して、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸クロリドを得た。これを氷冷撹拌下、２８％
アンモニア水１５００ｍｌ中へ滴下し、２時間撹拌を続
けた後、一夜室温に放置、希塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、３−ヒドロキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸アミド（ＸIX：Ｒ13＝ＮＨ2 ）８
８．２ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 192(Ｍ+ ＋１), 175
( Ｍ+ −NH2) 融点：１５３−１５５℃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸アミド（ＸIX：Ｒ13＝ＮＨ2 ）５．
００ｇ（０．０２６モル）をジメチルホルムアミド１３
０ｍｌに溶解、炭酸カリウム４．７０ｇ（０．０３４モ
ル）およびクロルジフルオロメタン６．８ｇ（０．０７
９モル）を加え、オートクレーブ中１００℃で３時間撹
拌した。反応終了後、水５００ｍｌを加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸
エチルの１：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキ
シ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＸ
ｂ：Ｒ13＝ＮＨ2 ）５．０８ｇを無色針状結晶として得
た。 融点：１０２−１０４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 242(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −NH2) 上記のようにして得た３−ジフルオロメトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＸｂ：Ｒ13＝
ＮＨ2 ）１５．５３ｇ（０．０６４モル）を濃硫酸２０
ｍｌに懸濁、氷冷撹拌下亜硝酸ナトリウム６．６０ｇ
（０．０９６モル）の水溶液３０ｍｌを徐々に滴下、そ
の後加温し、３０分間加熱還流した。室温にまで放冷後
水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出、有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、
３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（ＸVII ｂ）１５．５９ｇを無色粉末として得
た。このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクト
ルにより、前述のエステル経由法で得られたものと同一
物であることが確認された。 〔参考例４〕 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−直接法 水酸化ナトリウム２．１８ｇ（０．０５２モル）に水５
ｍｌを加え溶解後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加
え、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸（ＸVIII）４．９７ｇ（０．０２６モル）を氷冷下少
量ずつ加えた。添加終了後、氷冷下３０分間撹拌した。
この反応混合物を２００ｍｌ容ステンレス製オートクレ
ーブに移し、これにクロルジフルオロメタン２４．０ｇ
（０．２７７モル）を含むジメチルホルムアミド１００
ｍｌを添加し、加圧下１００〜１１０℃で５時間撹拌し
た。反応終了後水に加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：酢酸エチル−エタノールの９：１混合液）に
付し、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（ＸVII ｂ）２．００ｇを無色粉末として
得た。このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペク
トルにより、前述のエステル経由法およびアミド経由法
で得られたものと同一物であることが確認された。 〔参考例５〕 ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフ
ルオロメトキシ安息香酸（ＸVII ｃ）の合成 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．０ｇ（０．０
２３モル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解、氷
冷撹拌下６０％水素化ナトリウム１．０ｇ（０．０２５
モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、氷冷下３０分間
撹拌した。次いでジフルオロジブロモメタン２８．０ｇ
（０．１３モル）を含むジメチルホルムアミド１３０ｍ
ｌを添加し、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を水３００ｍｌに注加、トルエンで抽出し、ト
ルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオロブロモメト
キシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル（ＸＸＩ：Ｒ13＝ＯＥｔ，Ｘa ＝Ｂｒ）５．６０ｇを
無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 351(Ｍ+ ＋３), 349
（Ｍ+ ＋１） 次いでこの３−ジフルオロブロモメトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸＩ：Ｒ13
＝ＯＥｔ，Ｘa ＝Ｂｒ）１．５０ｇ（０．００４３モ
ル）をトルエン１０ｍｌに溶解、ホウフッ化銀２．５０
ｇ（０．０１３モル）を加えて遮光、撹拌下８時間加熱
還流した。反応液を濾過し、濾液を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し
て、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメト
キシ安息香酸エチルエステル（ＸＸII：Ｒ13＝ＯＥｔ）
１．１２ｇを無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 289(Ｍ+ ＋１), 269
（Ｍ+ −F) 上記のようにして得た２，４，５−トリフルオロ−３−
トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル（ＸＸI
I：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．０５ｇ（０．０１７５モル）を
エタノール１００ｍｌに溶解、１Ｎカセイソーダ１９．
３ｍｌ（０．０１９３モル）を添加して室温に２時間放
置した。これに１Ｎ塩酸１９．３ｍｌを加えた後、減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固し、２，
４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息
香酸（ＸVII ｃ）３．９８ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 261(Ｍ+ ＋１), 243
（Ｍ+ −OH) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：7.88(1H,m,arom
H) 〔参考例６〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ
1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ）１５．９７ｇ（０．０５６モル）をベンゼン５０
ｍｌに溶解、塩化チオニル４０ｍｌを加えて２時間加熱
還流した。反応後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを
減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロリド（VIII：Ｘ
＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）を得た。一方、マグネシウム
エトキシド６．８２ｇ（０．０５８モル）とマロン酸ジ
エチルエステル９．３５ｇ（０．０５８モル）を無水ジ
エチルエーテル１５０ｍｌ中２時間撹拌下加熱還流する
ことにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエ
ステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに室温で
撹拌下上記の酸クロリドを無水ジエチルエーテル１５０
ｍｌに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えて激しく撹
拌してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−
６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロ
ン酸ジエチルエステル（IX：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ，Ｒ10a＝Ｅｔ）３１．２ｇを赤色液体として得
た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 430(Ｍ+ ＋１), 384
（Ｍ+ −OEt), 270[Ｍ+−CH(CO2Et)2] 次いでこれをジオキサン３００ｍｌに溶解、ｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物１０．６ｇ（０．０５６モル）
を添加し、４時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、
残渣に水１５０ｍｌと炭酸水素ナトリウム４．７ｇ
（０．０５６モル）を加え、トルエンで抽出した。有機
層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，
５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（Ｘ：
Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１９．４ｇ
を赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 358(Ｍ+ ＋１), 312（Ｍ+ −
OEt), 270(Ｍ+ −CH2CO2Et) 次いでこれに無水酢酸３８ｍｌとオルトギ酸エチル１１
ｍｌを添加し、３時間加熱還流後、減圧下に過剰の無水
酢酸、オルトギ酸エチルを留去し、２−（３−ジフルオ
ロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルエステル
（ＸＩ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10 a ＝Ｅｔ）２
０．６ｇを赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 414(Ｍ+ ＋１), 367
（Ｍ+ −NO2) 次いでこれをジクロルメタン５００ｍｌに溶解、氷冷撹
拌下シクロプロピルアミン３．５ｇ（０．０６モル）を
滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹拌を続け
た後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混
合液）に付し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−
ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII
：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ 10a ＝Ｅｔ）１９．
８ｇを黄色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 425(Ｍ+ ＋１), 379
（Ｍ+ −OEt) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）
１．０ｇ（０．００２４モル）をテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶解、６０％水素化ナトリウム０．０９４ｇ
（０．００２４モル）を加え室温で１時間撹拌した。反
応混合物に１Ｎ塩酸を加えて激しく撹拌して反応液全体
を酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ＸIV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅ
ｔ）０．６ｇを淡黄色粉末として得た。融点：２６２−
２６８℃
ニトロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ
＝Ｆ，Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（ＸVII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）１５．０
ｇ（０．０６２モル）を濃硫酸４０ｍｌに溶解、氷冷撹
拌下、濃硝酸（ｄ＝１．４２）２０ｍｌを滴下後、６０
℃で７時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後氷水中
に注加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝
ＯＣＨＦ2 ）１６．６ｇを黄色粉末として得た。 融点：７７−８０℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 287(Ｍ+ ), 243（Ｍ+ −CO2) 〔実施例２〕３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ 1 ＝
ＯＣＨ 2 Ｆ）の合成 濃硝酸（ｄ＝１．４２）３０ｍｌを氷水浴で冷却し、濃
硫酸６０ｍｌを注意深く加えた。氷冷下で激しく撹拌し
ながら３−フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸（ＸVII ａ）２５ｇを徐々に加えた。添加
後、同温度で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注加
し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2
Ｆ）２０．６６ｇを黄色粉末として得た。 融点：８０−８３℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 269(Ｍ+ ), 225（Ｍ+ −CO2) ［参考例１］３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−エステル経由
法 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
（ＸVIII）２０．０ｇ（０．１０４モル）をエタノール
５００ｍｌに溶解、濃硫酸５ｍｌを加えて４時間加熱還
流した後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥｔ）１６．９
ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 221(Ｍ+ ＋１）, 17
5(Ｍ+ −OC2H5) 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥ
ｔ）８．８３ｇ（０．０４モル）をジメチルホルムアミ
ド４０ｍｌに溶解、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム
１．７６ｇ（０．０４４モル）を少量ずつ添加し、添加
終了後、氷冷下３０分間撹拌した。この反応混合物を２
００ｍｌ容ステンレス製オートクレーブに移し、これに
クロルジフルオロメタン２８．０ｇ（０．３２モル）を
含むジメチルホルムアミド１００ｍｌを添加し、加圧下
９５−１００℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、トルエ
