JP2594017B2 - ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 - Google Patents
８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌活性を有する
１−シクロプロピル−８−メトキシキノロンカルボン酸
誘導体の製造中間体に関する。
１−シクロプロピル−８−メトキシキノロンカルボン酸
誘導体の製造中間体に関する。
【０００２】６位にフッ素原子を有する、いわゆるフル
オロキノロンカルボン酸中で、１位にシクロプロピル基
を有し、８位にメトキシ基を有する化合物は知られてい
なかったと共に、本発明の一般式（ＸＸＸＩＩａ）で表
わされる化合物も知られていなかった。
オロキノロンカルボン酸中で、１位にシクロプロピル基
を有し、８位にメトキシ基を有する化合物は知られてい
なかったと共に、本発明の一般式（ＸＸＸＩＩａ）で表
わされる化合物も知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は１位にシク
ロプロピル基を有し、８位にメトキシ基を有する優れた
フルオロキノロンカルボン酸系抗菌剤を開発すべくその
製造法について鋭意検討を重ね、有用な中間体となる一
連の新規化合物を見出して本発明を完成した。
ロプロピル基を有し、８位にメトキシ基を有する優れた
フルオロキノロンカルボン酸系抗菌剤を開発すべくその
製造法について鋭意検討を重ね、有用な中間体となる一
連の新規化合物を見出して本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願の発明は一般式（Ｘ
ＸＸＩＩａ）
ＸＸＩＩａ）
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｙ1 およびＹ2 は同一または相異
なってハロゲン原子を示す）で表される化合物に関する
ものであり、そして、一般式（ＸＸＸＩＩａ）で表わさ
れる化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）
なってハロゲン原子を示す）で表される化合物に関する
ものであり、そして、一般式（ＸＸＸＩＩａ）で表わさ
れる化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｙ2 は前記と同じ意味を有し、Ｒ
11は水素原子または低級アルキル基を示す）で表わされ
る化合物、および、一般式〔ＸＸＸＩＶ〕
11は水素原子または低級アルキル基を示す）で表わされ
る化合物、および、一般式〔ＸＸＸＩＶ〕
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｙ2 は前記と同じ意味を有する）
で表わされる化合物の合成に使用することができる。
で表わされる化合物の合成に使用することができる。
【００１１】本発明において化合物（ＸＸＸＩＩａ）に
おけるＹ1 およびＹ2 はフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
おけるＹ1 およびＹ2 はフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００１２】化合物（ＸＸＸＩＩａ）においてＹ1 とＹ
2 とは異なっていてもよい。
2 とは異なっていてもよい。
【００１３】本発明における化合物（ＸＸＸＩＩａ）
は、アミノ基と、メトキシ基と、３個のハロゲン原子と
が、ベンゼン環を構成する炭素原子にそれぞれ直接結合
している新規な化合物である。尚、後述する化合物（Ｘ
ＸＸＩＩｂ）は、前記の化合物（ＸＸＸＩＩａ）におけ
るアミノ基がシアノ基に入れ変わった化合物で、化合物
（ＸＸＸＩＩｃ）は該アミノ基がカルバモイル基に入れ
変わった化合物であり、更に化合物（ＸＸＸＩＩｄ）は
前記の化合物（ＸＸＸＩＩａ）におけるアミノ基がカル
ボキシ基に入れ変わった化合物である。
は、アミノ基と、メトキシ基と、３個のハロゲン原子と
が、ベンゼン環を構成する炭素原子にそれぞれ直接結合
している新規な化合物である。尚、後述する化合物（Ｘ
ＸＸＩＩｂ）は、前記の化合物（ＸＸＸＩＩａ）におけ
るアミノ基がシアノ基に入れ変わった化合物で、化合物
（ＸＸＸＩＩｃ）は該アミノ基がカルバモイル基に入れ
変わった化合物であり、更に化合物（ＸＸＸＩＩｄ）は
前記の化合物（ＸＸＸＩＩａ）におけるアミノ基がカル
ボキシ基に入れ変わった化合物である。
【００１４】化合物(XXXIII)におけるＲ11は水素原子ま
たはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルの
ようなＣ1-4 のアルキル基を示し、特に水素原子、メチ
ル基またはエチル基が好ましい。
たはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルの
ようなＣ1-4 のアルキル基を示し、特に水素原子、メチ
ル基またはエチル基が好ましい。
【００１５】本発明の化合物（ＸＸＸＩＩａ）および該
化合物から誘導される化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）及び
（ＸＸＸＩＩＩｂ）は以下に示す反応経路〔Ｆ’〕によ
り、また、化合物（ＸＸＸＩＶ）は（Ｂ’法）により製
造することができる。なお、本発明の化合物（ＸＸＸＩ
Ｉａ）は反応経路〔Ｇ〕によっても製造することができ
る。
化合物から誘導される化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）及び
（ＸＸＸＩＩＩｂ）は以下に示す反応経路〔Ｆ’〕によ
り、また、化合物（ＸＸＸＩＶ）は（Ｂ’法）により製
造することができる。なお、本発明の化合物（ＸＸＸＩ
Ｉａ）は反応経路〔Ｇ〕によっても製造することができ
る。
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】（上記式中、Ｙ1 ，Ｙ2 およびＲ11は前記
と同じ意味を有し、Ｒ12はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチルのようなＣ1-4 アルキル基を示す）。
と同じ意味を有し、Ｒ12はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチルのようなＣ1-4 アルキル基を示す）。
【００２１】反応経路［Ｆ′］、（Ｂ′法）および反応
経路［Ｇ］の各工程（工程１〜１９）を以下に詳細に説
明する。
経路［Ｇ］の各工程（工程１〜１９）を以下に詳細に説
明する。
【００２２】反応経路［Ｆ′］の第１工程から第７工程
は、化合物(XXXIIa)、(XXXIIb)、(XXXIIc)および(XXXII
d)を得るための工程である。
は、化合物(XXXIIa)、(XXXIIb)、(XXXIIc)および(XXXII
d)を得るための工程である。
【００２３】第１工程：本工程は化合物(XVIII′) に溶
媒中ナトリウムメチラートを反応させることによりメト
キシ化合物(XIX′) を得る工程である。
媒中ナトリウムメチラートを反応させることによりメト
キシ化合物(XIX′) を得る工程である。
【００２４】本反応に使用する溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類お
よびメタノール（好ましくはメタノール）を挙げること
ができる。
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類お
よびメタノール（好ましくはメタノール）を挙げること
ができる。
【００２５】ナトリウムメチラートの使用量は0.5 〜1.