ンで抽出した。トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジ
フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル（ＸＸｂ：Ｒ13＝ＯＥｔ）４．８５ｇを
無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 271(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −OC2H5) 前記の方法で得られた３−ジフルオロメトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸ
ｂ：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．７９ｇ（０．０２１モル）をエ
タノール４０ｍｌに溶解、６％水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍｌを添加して一夜室温に放置した。反応混合物に
濃塩酸３．５ｍｌを加えて酸性とし、減圧濃縮後、酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）５．２
２ｇを無色粉末として得た。 融点：６８−７０℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 243(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −OH), 223( Ｍ+−F), 192(Ｍ+ −CF2), 175(Ｍ
+ −CF2 −OH) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：6.67(1H,t,J=72
Hz,-OCHF2) , 7.83(1H,m,aromH) , 10.74(1H,br,COOH) 〔参考例２〕 ３−フルオロメトキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（ＸVII ａ）の合成−エステル経由
法 クロルジフルオロメタンの代わりにブロムフルオロメタ
ンを用いること以外は〔参考例１〕と同様の方法によ
り、３−フルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸（ＸVII ａ）を無色粉末として得た。 融点：８４−８６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 225(Ｍ+ ＋１), 207
( Ｍ+ −OH) 〔参考例３〕 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−アミド経由
法 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
（ＸVIII）１００．０ｇ（０．５２モル）をベンゼン４
００ｍｌに溶解、塩化チオニル３００ｍｌを加えて３時
間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減
圧留去して、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸クロリドを得た。これを氷冷撹拌下、２８％
アンモニア水１５００ｍｌ中へ滴下し、２時間撹拌を続
けた後、一夜室温に放置、希塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、３−ヒドロキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸アミド（ＸIX：Ｒ13＝ＮＨ2 ）８
８．２ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 192(Ｍ+ ＋１), 175
( Ｍ+ −NH2) 融点：１５３−１５５℃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸アミド（ＸIX：Ｒ13＝ＮＨ2 ）５．
００ｇ（０．０２６モル）をジメチルホルムアミド１３
０ｍｌに溶解、炭酸カリウム４．７０ｇ（０．０３４モ
ル）およびクロルジフルオロメタン６．８ｇ（０．０７
９モル）を加え、オートクレーブ中１００℃で３時間撹
拌した。反応終了後、水５００ｍｌを加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸
エチルの１：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキ
シ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＸ
ｂ：Ｒ13＝ＮＨ2 ）５．０８ｇを無色針状結晶として得
た。 融点：１０２−１０４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 242(Ｍ+ ＋１), 225
（Ｍ+ −NH2) 上記のようにして得た３−ジフルオロメトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＸｂ：Ｒ13＝
ＮＨ2 ）１５．５３ｇ（０．０６４モル）を濃硫酸２０
ｍｌに懸濁、氷冷撹拌下亜硝酸ナトリウム６．６０ｇ
（０．０９６モル）の水溶液３０ｍｌを徐々に滴下、そ
の後加温し、３０分間加熱還流した。室温にまで放冷後
水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出、有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、
３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（ＸVII ｂ）１５．５９ｇを無色粉末として得
た。このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクト
ルにより、前述のエステル経由法で得られたものと同一
物であることが確認された。 〔参考例４〕 ３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（ＸVII ｂ）の合成−直接法 水酸化ナトリウム２．１８ｇ（０．０５２モル）に水５
ｍｌを加え溶解後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加
え、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸（ＸVIII）４．９７ｇ（０．０２６モル）を氷冷下少
量ずつ加えた。添加終了後、氷冷下３０分間撹拌した。
この反応混合物を２００ｍｌ容ステンレス製オートクレ
ーブに移し、これにクロルジフルオロメタン２４．０ｇ
（０．２７７モル）を含むジメチルホルムアミド１００
ｍｌを添加し、加圧下１００〜１１０℃で５時間撹拌し
た。反応終了後水に加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：酢酸エチル−エタノールの９：１混合液）に
付し、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（ＸVII ｂ）２．００ｇを無色粉末として
得た。このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペク
トルにより、前述のエステル経由法およびアミド経由法
で得られたものと同一物であることが確認された。 〔参考例５〕 ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフ
ルオロメトキシ安息香酸（ＸVII ｃ）の合成 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル（ＸIX：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．０ｇ（０．０
２３モル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解、氷
冷撹拌下６０％水素化ナトリウム１．０ｇ（０．０２５
モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、氷冷下３０分間
撹拌した。次いでジフルオロジブロモメタン２８．０ｇ