5 倍モル（好ましくは等モル）である。
5 倍モル（好ましくは等モル）である。
【００２６】反応温度は０〜１００℃（好ましくは１０
〜３０℃）であり、反応時間は１〜４８時間（好ましく
は５〜２４時間）である。
〜３０℃）であり、反応時間は１〜４８時間（好ましく
は５〜２４時間）である。
【００２７】第２工程：本工程は化合物(XIX′) に溶媒
の存在下または無溶媒でアンモニアを反応させてアミノ
化合物(XX ′) を得る工程である。
の存在下または無溶媒でアンモニアを反応させてアミノ
化合物(XX ′) を得る工程である。
【００２８】本反応に使用する溶媒としては上記の第１
工程と同じ溶媒が挙げられるが、本反応は無溶媒で行う
ことが好ましい。
工程と同じ溶媒が挙げられるが、本反応は無溶媒で行う
ことが好ましい。
【００２９】アンモニアの使用量は等モル以上であれば
よく、無溶媒の場合には大過剰のアンモニアを用いてオ
ートクレーブ中で行われる。
よく、無溶媒の場合には大過剰のアンモニアを用いてオ
ートクレーブ中で行われる。
【００３０】反応温度は０〜１００℃（好ましくは１０
〜３０℃）であり、反応時間は１〜４８時間（好ましく
は５〜２４時間）である。
〜３０℃）であり、反応時間は１〜４８時間（好ましく
は５〜２４時間）である。
【００３１】第３工程：第４工程：本工程は化合物(XX
′) のシアノ基を８０％(V/V) 硫酸で部分的に加水分
解してアミド化合物(XXI′) とし（第３工程）、更に続
けて５０％(V/V) 硫酸でアミド基を加水分解してカルボ
ン酸化合物(XXII ′) とするとともに(XXII ′) の脱炭
酸反応も同時に行わせて化合物(XXXIIa)を得る工程（第
４工程）である。
′) のシアノ基を８０％(V/V) 硫酸で部分的に加水分
解してアミド化合物(XXI′) とし（第３工程）、更に続
けて５０％(V/V) 硫酸でアミド基を加水分解してカルボ
ン酸化合物(XXII ′) とするとともに(XXII ′) の脱炭
酸反応も同時に行わせて化合物(XXXIIa)を得る工程（第
４工程）である。
【００３２】一連の反応は５０〜１５０℃（好ましくは
８０〜１２０℃）で行われ、反応時間は第３工程につい
て１５分〜４時間（好ましくは３０分〜２時間）、第４
工程について３０分〜６時間（好ましくは１〜３時間）
である。
８０〜１２０℃）で行われ、反応時間は第３工程につい
て１５分〜４時間（好ましくは３０分〜２時間）、第４
工程について３０分〜６時間（好ましくは１〜３時間）
である。
【００３３】第５工程：本工程は化合物(XXXIIa)のアミ
ノ基をジアゾ化した後にシアノ基に変換して化合物(XXX
IIb)を得る工程であり、文献（H.Koopman,Recl.Trav.Ch
im.Pays-Bas,80,1075(1961) ）記載の方法に従って実施
される。
ノ基をジアゾ化した後にシアノ基に変換して化合物(XXX
IIb)を得る工程であり、文献（H.Koopman,Recl.Trav.Ch
im.Pays-Bas,80,1075(1961) ）記載の方法に従って実施
される。
【００３４】第６工程：本工程は化合物(XXXIIb)のシア
ノ基を部分的に加水分解してアミド化合物(XXXIIc)を得
る工程であり、上記の第３工程と同様にして行われる。
ノ基を部分的に加水分解してアミド化合物(XXXIIc)を得
る工程であり、上記の第３工程と同様にして行われる。
【００３５】第７工程：本工程は化合物(XXXIIc)のアミ
ド基を加水分解して化合物(XXXIId)を得る工程である。
この加水分解反応は酸性またはアルカリ性条件下、常法
に従って行われる。
ド基を加水分解して化合物(XXXIId)を得る工程である。
この加水分解反応は酸性またはアルカリ性条件下、常法
に従って行われる。
【００３６】反応経路［Ｆ′］の第８工程から第１４工
程は化合物(XXXIIIa) および(XXXIIIb) を得るための工
程である。
程は化合物(XXXIIIa) および(XXXIIIb) を得るための工
程である。
【００３７】第８工程：本工程は、溶媒中または無溶媒
で化合物(XXXIId)と塩化チオニルとの反応で化合物(XXV
II′) を得る工程である。
で化合物(XXXIId)と塩化チオニルとの反応で化合物(XXV
II′) を得る工程である。
【００３８】本反応に使用する溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジ
エチルエーテルが挙げられる。
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジ
エチルエーテルが挙げられる。
【００３９】本反応に使用する塩化チオニルの量は、化
合物(XXXIId)に対して等モル以上である。
合物(XXXIId)に対して等モル以上である。
【００４０】本反応には触媒量のピリジンまたはジメチ
ルホルムアミドを使用することもある。
ルホルムアミドを使用することもある。
【００４１】反応温度は室温から使用溶媒の沸点温度ま
で自由に選択される。反応は塩化水素ガスの発生が止む
まで続けられ、反応終了後溶媒および過剰の塩化チオニ
ルを留去し、残渣をそのまま次の反応に使用してもよい
し、これを減圧蒸留によって精製後使用してもよい。
で自由に選択される。反応は塩化水素ガスの発生が止む
まで続けられ、反応終了後溶媒および過剰の塩化チオニ
ルを留去し、残渣をそのまま次の反応に使用してもよい
し、これを減圧蒸留によって精製後使用してもよい。
【００４２】第９工程：本工程は、化合物(XXVII′) と
マロン酸ジエステル(CH2(CO2R12)2)との反応により化合
物(XXVIII ′) を得る工程である。
マロン酸ジエステル(CH2(CO2R12)2)との反応により化合
物(XXVIII ′) を得る工程である。
【００４３】まずマロン酸ジエステルをマグネシウムエ
トキシドと反応させて、エトキシマグネシウムマロン酸
ジエステルとする。この反応は通常ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類
を溶媒として、等モルのマロン酸ジエステルとマグネシ
ウムエトキシドを加熱還流下、１乃至１０時間撹拌する
ことによって行われる。反応後反応混合物はマグネシウ
ムエトキシマロン酸ジエステルの懸濁液となっている
が、ここに等モルの酸クロリド(XXVII′) を冷却下また
は室温で滴下、撹拌し、化合物(XXVIII ′) とする。こ
の反応は５時間以内に完結する。
トキシドと反応させて、エトキシマグネシウムマロン酸
ジエステルとする。この反応は通常ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類
を溶媒として、等モルのマロン酸ジエステルとマグネシ
ウムエトキシドを加熱還流下、１乃至１０時間撹拌する
ことによって行われる。反応後反応混合物はマグネシウ
ムエトキシマロン酸ジエステルの懸濁液となっている
が、ここに等モルの酸クロリド(XXVII′) を冷却下また
は室温で滴下、撹拌し、化合物(XXVIII ′) とする。こ
の反応は５時間以内に完結する。
【００４４】第１０工程：本工程は、化合物(XXVIII
′) を加水分解、脱炭酸することにより、化合物(XXIX
′) を得る工程である。
′) を加水分解、脱炭酸することにより、化合物(XXIX
′) を得る工程である。
【００４５】化合物(XXVIII ′) を触媒量乃至等モルの
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物の存在下に、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンを溶媒として３乃至２０
時間加熱還流することにより得られる。
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物の存在下に、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンを溶媒として３乃至２０
時間加熱還流することにより得られる。
【００４６】第１１工程：本工程は、化合物(XXIX ′)
とオルトギ酸エチルとの反応で化合物(XXX′) を得る工
程である。
とオルトギ酸エチルとの反応で化合物(XXX′) を得る工
程である。
【００４７】化合物(XXIX ′) を過剰量の無水酢酸およ
びオルトギ酸エチルとともに無溶媒で加熱還流すること
により得られる。反応は１乃至５時間で完結する。反応
後過剰の無水酢酸およびオルトギ酸エチルを減圧留去
し、得られる残渣をそのまま次の反応に供してもよい
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
してもよい。
びオルトギ酸エチルとともに無溶媒で加熱還流すること
により得られる。反応は１乃至５時間で完結する。反応
後過剰の無水酢酸およびオルトギ酸エチルを減圧留去
し、得られる残渣をそのまま次の反応に供してもよい
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
してもよい。
【００４８】第１２工程：本工程は化合物(XXX′) とシ
クロプロピルアミンとの反応で化合物(XXXI ′) を得る
工程である。
クロプロピルアミンとの反応で化合物(XXXI ′) を得る
工程である。
【００４９】化合物(XXX′) と等モル乃至２倍モルのシ
クロプロピルアミンをベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素などの不活性溶媒中、冷却下または
室温で反応させることにより化合物(XXXI ′) が得られ
る。この反応は通常１乃至３時間で完結する。
クロプロピルアミンをベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素などの不活性溶媒中、冷却下または
室温で反応させることにより化合物(XXXI ′) が得られ
る。この反応は通常１乃至３時間で完結する。
【００５０】第１３工程：本工程は、溶媒中、塩基の存
在下、化合物(XXXI ′) を閉環反応に付すことにより化
合物(XXXIIIa) を得る工程である。
在下、化合物(XXXI ′) を閉環反応に付すことにより化
合物(XXXIIIa) を得る工程である。
【００５１】本反応に使用する溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類またはアセトニトリル等のニトリル類が挙
げられる。
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類またはアセトニトリル等のニトリル類が挙
げられる。
【００５２】本反応に使用する塩基としては、水素化ナ
トリウム、フッ化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、またはカリウム−ｔ−ブトキシドが挙げられる。
トリウム、フッ化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、またはカリウム−ｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００５３】化合物(XXXI ′) に対して等モル乃至２倍
モルの塩基の存在下室温乃至使用溶媒の沸点温度におい
て反応させることによって化合物(XXXIIIa) が得られ
る。反応時間は通常１乃至１０時間である。
モルの塩基の存在下室温乃至使用溶媒の沸点温度におい
て反応させることによって化合物(XXXIIIa) が得られ
る。反応時間は通常１乃至１０時間である。
【００５４】第１４工程：本工程は、化合物(XXXIIIa)
を加水分解することにより化合物(XXXIIIb) を得る工程
であり、酸性またはアルカリ性条件下常法に従って行わ
れる。
を加水分解することにより化合物(XXXIIIb) を得る工程
であり、酸性またはアルカリ性条件下常法に従って行わ
れる。
【００５５】（Ｂ′法）の第１５工程は化合物(XXXIII)
からフッ化ホウ素キレート化合物(XXXIV) を得るための
工程であり、例えば特開昭５９−６７２９０号公報記載
の方法に従ってホウフッ化水素酸または三フッ化ホウ素
を反応させることによって行うことができる。
からフッ化ホウ素キレート化合物(XXXIV) を得るための
工程であり、例えば特開昭５９−６７２９０号公報記載
の方法に従ってホウフッ化水素酸または三フッ化ホウ素
を反応させることによって行うことができる。
【００５６】反応経路［Ｇ］の第１６工程から第１９工
程は化合物(XXXII) のＱがアミノ基である化合物(XXXII
a)を得るための別法である。
程は化合物(XXXII) のＱがアミノ基である化合物(XXXII
a)を得るための別法である。
【００５７】第１６工程：本工程は、化合物(XXXV)に溶
媒中フタルイミドカリウムを反応させて化合物(XXXVI)
を得る工程である。
媒中フタルイミドカリウムを反応させて化合物(XXXVI)
を得る工程である。
【００５８】本反応に使用される溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類（好まし
くは前記アミド類およびスルホキシド類）が挙げられ
る。
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類（好まし
くは前記アミド類およびスルホキシド類）が挙げられ
る。
【００５９】フタルイミドカリウムの使用量は等モル〜
数倍モル（好ましくは等モル〜２倍モル）であり、反応
温度は０〜１００℃（好ましくは２０〜５０℃）、反応
時間は0.5 〜２０時間（好ましくは１〜８時間）であ
る。
数倍モル（好ましくは等モル〜２倍モル）であり、反応
温度は０〜１００℃（好ましくは２０〜５０℃）、反応
時間は0.5 〜２０時間（好ましくは１〜８時間）であ
る。
【００６０】第１７工程：本工程は化合物(XXXVI) のニ
トロ基を還元してアミノ化合物(XXXVII)を得る工程であ
り、通常のニトロ基の還元反応が適用される。
トロ基を還元してアミノ化合物(XXXVII)を得る工程であ
り、通常のニトロ基の還元反応が適用される。
【００６１】第１８工程：本工程は化合物(XXXVII)のア
ミノ基を溶媒中亜硝酸アルキルによってジアゾ化してア
ミノ基を除去し化合物(XXXVIII) を得る工程である。
ミノ基を溶媒中亜硝酸アルキルによってジアゾ化してア
ミノ基を除去し化合物(XXXVIII) を得る工程である。
【００６２】本反応に使用する溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類（好
ましくはジメチルホルムアミド）が挙げられる。
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類（好
ましくはジメチルホルムアミド）が挙げられる。
【００６３】亜硝酸アルキルとしては亜硝酸メチル、亜
硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜
硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜
硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。
硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜
硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜
硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。
【００６４】反応温度は０〜１００℃（好ましくは１０
〜８０℃）であり、反応時間は１５分〜１０時間（好ま
しくは３０分〜５時間）である。
〜８０℃）であり、反応時間は１５分〜１０時間（好ま
しくは３０分〜５時間）である。
【００６５】第１９工程：本工程は化合物(XXXVIII) の
フタルイミド基を加水分解してアミノ化合物(XXXIIa)を
得る工程であり、抱水ヒドラジンを用いて常法に従って
行われる。
フタルイミド基を加水分解してアミノ化合物(XXXIIa)を
得る工程であり、抱水ヒドラジンを用いて常法に従って
行われる。
【００６６】上記のようにして製造される各化合物は、
各反応の混合物から例えば濾過、濃縮、抽出、蒸留など
通常の処理によって得られ、さらに必要に応じて再結晶
法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段に
よって精製される。