（０．１３モル）を含むジメチルホルムアミド１３０ｍ
ｌを添加し、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を水３００ｍｌに注加、トルエンで抽出し、ト
ルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオロブロモメト
キシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル（ＸＸＩ：Ｒ13＝ＯＥｔ，Ｘa ＝Ｂｒ）５．６０ｇを
無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 351(Ｍ+ ＋３), 349
（Ｍ+ ＋１） 次いでこの３−ジフルオロブロモメトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸＩ：Ｒ13
＝ＯＥｔ，Ｘa ＝Ｂｒ）１．５０ｇ（０．００４３モ
ル）をトルエン１０ｍｌに溶解、ホウフッ化銀２．５０
ｇ（０．０１３モル）を加えて遮光、撹拌下８時間加熱
還流した。反応液を濾過し、濾液を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し
て、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメト
キシ安息香酸エチルエステル（ＸＸII：Ｒ13＝ＯＥｔ）
１．１２ｇを無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 289(Ｍ+ ＋１), 269
（Ｍ+ −F) 上記のようにして得た２，４，５−トリフルオロ−３−
トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル（ＸＸI
I：Ｒ13＝ＯＥｔ）５．０５ｇ（０．０１７５モル）を
エタノール１００ｍｌに溶解、１Ｎカセイソーダ１９．
３ｍｌ（０．０１９３モル）を添加して室温に２時間放
置した。これに１Ｎ塩酸１９．３ｍｌを加えた後、減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固し、２，
４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息
香酸（ＸVII ｃ）３．９８ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 261(Ｍ+ ＋１), 243
（Ｍ+ −OH) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：7.88(1H,m,arom
H) 〔参考例６〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ
1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ）１５．９７ｇ（０．０５６モル）をベンゼン５０
ｍｌに溶解、塩化チオニル４０ｍｌを加えて２時間加熱
還流した。反応後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを
減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロリド（VIII：Ｘ
＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）を得た。一方、マグネシウム
エトキシド６．８２ｇ（０．０５８モル）とマロン酸ジ
エチルエステル９．３５ｇ（０．０５８モル）を無水ジ
エチルエーテル１５０ｍｌ中２時間撹拌下加熱還流する
ことにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエ
ステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに室温で
撹拌下上記の酸クロリドを無水ジエチルエーテル１５０
ｍｌに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えて激しく撹
拌してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−
６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロ
ン酸ジエチルエステル（IX：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ，Ｒ10a＝Ｅｔ）３１．２ｇを赤色液体として得
た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 430(Ｍ+ ＋１), 384
（Ｍ+ −OEt), 270[Ｍ+−CH(CO2Et)2] 次いでこれをジオキサン３００ｍｌに溶解、ｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物１０．６ｇ（０．０５６モル）
を添加し、４時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、
残渣に水１５０ｍｌと炭酸水素ナトリウム４．７ｇ
（０．０５６モル）を加え、トルエンで抽出した。有機
層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，
５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（Ｘ：
Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１９．４ｇ
を赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 358(Ｍ+ ＋１), 312（Ｍ+ −
OEt), 270(Ｍ+ −CH2CO2Et) 次いでこれに無水酢酸３８ｍｌとオルトギ酸エチル１１
ｍｌを添加し、３時間加熱還流後、減圧下に過剰の無水
酢酸、オルトギ酸エチルを留去し、２−（３−ジフルオ
ロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルエステル
（ＸＩ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10 a ＝Ｅｔ）２
０．６ｇを赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 414(Ｍ+ ＋１), 367
（Ｍ+ −NO2) 次いでこれをジクロルメタン５００ｍｌに溶解、氷冷撹
拌下シクロプロピルアミン３．５ｇ（０．０６モル）を
滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹拌を続け
た後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混
合液）に付し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−
ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII
：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ 10a ＝Ｅｔ）１９．
８ｇを黄色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 425(Ｍ+ ＋１), 379
（Ｍ+ −OEt) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）
１．０ｇ（０．００２４モル）をテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶解、６０％水素化ナトリウム０．０９４ｇ
（０．００２４モル）を加え室温で１時間撹拌した。反
応混合物に１Ｎ塩酸を加えて激しく撹拌して反応液全体
を酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ＸIV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅ
ｔ）０．６ｇを淡黄色粉末として得た。融点：２６２−
２６８℃
【化１４】 上記のようにして得た１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ＸIV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅ
ｔ）３．０ｇ（０．００７４モル）を酢酸８００ｍｌに
加熱溶解、５％パラジウム炭素０．７５ｇを添加後７０
〜８０℃で撹拌しながら水素ガスを３時間通じた。反応
混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄して、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ 2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１．７
８ｇを無色粉末として得た。 融点：２９５−２９６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 375(Ｍ+ ＋１), 329
（Ｍ+ −OEt) また、この化合物は下記の方法によっても合成された。
３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロメト
キシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1
＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）３３．６３ｇ（０．０７
９モル）をエタノール１３００ｍｌに加熱溶解、５％パ
ラジウム炭素８．４ｇを添加後、室温で撹拌しながら水
素ガスを４０分間通じた。反応混合物を濾過、濾液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロ
メトキシ−６−アミノ）−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステル（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，
Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２５．１ｇを淡黄色
粉末として得た。 融点：１０３−１０４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 395(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−ジフルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２
５．１ｇ（０．０６４モル）をテトラヒドロフラン３４
０ｍｌに溶解、氷冷後６０％水素化ナトリウム３．８２
ｇ（０．０９６モル）を徐々に加え同温度で３０分間撹
拌した。その後室温で１時間撹拌した。反応混合物に１
Ｎ塩酸９６ｍｌを加えて激しく撹拌して反応液全体を酸
性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでエタノール
で洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１８．７６
ｇを無色粉末として得た。 融点：２９５−２９６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 375(Ｍ+ ＋１) 次いでこのエステル体（IV）３．５８ｇ（０．００９６
モル）を酢酸２１ｍｌ、濃硫酸２．８ｍｌ、水１５ｍｌ
の混合液に懸濁、撹拌下、１時間加熱還流した。放冷
後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗、次いで
ジエチルエーテルで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（II：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）３．０ｇを淡黄緑色粉末
として得た。融点：２８４−２８６℃
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ＸIV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅ
ｔ）３．０ｇ（０．００７４モル）を酢酸８００ｍｌに
加熱溶解、５％パラジウム炭素０．７５ｇを添加後７０
〜８０℃で撹拌しながら水素ガスを３時間通じた。反応
混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄して、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ 2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１．７
８ｇを無色粉末として得た。 融点：２９５−２９６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 375(Ｍ+ ＋１), 329
（Ｍ+ −OEt) また、この化合物は下記の方法によっても合成された。
３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロメト
キシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1
＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）３３．６３ｇ（０．０７
９モル）をエタノール１３００ｍｌに加熱溶解、５％パ
ラジウム炭素８．４ｇを添加後、室温で撹拌しながら水
素ガスを４０分間通じた。反応混合物を濾過、濾液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロ
メトキシ−６−アミノ）−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステル（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，
Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２５．１ｇを淡黄色
粉末として得た。 融点：１０３−１０４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 395(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−ジフルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２
５．１ｇ（０．０６４モル）をテトラヒドロフラン３４
０ｍｌに溶解、氷冷後６０％水素化ナトリウム３．８２
ｇ（０．０９６モル）を徐々に加え同温度で３０分間撹
拌した。その後室温で１時間撹拌した。反応混合物に１
Ｎ塩酸９６ｍｌを加えて激しく撹拌して反応液全体を酸
性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでエタノール
で洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１８．７６
ｇを無色粉末として得た。 融点：２９５−２９６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 375(Ｍ+ ＋１) 次いでこのエステル体（IV）３．５８ｇ（０．００９６
モル）を酢酸２１ｍｌ、濃硫酸２．８ｍｌ、水１５ｍｌ
の混合液に懸濁、撹拌下、１時間加熱還流した。放冷
後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗、次いで
ジエチルエーテルで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（II：Ｒ1 ＝ＯＣＨＦ2 ）３．０ｇを淡黄緑色粉末
として得た。融点：２８４−２８６℃
【化１５】 元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ10Ｆ4 Ｎ2 Ｏ4 として 〔参考例７〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ 2
キレート（Ｖ：Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ）１．１７ｇ（０．００３４モル）とメチルイソブ
チルケトン３０ｍｌの混合液に三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体０．９６ｇを加えて６時間加熱還流した。反応液