各反応の混合物から例えば濾過、濃縮、抽出、蒸留など
通常の処理によって得られ、さらに必要に応じて再結晶
法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段に
よって精製される。
【００６７】
【発明の効果】本発明により得られる化合物（ＸＸＸＩ
Ｉａ）は前述のようにして経路〔Ｆ’〕および〔Ｂ’
法〕により化合物（ＸＸＸＩＩ）を経由して化合物（Ｘ
ＸＸＩＩＩｂ）および（ＸＸＸＩＶ）に誘導される。そ
れらの化合物は、以下に示す（Ａ’法）および（Ｂ”
法）により１位にシクロプロピル基を有し、８位にメト
キシ基を有するフルオロキノロンカルボン酸化合物（Ｉ
ａ）に誘導される。このフルオロキノロンカルボン酸誘
導体（Ｉａ）は優れた抗菌活性を示す。
Ｉａ）は前述のようにして経路〔Ｆ’〕および〔Ｂ’
法〕により化合物（ＸＸＸＩＩ）を経由して化合物（Ｘ
ＸＸＩＩＩｂ）および（ＸＸＸＩＶ）に誘導される。そ
れらの化合物は、以下に示す（Ａ’法）および（Ｂ”
法）により１位にシクロプロピル基を有し、８位にメト
キシ基を有するフルオロキノロンカルボン酸化合物（Ｉ
ａ）に誘導される。このフルオロキノロンカルボン酸誘
導体（Ｉａ）は優れた抗菌活性を示す。
【００６８】従って本発明により得られる化合物（ＸＸ
ＸＩＩａ）は抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘
導体の合成中間体である。
ＸＩＩａ）は抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘
導体の合成中間体である。
【００６９】
【化１１】
【００７０】
【化１２】
【００７１】（上記式中ＹＨはピペラジン、アミノピロ
リジンまたはアミノピペリジン誘導体を示す）なお化合
物（Ｉａ）を（Ａ′法）または（Ｂ″法）で得る方法は
特開昭６３−１９８６６４号公報に詳細に記載されてい
る。
リジンまたはアミノピペリジン誘導体を示す）なお化合
物（Ｉａ）を（Ａ′法）または（Ｂ″法）で得る方法は
特開昭６３−１９８６６４号公報に詳細に記載されてい
る。
【００７２】次に実施例および参考例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。
更に具体的に説明する。
【００７３】
［実施例１］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニリン(XXX
IIa;Y1=Y2=F)の合成
IIa;Y1=Y2=F)の合成
【００７４】
【化１３】
【００７５】ペンタフルオロベンゾニトリル(XVIII′;
Y1=Y2=F)160.0 ｇ（0.83モル）をメタノール2.5 リット
ルに溶解、撹拌下室温でナトリウムメトキシド44.8ｇ
（0.83モル）のメタノール溶液1.6 リットルを滴下し
た。滴下終了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣
をトルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残った固形物をｎ
−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−２，３，５，６−
テトラフルオロベンゾニトリル160.7 ｇ(XIX′; Y1=Y2=
F)を無色針状結晶として得た。
Y1=Y2=F)160.0 ｇ（0.83モル）をメタノール2.5 リット
ルに溶解、撹拌下室温でナトリウムメトキシド44.8ｇ
（0.83モル）のメタノール溶液1.6 リットルを滴下し
た。滴下終了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣
をトルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残った固形物をｎ
−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−２，３，５，６−
テトラフルオロベンゾニトリル160.7 ｇ(XIX′; Y1=Y2=
F)を無色針状結晶として得た。
【００７６】MSスペクトル：m/e 205(M+),190(M+-CH3),
162(M+-CH3-CO) オートクレーブ中に液体アンモニア１５０mlと上記のよ
うにして得た４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフ
ルオロベンゾニトリル(XIX′; Y1=Y2=F)100.0ｇ（0.49
モル）を詰め、室温で一夜放置した。アンモニアを除去
後、残った固形物を水洗し、２−アミノ−４−メトキシ
−３，５，６−トリフルオロベンゾニトリル(XX ′; Y1
=Y2=F)84.4ｇを無色粉末として得た。
162(M+-CH3-CO) オートクレーブ中に液体アンモニア１５０mlと上記のよ
うにして得た４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフ
ルオロベンゾニトリル(XIX′; Y1=Y2=F)100.0ｇ（0.49
モル）を詰め、室温で一夜放置した。アンモニアを除去
後、残った固形物を水洗し、２−アミノ−４−メトキシ
−３，５，６−トリフルオロベンゾニトリル(XX ′; Y1
=Y2=F)84.4ｇを無色粉末として得た。
【００７７】MSスペクトル：m/e 202(M+),172(M+-CH2=
O),159(M+-CH3-CO) 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ト
リフルオロベンゾニトリル(XX ′; Y1=Y2=F) 84.4 ｇ
（0.42モル）に水５０mlと濃硫酸２００mlを添加、１０
０℃で１時間撹拌後、水１５０mlを加え、更に２時間１
１０−１２０℃で撹拌した。室温にまで放冷後、氷水を
注加し、炭酸カリウムで中和した。析出する結晶を酢酸
エチルで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去し、３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロアニリン(XXXIIa; Y1=Y2=F)57.6 ｇを無色針状結
晶として得た。
O),159(M+-CH3-CO) 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ト
リフルオロベンゾニトリル(XX ′; Y1=Y2=F) 84.4 ｇ
（0.42モル）に水５０mlと濃硫酸２００mlを添加、１０
０℃で１時間撹拌後、水１５０mlを加え、更に２時間１
１０−１２０℃で撹拌した。室温にまで放冷後、氷水を
注加し、炭酸カリウムで中和した。析出する結晶を酢酸
エチルで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去し、３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロアニリン(XXXIIa; Y1=Y2=F)57.6 ｇを無色針状結
晶として得た。
【００７８】融点 ４５−４７℃ MSスペクトル：m/e 177(M+),147(M+-CH2=O) NMR スペクトル(CDCl3, δ);3.65(2H,br,-NH2),4.02(3
H,s,-OCH3),6.22-6.36(1H,m,aromH) ［実施例２］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリ
ル(XXXIIb;Y1=Y2=F)の合成
H,s,-OCH3),6.22-6.36(1H,m,aromH) ［実施例２］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリ
ル(XXXIIb;Y1=Y2=F)の合成
【００７９】
【化１４】
【００８０】実施例１で得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロアニリン(XXXIIa;Y1=Y2=F)1.01ｇ（0.00
56モル）を酢酸３ml、水２５ml、 濃硫酸1.68ｇ（0.0168
モル）の混液に溶解し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウ
ム0.46ｇ（0.0066モル）を含む水溶液１mlを撹拌下、０
−３℃で滴下した。滴下終了後、同温度で３０分間撹拌
し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
−トリフルオロアニリン(XXXIIa;Y1=Y2=F)1.01ｇ（0.00
56モル）を酢酸３ml、水２５ml、 濃硫酸1.68ｇ（0.0168
モル）の混液に溶解し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウ
ム0.46ｇ（0.0066モル）を含む水溶液１mlを撹拌下、０
−３℃で滴下した。滴下終了後、同温度で３０分間撹拌
し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
【００８１】一方、硫酸銅５水和物1.80ｇ（0.0072モ
ル）を水１０mlに溶解し、これにシアン化カリウム1.95
ｇ（0.03モル）を含む水溶液５mlを撹拌下２０℃以下で
滴下、得られた褐色透明溶液に炭酸水素ナトリウム4.02
ｇ（0.048 モル）を添加後、ベンゼン３０mlを添加し
た。
ル）を水１０mlに溶解し、これにシアン化カリウム1.95
ｇ（0.03モル）を含む水溶液５mlを撹拌下２０℃以下で
滴下、得られた褐色透明溶液に炭酸水素ナトリウム4.02
ｇ（0.048 モル）を添加後、ベンゼン３０mlを添加し
た。
【００８２】この２層になった溶液に、激しく撹拌しつ
つ前記のジアゾニウム塩溶液を３０〜４５℃で滴下し、
滴下終了後、反応混液を６５℃まで加熱した。室温に冷
却後、ベンゼン層を分取し、水洗、乾燥後、減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；トルエン）に付し、３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾニトリル(XXXIIb;Y1=Y2=F)0.77ｇを赤
色油状物として得た。
つ前記のジアゾニウム塩溶液を３０〜４５℃で滴下し、
滴下終了後、反応混液を６５℃まで加熱した。室温に冷
却後、ベンゼン層を分取し、水洗、乾燥後、減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；トルエン）に付し、３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾニトリル(XXXIIb;Y1=Y2=F)0.77ｇを赤
色油状物として得た。
【００８３】IRスペクトル（フイルム法，νmaxcm
-1 ）:2250,1620,1500,1480,1120,1080 ［実施例３］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンズアミド
(XXXIIc;Y1=Y2=F)の合成
-1 ）:2250,1620,1500,1480,1120,1080 ［実施例３］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンズアミド
(XXXIIc;Y1=Y2=F)の合成
【００８４】
【化１５】
【００８５】実施例２で得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾニトリル(XXXIIb;Y1=Y2=F)1.24ｇ
（0.007 モル）に濃硫酸５mlと水1.2ml を添加し、１０
０−１４０℃で３０分間加熱後、氷水に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾燥後、減圧乾
固し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンズ
アミド(XXXIIc;Y1=Y2=F)1.10ｇを淡褐色粉末として得
た。
−トリフルオロベンゾニトリル(XXXIIb;Y1=Y2=F)1.24ｇ
（0.007 モル）に濃硫酸５mlと水1.2ml を添加し、１０
０−１４０℃で３０分間加熱後、氷水に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾燥後、減圧乾
固し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンズ
アミド(XXXIIc;Y1=Y2=F)1.10ｇを淡褐色粉末として得
た。
【００８６】融点 １３１−１３３℃ MSスペクトル：m/e 205(M+),189(M+-NH2) ［実施例４］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸(XXX
IId;Y1=Y2=F)の合成
IId;Y1=Y2=F)の合成
【００８７】
【化１６】
【００８８】実施例３で得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンズアミド(XXXIIc;Y1=Y2=F)46.4ｇ
（0.226 モル）を水９００mlに懸濁し、１Ｎ水酸化ナト
リウム２２６ml（0.226 モル）を加えて撹拌下２時間加
熱還流した。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して
未反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出する
結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾燥後、減圧
留去して３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸(XXXIId;Y1=Y2=F)37.1ｇを無色針状結晶として得
た。
−トリフルオロベンズアミド(XXXIIc;Y1=Y2=F)46.4ｇ
（0.226 モル）を水９００mlに懸濁し、１Ｎ水酸化ナト
リウム２２６ml（0.226 モル）を加えて撹拌下２時間加
熱還流した。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して
未反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出する
結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾燥後、減圧
留去して３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸(XXXIId;Y1=Y2=F)37.1ｇを無色針状結晶として得
た。
【００８９】融点 １１５−１１７℃ MSスペクトル：m/e 206(M+),189(M+-OH),161(M+-COOH) NMR スペクトル(CDCl3, δ);4.09(3H,s,OCH3),7.50-7.6
2(1H,m,aromH),8.0-10.0(1H,br,COOH) ［実施例５］１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル(XXXIIIa;Y2=F,R12=エチル) の合
成
2(1H,m,aromH),8.0-10.0(1H,br,COOH) ［実施例５］１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル(XXXIIIa;Y2=F,R12=エチル) の合
成
【００９０】
【化１７】
【００９１】実施例４で得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸(XXXIId;Y1=Y2=F)1.14ｇ（0.00
55モル）を乾燥ベンゼン１０mlに溶解し、塩化チオニル
５mlを加えて１時間加熱還流した。反応後、ベンゼンお
よび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロリド(XXVI
I′;Y1=Y2=F) を得た。
−トリフルオロ安息香酸(XXXIId;Y1=Y2=F)1.14ｇ（0.00
55モル）を乾燥ベンゼン１０mlに溶解し、塩化チオニル
５mlを加えて１時間加熱還流した。反応後、ベンゼンお
よび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロリド(XXVI
I′;Y1=Y2=F) を得た。
【００９２】一方、マグネシウムエトキシド0.68ｇ（0.
006 モル）とマロン酸ジエチルエステル0.96ｇ（0.006
モル）を無水ジエチルエーテル１５ml中、１時間加熱還
流することによって、エトキシマグネシウムマロン酸ジ
エチルエステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これ
に撹拌下、室温で、上記の酸クロリドをジエチルエーテ
ル１０mlに溶解した液を滴下し、更に室温で１時間撹拌
した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧乾固
し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ルマロン酸ジエチルエステル(XXVIII ′; Y1=Y2=F,R12=
エチル) 1.8 ｇを褐色油状物として得た。
006 モル）とマロン酸ジエチルエステル0.96ｇ（0.006
モル）を無水ジエチルエーテル１５ml中、１時間加熱還
流することによって、エトキシマグネシウムマロン酸ジ
エチルエステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これ
に撹拌下、室温で、上記の酸クロリドをジエチルエーテ
ル１０mlに溶解した液を滴下し、更に室温で１時間撹拌
した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧乾固
し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ルマロン酸ジエチルエステル(XXVIII ′; Y1=Y2=F,R12=
エチル) 1.8 ｇを褐色油状物として得た。
【００９３】これをジオキサン３０mlに溶解、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、２０時間加熱還流し、
溶媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、
乾燥後、減圧乾固して、３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル(XXIX ′;Y1=
Y2=F,R12=エチル) 1.45ｇを淡褐色油状物として得た。
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、２０時間加熱還流し、
溶媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、
乾燥後、減圧乾固して、３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル(XXIX ′;Y1=
Y2=F,R12=エチル) 1.45ｇを淡褐色油状物として得た。
【００９４】MSスペクトル：m/e 276(M+),189(M+-CH2CO
OC2H5),161(M+-COCH2COOC2H5) このようにして得られた３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル(XXIX ′; Y1
=Y2=F,R12=エチル) 1.40ｇ（0.005 モル）に無水酢酸3.
5ml とオルトギ酸エチル1.1ml を添加し、１時間加熱還
流後、減圧濃縮した。残渣をジクロルメタン１０mlに溶
解し、氷冷、撹拌下、シクロプロピルアミン0.38ｇ（0.
006 モル）を滴下、更に３０分間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル(XXXI ′; Y1=Y2=F,R12=エチル) 1.23ｇを淡
褐色油状物として得た。
OC2H5),161(M+-COCH2COOC2H5) このようにして得られた３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル(XXIX ′; Y1
=Y2=F,R12=エチル) 1.40ｇ（0.005 モル）に無水酢酸3.
5ml とオルトギ酸エチル1.1ml を添加し、１時間加熱還
流後、減圧濃縮した。残渣をジクロルメタン１０mlに溶
解し、氷冷、撹拌下、シクロプロピルアミン0.38ｇ（0.
006 モル）を滴下、更に３０分間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル(XXXI ′; Y1=Y2=F,R12=エチル) 1.23ｇを淡
褐色油状物として得た。
【００９５】MSスペクトル：m/e 343(M+),189(M+-Prc-N
H-CH=C(CO2Et)) （Prc:シクロプロピルを示す） 次いでこの３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル
酸エチルエステル(XXXI ′; Y1=Y2=F,R12=エチル)1.20
ｇ（0.0035モル）を無水テトラヒドロフラン３０mlに溶
解し、６０％水素化ナトリウム１５０mg（0.0035モル）
を加え室温で３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル(XXXIIIa;Y2=F,
R12=エチル) 0.83ｇを無色針状結晶として得た。
H-CH=C(CO2Et)) （Prc:シクロプロピルを示す） 次いでこの３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル
酸エチルエステル(XXXI ′; Y1=Y2=F,R12=エチル)1.20
ｇ（0.0035モル）を無水テトラヒドロフラン３０mlに溶
解し、６０％水素化ナトリウム１５０mg（0.0035モル）
を加え室温で３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル(XXXIIIa;Y2=F,
R12=エチル) 0.83ｇを無色針状結晶として得た。
【００９６】融点 １８０−１８２℃ MSスペクトル：m/e 323(M+),251(M+-CO2Et),41(C3H5 +) ［実施例６］１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸(XXXIIIb;Y2=F)の合成
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸(XXXIIIb;Y2=F)の合成
【００９７】
【化１８】
【００９８】実施例５で得られた１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(XXXIIIa;Y2=F,R12=エチル) 0.48ｇ（0.0015モル）をメ
タノール２０mlに溶解し、４％（W/V)水酸化ナトリウム
水溶液１０mlを添加して室温で５時間放置した後、濃塩
酸で酸性とし析出する結晶を濾集して、１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸(XXXIII
b;Y2=F) 0.34 ｇを無色粉末状結晶として得た。
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(XXXIIIa;Y2=F,R12=エチル) 0.48ｇ（0.0015モル）をメ
タノール２０mlに溶解し、４％（W/V)水酸化ナトリウム
水溶液１０mlを添加して室温で５時間放置した後、濃塩
酸で酸性とし析出する結晶を濾集して、１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸(XXXIII
b;Y2=F) 0.34 ｇを無色粉末状結晶として得た。
【００９９】融点 １８４−１８５℃ MSスペクトル：m/e 295(M+),251(M+-CO2) 元素分析値％（C14H11F2NO4 として） 理論値 C,56.95;H,3.76;N,4.75 分析値 C,56.90;H,3.84;N,4.56 ［実施例７］１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・ＢＦ2 −キレート(XXXIV;Y2=F)の合成