を氷冷し析出する結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄
し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ2 キレート
（Ｖ：Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ2 ）１．２９ｇを黄色結晶として
得た。 融点：３００℃以上 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 395(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ9 ＢＦ6 Ｎ2 Ｏ4 として 〔参考例８〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ 1
＝ＯＣＨ 2 Ｆ）の合成 ３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ）
１９．０ｇ（０．０７０６モル）をベンゼン６２．２ｍ
ｌに溶解、塩化チオニル４９．５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１滴を加えて２時間加熱還流した。反応
後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３
−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフ
ルオロ安息香酸クロリド（VIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
2 Ｆ）を得た。一方、マグネシウムエトキシド８．６６
ｇ（０．０７４モル）とマロン酸ジエチルエステル１
１．８７ｇ（０．０７４モル）を無水ジエチルエーテル
１５０ｍｌ中、２時間撹拌下加熱還流することにより、
エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステルのジエ
チルエーテル懸濁液を得た。これに室温で撹拌下上記の
酸クロリドを無水ジエチルエーテル３０ｍｌに溶解した
液を滴下し、更に室温で２時間撹拌した。反応混合物に
希塩酸を加えｐＨ２にしてから分液し、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−フ
ルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（IX：Ｘ＝Ｆ，
Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２９．６ｇを赤色液
体として得た。次いでこれをジオキサン３００ｍｌに溶
解、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１３．４ｇ
（０．０７０６モル）を添加し、５時間加熱還流した。
反応液を減圧留去し、残渣に水１５０ｍｌと炭酸水素ナ
トリウム５．９３ｇ（０．０７０６モル）を加え、トル
エンで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、３−フルオロメトキシ−６
−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル（Ｘ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10 a
＝Ｅｔ）２１．５３ｇを赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 340(Ｍ+ ＋１), 294
（Ｍ+ −OEt), 252(Ｍ+−CH2CO2Et) 次いでこれに無水酢酸４８ｍｌとオルトギ酸エチル１
３．６ｍｌを添加し、３時間加熱還流後、減圧下に過剰
の無水酢酸、オルトギ酸エチルを留去し、２−（３−フ
ルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル（ＸＩ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ 10a ＝Ｅｔ）
２４．１９ｇを赤色液体として得た。次いでこれをジク
ロルメタン１２０ｍｌに溶解、氷冷撹拌下シクロプロピ
ルアミン４．２３ｇ（０．０７４モル）を滴下し、氷冷
下１時間、さらに室温で１時間撹拌を続けた後、溶媒を
減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９５：５混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−フルオロメ
トキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ
1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１９．５ｇを黄色粉末
として得た。 融点：１１５−１１７℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 407(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ
III ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
９．０ｇ（０．０４７モル）をエチルアルコール８００
ｍｌに加熱溶解、５％パラジウム炭素４．７５ｇを添加
後、３５℃で撹拌しながら水素ガスを１時間通じた。反
応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル
の４：１混合液）に付し、３−シクロプロピルアミノ−
２−（３−フルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
３．４４ｇを微黄色粉末として得た。 融点：１１３−１１５℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 377(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−フルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ
VI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１３．
４４ｇ（０．０３６モル）をテトラヒドロフラン２００
ｍｌに溶解、氷冷下６０％水素化ナトリウム２．１４ｇ
（０．０５４モル）を徐々に加え同温度で３０分間撹拌
した。その後室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ
塩酸５３．６ｍｌを加えて激しく撹拌して反応液全体を
酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでエチルア
ルコールで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
０．６ｇを微黄色粉末として得た。 融点：２４９−２５１℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 357(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ16Ｈ15Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 として 次いでこのエステル体５．０ｇ（０．０１４モル）を酢
酸６１．２ｍｌ、濃硫酸４．１ｍｌ、水２２．４ｍｌの
混合液に懸濁、撹拌下、１時間加熱還流した。放冷後、
水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗、次いでジエ
チルエーテルで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（II：Ｒ1＝ＯＣＨ2 Ｆ）３．９３ｇを黄色粉末として
得た。 融点：２８５−２８９℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 329(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 として 〔参考例９〕 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（ＸVIII）の合成 ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸
（ＸＸIV）２７００ｇ及び水６リットルをオートクレー
ブにいれ、窒素置換して１４０℃で３時間加熱した。反
応終了後、室温まで冷却し、濃縮すると結晶が析出し
た。その結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄した後、乾
燥した。無色の粉末として３−ヒドロキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸（ＸVIII）１６２３ｇを得た。 融点：１４４−１４６℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 192(Ｍ+ ) ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ，δ）：4.94(1H,bs,-O
H) , 7.25(1H,m,aromH) 〔参考例１０〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−８
−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成
７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ 2
キレート（Ｖ：Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ 2 ）の合成 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ1 ＝ＯＣＨ
Ｆ2 ）１．１７ｇ（０．００３４モル）とメチルイソブ
チルケトン３０ｍｌの混合液に三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体０．９６ｇを加えて６時間加熱還流した。反応液
を氷冷し析出する結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄
し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ2 キレート
（Ｖ：Ｒ 1 ＝ＯＣＨＦ2 ）１．２９ｇを黄色結晶として
得た。 融点：３００℃以上 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 395(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ9 ＢＦ6 Ｎ2 Ｏ4 として 〔参考例８〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ 1
＝ＯＣＨ 2 Ｆ）の合成 ３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸（VII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ）
１９．０ｇ（０．０７０６モル）をベンゼン６２．２ｍ
ｌに溶解、塩化チオニル４９．５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１滴を加えて２時間加熱還流した。反応
後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３
−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフ
ルオロ安息香酸クロリド（VIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ
2 Ｆ）を得た。一方、マグネシウムエトキシド８．６６
ｇ（０．０７４モル）とマロン酸ジエチルエステル１
１．８７ｇ（０．０７４モル）を無水ジエチルエーテル
１５０ｍｌ中、２時間撹拌下加熱還流することにより、
エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステルのジエ
チルエーテル懸濁液を得た。これに室温で撹拌下上記の
酸クロリドを無水ジエチルエーテル３０ｍｌに溶解した
液を滴下し、更に室温で２時間撹拌した。反応混合物に
希塩酸を加えｐＨ２にしてから分液し、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−フ
ルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（IX：Ｘ＝Ｆ，
Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）２９．６ｇを赤色液
体として得た。次いでこれをジオキサン３００ｍｌに溶
解、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１３．４ｇ
（０．０７０６モル）を添加し、５時間加熱還流した。
反応液を減圧留去し、残渣に水１５０ｍｌと炭酸水素ナ
トリウム５．９３ｇ（０．０７０６モル）を加え、トル
エンで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、３−フルオロメトキシ−６
−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル（Ｘ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10 a
＝Ｅｔ）２１．５３ｇを赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 340(Ｍ+ ＋１), 294
（Ｍ+ −OEt), 252(Ｍ+−CH2CO2Et) 次いでこれに無水酢酸４８ｍｌとオルトギ酸エチル１
３．６ｍｌを添加し、３時間加熱還流後、減圧下に過剰
の無水酢酸、オルトギ酸エチルを留去し、２−（３−フ
ルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル（ＸＩ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ 10a ＝Ｅｔ）
２４．１９ｇを赤色液体として得た。次いでこれをジク
ロルメタン１２０ｍｌに溶解、氷冷撹拌下シクロプロピ
ルアミン４．２３ｇ（０．０７４モル）を滴下し、氷冷
下１時間、さらに室温で１時間撹拌を続けた後、溶媒を
減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９５：５混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−フルオロメ
トキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステル（ＸIII ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ
1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１９．５ｇを黄色粉末
として得た。 融点：１１５−１１７℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 407(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ
III ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
９．０ｇ（０．０４７モル）をエチルアルコール８００
ｍｌに加熱溶解、５％パラジウム炭素４．７５ｇを添加
後、３５℃で撹拌しながら水素ガスを１時間通じた。反
応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル
の４：１混合液）に付し、３−シクロプロピルアミノ−
２−（３−フルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（ＸVI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
３．４４ｇを微黄色粉末として得た。 融点：１１３−１１５℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 377(Ｍ+ ＋１) 上記のようにして得た３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−フルオロメトキシ−６−アミノ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ
VI：Ｘ＝Ｆ，Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１３．
４４ｇ（０．０３６モル）をテトラヒドロフラン２００
ｍｌに溶解、氷冷下６０％水素化ナトリウム２．１４ｇ
（０．０５４モル）を徐々に加え同温度で３０分間撹拌
した。その後室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ
塩酸５３．６ｍｌを加えて激しく撹拌して反応液全体を
酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでエチルア
ルコールで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（IV：Ｒ1 ＝ＯＣＨ2 Ｆ，Ｒ10a ＝Ｅｔ）１
０．６ｇを微黄色粉末として得た。 融点：２４９−２５１℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 357(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ16Ｈ15Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 として 次いでこのエステル体５．０ｇ（０．０１４モル）を酢
酸６１．２ｍｌ、濃硫酸４．１ｍｌ、水２２．４ｍｌの
混合液に懸濁、撹拌下、１時間加熱還流した。放冷後、
水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗、次いでジエ
チルエーテルで洗浄し、５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（II：Ｒ1＝ＯＣＨ2 Ｆ）３．９３ｇを黄色粉末として
得た。 融点：２８５−２８９℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ 329(Ｍ+ ＋１) 元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 として 〔参考例９〕 ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（ＸVIII）の合成 ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸
（ＸＸIV）２７００ｇ及び水６リットルをオートクレー
ブにいれ、窒素置換して１４０℃で３時間加熱した。反
応終了後、室温まで冷却し、濃縮すると結晶が析出し
た。その結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄した後、乾
燥した。無色の粉末として３−ヒドロキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸（ＸVIII）１６２３ｇを得た。 融点：１４４−１４６℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ 192(Ｍ+ ) ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ，δ）：4.94(1H,bs,-O
H) , 7.25(1H,m,aromH) 〔参考例１０〕 ５−アミノ−１−シクロプロピル−８
−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１６】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸０．９０ｇ（０．００２
６モル）をピリジン８ｍｌに溶解、２−メチルピペラジ
ン１．３０ｇ（０．０１３モル）を加えて１０５〜１１
０℃で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去、
残渣に水を加え、酢酸で中和（ｐＨ７付近）した後、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をエタノールで
洗浄して、５−アミノ−１−シクロプロピル−８−ジフ
ルオロメトキシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０．７２ｇを黄色粉末として得
た。 融点：２８３−２８６℃ 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 として
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸０．９０ｇ（０．００２
６モル）をピリジン８ｍｌに溶解、２−メチルピペラジ
ン１．３０ｇ（０．０１３モル）を加えて１０５〜１１
０℃で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去、
残渣に水を加え、酢酸で中和（ｐＨ７付近）した後、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をエタノールで
洗浄して、５−アミノ−１−シクロプロピル−８−ジフ
ルオロメトキシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０．７２ｇを黄色粉末として得
た。 融点：２８３−２８６℃ 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 として
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 藤原 義巳 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 勝部 哲嗣 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 205/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（ＶＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ1はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で表される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11032531A JP2992033B2 (ja) | 1988-09-07 | 1999-02-10 | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22422088 | 1988-09-07 | ||
| JP63-224220 | 1988-09-07 | ||
| JP11032531A JP2992033B2 (ja) | 1988-09-07 | 1999-02-10 | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01230743A Division JP3073749B2 (ja) | 1988-09-07 | 1989-09-06 | オキソキノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11286470A JPH11286470A (ja) | 1999-10-19 |
| JP2992033B2 true JP2992033B2 (ja) | 1999-12-20 |
Family
ID=26371127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11032531A Expired - Fee Related JP2992033B2 (ja) | 1988-09-07 | 1999-02-10 | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2992033B2 (ja) |
-
1999
- 1999-02-10 JP JP11032531A patent/JP2992033B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11286470A (ja) | 1999-10-19 |
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