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・ＢＦ2 −キレート(XXXIV;Y2=F)の合成
【０１００】
【化１９】
【０１０１】実施例５で得られた１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル(XXXIII
a;Y2=F,R12=エチル) 1.0 ｇ（0.003 モル）を４２％ホ
ウフッ化水素酸２０mlに懸濁し、９０−１００℃で３時
間撹拌後、水に注加し、析出する結晶を濾集して１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸・ＢＦ2 −キレート(XXXIV;Y2=F)1.1 ｇを無色粉末状
結晶として得た。
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル(XXXIII
a;Y2=F,R12=エチル) 1.0 ｇ（0.003 モル）を４２％ホ
ウフッ化水素酸２０mlに懸濁し、９０−１００℃で３時
間撹拌後、水に注加し、析出する結晶を濾集して１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸・ＢＦ2 −キレート(XXXIV;Y2=F)1.1 ｇを無色粉末状
結晶として得た。
【０１０２】融点 ２２４−２２６℃ 元素分析値％（C14H10BF4NO4として） 理論値 C,49.01;H,2.94;N,4.08 分析値 C,49.24;H,3.01;N,3.79 ［実施例８］３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニリン(XXX
IIa;Y1=Y2=F)の合成 （実施例１の別法）
IIa;Y1=Y2=F)の合成 （実施例１の別法）
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】（１）４−メトキシ−２，３，５，６−テ
トラフルオロニトロベンゼン(XXXV;Y1=Y2=F)5.41ｇ（0.
024 モル）をジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、
フタルイミドカリウム4.62ｇ（0.025 モル）を加えて室
温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残渣をトルエンに溶解、トルエン層を水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：トルエン）に付し、４−メトキシ−
２−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロニトロベ
ンゼン(XXXVI; Y1=Y2=F)5.07ｇを淡黄色粉末状結晶とし
て得た。
トラフルオロニトロベンゼン(XXXV;Y1=Y2=F)5.41ｇ（0.
024 モル）をジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、
フタルイミドカリウム4.62ｇ（0.025 モル）を加えて室
温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残渣をトルエンに溶解、トルエン層を水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：トルエン）に付し、４−メトキシ−
２−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロニトロベ
ンゼン(XXXVI; Y1=Y2=F)5.07ｇを淡黄色粉末状結晶とし
て得た。
【０１０５】MSスペクトル：m/e 352(M+),306(M+-N
O2),291(M+-NO2-CH3) （２）４−メトキシ−２−フタルイミド−３，５，６−
トリフルオロニトロベンゼン(XXXVI; Y1=Y2=F)4.2 ｇ
（0.012 モル）を酢酸１５０mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素1.3 ｇを添加し室温で激しく撹拌しながら１時
間水素ガスを通じた。反応終了後、反応液を濾過し濾液
を減圧濃縮、析出する結晶をトルエンで洗浄し、４−メ
トキシ−２−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロ
アニリン(XXXVII;Y1=Y2=F)2.93ｇを無色砂状結晶として
得た。
O2),291(M+-NO2-CH3) （２）４−メトキシ−２−フタルイミド−３，５，６−
トリフルオロニトロベンゼン(XXXVI; Y1=Y2=F)4.2 ｇ
（0.012 モル）を酢酸１５０mlに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素1.3 ｇを添加し室温で激しく撹拌しながら１時
間水素ガスを通じた。反応終了後、反応液を濾過し濾液
を減圧濃縮、析出する結晶をトルエンで洗浄し、４−メ
トキシ−２−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロ
アニリン(XXXVII;Y1=Y2=F)2.93ｇを無色砂状結晶として
得た。
【０１０６】MSスペクトル：m/e 322(M+),307(M+-CH3) （３）亜硝酸イソアミル1.66ｇ（0.0144モル）をジメチ
ルホルムアミド９mlに溶解し、これに４−メトキシ−２
−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロアニリン(X
XXVII;Y1=Y2=F)2.90ｇ（0.009 モル）のジメチルホルム
アミド溶液１８mlを撹拌下６０−６５℃で滴下した。滴
下終了後、同温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン）に付し、Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリ
フルオロフェニル）フタルイミド(XXXVIII; Y1=Y2=F)2.
18ｇを無色粉末状結晶として得た。
ルホルムアミド９mlに溶解し、これに４−メトキシ−２
−フタルイミド−３，５，６−トリフルオロアニリン(X
XXVII;Y1=Y2=F)2.90ｇ（0.009 モル）のジメチルホルム
アミド溶液１８mlを撹拌下６０−６５℃で滴下した。滴
下終了後、同温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン）に付し、Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリ
フルオロフェニル）フタルイミド(XXXVIII; Y1=Y2=F)2.
18ｇを無色粉末状結晶として得た。
【０１０７】MSスペクトル：m/e 307(M+),276(M+-OC
H3) （４）Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ
フェニル）フタルイミド(XXXVIII; Y1=Y2=F)2.15ｇ（0.
007 モル）をエタノール３０mlに懸濁し、抱水ヒドラジ
ン1.1 ｇ（0.02モル）を添加して撹拌下２時間加熱還流
した。反応液を室温にまで冷却後、濾過し、濾液を減圧
濃縮、残留物をトルエンに溶解、トルエン層を水洗、乾
燥後、減圧濃縮し、３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロアニリン(XXXIIa;Y1=Y2=F))1.06 ｇを淡褐色針状
結晶として得た。
H3) （４）Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ
フェニル）フタルイミド(XXXVIII; Y1=Y2=F)2.15ｇ（0.
007 モル）をエタノール３０mlに懸濁し、抱水ヒドラジ
ン1.1 ｇ（0.02モル）を添加して撹拌下２時間加熱還流
した。反応液を室温にまで冷却後、濾過し、濾液を減圧
濃縮、残留物をトルエンに溶解、トルエン層を水洗、乾
燥後、減圧濃縮し、３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロアニリン(XXXIIa;Y1=Y2=F))1.06 ｇを淡褐色針状
結晶として得た。
【０１０８】MSスペクトル：m/e 177(M+),147(M+-CH2=
O) ［参考例１］１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
O) ［参考例１］１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】実施例７で得られたキレート化合物(XXXI
V;Y2=F)0.11ｇをジメチルスルホキシド0.5ml に溶解
し、無水ピペラジン0.11ｇ（0.0012モル）を添加し、室
温に一夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル５０
mlに注加し、析出するキレート化合物(VI ′）の黄色結
晶を濾集し、これを８０％エタノール３０mlとトリエチ
ルアミン５mlの混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流し
た。反応液を熱時濾過して不溶物を除去、濾液を減圧濃
縮して得られる結晶をエタノールで洗浄し、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.07ｇを無色粉末状結晶として得た。
（融点１７７−１７８℃） この結晶をエタノール３０mlに懸濁し、濃塩酸１mlを添
加後、溶媒を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して目
的化合物の塩酸塩0.06ｇを無色粉末として得た。
V;Y2=F)0.11ｇをジメチルスルホキシド0.5ml に溶解
し、無水ピペラジン0.11ｇ（0.0012モル）を添加し、室
温に一夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル５０
mlに注加し、析出するキレート化合物(VI ′）の黄色結
晶を濾集し、これを８０％エタノール３０mlとトリエチ
ルアミン５mlの混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流し
た。反応液を熱時濾過して不溶物を除去、濾液を減圧濃
縮して得られる結晶をエタノールで洗浄し、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.07ｇを無色粉末状結晶として得た。
（融点１７７−１７８℃） この結晶をエタノール３０mlに懸濁し、濃塩酸１mlを添
加後、溶媒を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して目
的化合物の塩酸塩0.06ｇを無色粉末として得た。
【０１１１】融点 ２４６−２４８℃（分解） 元素分析値％（C18H20FN3O4・HCl・1/2H2Oとして） 理論値 C,53.14;H,5.45;N,10.33 分析値 C,53.31;H,5.47;N,10.36 ［参考例２］１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の合
成
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の合
成
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】実施例６で得られた１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸(XXXIIIb;Y2=F)
0.09ｇ（0.0003モル）をジメチルスルホキシド0.5ml に
溶解し、Ｎ−メチルピペラジン0.12ｇ（0.0012モル）を
添加して７０℃で６時間撹拌した。反応後、同温度で溶
媒および過剰のＮ−メチルピペラジンを減圧留去し、残
渣を酢酸エチルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：メタノール）に付し、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.03ｇを無色粉末状結晶とし
て得た。（融点２１１−２１４℃） このものより、参考例１と同様の方法によって塩酸塩0.
02ｇを無色粉末として得た。
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸(XXXIIIb;Y2=F)
0.09ｇ（0.0003モル）をジメチルスルホキシド0.5ml に
溶解し、Ｎ−メチルピペラジン0.12ｇ（0.0012モル）を
添加して７０℃で６時間撹拌した。反応後、同温度で溶
媒および過剰のＮ−メチルピペラジンを減圧留去し、残
渣を酢酸エチルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：メタノール）に付し、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.03ｇを無色粉末状結晶とし
て得た。（融点２１１−２１４℃） このものより、参考例１と同様の方法によって塩酸塩0.
02ｇを無色粉末として得た。
【０１１４】融点 ２２５−２２８℃（分解） 元素分析値％（C19H22FN3O4・HCl・H2O として） 理論値 C,53.08;H,5.86;N,9.78 分析値 C,53.12;H,5.54;N,9.68 ［参考例３］１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の合
成
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の合
成
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】実施例７で得られた１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2 −キレー
ト5.8 ｇ（0.017 モル）をジメチルスルホキシド４mlに
溶解し、２−メチルピペラジン6.8 ｇ（0.068 モル）を
添加、室温に一夜放置した。反応後、溶媒および過剰の
２−メチルピペラジンを減圧留去し、残渣をジエチルエ
ーテルで洗浄してキレート化合物(VI ′) の黄色結晶を
得た。これを８０％エタノール２００mlとトリエチルア
ミン３０mlの混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流し
た。
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2 −キレー
ト5.8 ｇ（0.017 モル）をジメチルスルホキシド４mlに
溶解し、２−メチルピペラジン6.8 ｇ（0.068 モル）を
添加、室温に一夜放置した。反応後、溶媒および過剰の
２−メチルピペラジンを減圧留去し、残渣をジエチルエ
ーテルで洗浄してキレート化合物(VI ′) の黄色結晶を
得た。これを８０％エタノール２００mlとトリエチルア
ミン３０mlの混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流し
た。
【０１１７】室温に冷却後不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮して得られる結晶をエタノールで洗浄した。次いで
得られた結晶をエタノール１００mlに懸濁し、濃塩酸３
mlを添加後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで洗浄
して１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２．７ｇを無色粉末として得た。
濃縮して得られる結晶をエタノールで洗浄した。次いで
得られた結晶をエタノール１００mlに懸濁し、濃塩酸３
mlを添加後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで洗浄
して１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２．７ｇを無色粉末として得た。
【０１１８】融点 ２６２−２６４℃（分解） 元素分析値％（C19H22FN3O4・HCl として） 理論値 C,55.40;H,5.63;N,10.20 分析値 Ｃ，５５．１４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．１
８
８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤原 義巳 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 勝部 哲嗣 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（ＸＸＸ１１ａ） 【化１】 （式中、Ｙ1 およびＹ2 は同一または相異なってハロゲ
ン原子を示す）で表される化合物。 - 【請求項２】 Ｙ1 およびＹ2 がともにフッ素原子であ
る請求項１記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6056950A JP2594017B2 (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6056950A JP2594017B2 (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2153306A Division JP2644610B2 (ja) | 1990-06-12 | 1990-06-12 | キノロンカルボン酸誘導体 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7231343A Division JP2716952B2 (ja) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
| JP8182903A Division JP2698339B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770075A JPH0770075A (ja) | 1995-03-14 |
| JP2594017B2 true JP2594017B2 (ja) | 1997-03-26 |
Family
ID=13041835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6056950A Expired - Fee Related JP2594017B2 (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2594017B2 (ja) |
-
1994
- 1994-03-28 JP JP6056950A patent/JP2594017B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0770075A (ja) | 1995-03-14 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |