JPH05117238A - キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ６−フルオロ−７−置換−３−キノロンカル
ボン酸の工業的製法を確立する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒ_１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ_２は低
級アルキル基又は低級シクロアルキル基、Ｒ_３はハロゲ
ン原子，ＲＳＯ_２−基（Ｒは低級アルキル基，アリール
基又は置換アリール基を示す），水酸基もしくはそのエ
ステル類、Ｒ_４は水素原子又はハロゲン原子、Ｘは−
（ＣＨ_２）ｎ−，−Ｎ−又は−Ｏ−、ｎは０又は１、Ｙ
は水素原子，アミノ基，低級アルキルアミノ基又は化学
的手段により容易にアミノ基もしくは低級アルキルアミ
ノ基に変換可能な基を示す）で表される化合物を非プロ
トン性溶媒中、加熱縮合させ得られる下記式（ＩＩ） で表される化合物に、式Ｒ_５ＯＮａ（式中、Ｒ_５は低級
アルキル基を示す）で表される化合物を反応させ、所望
により加水分解をする下記式（ＩＩＩ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（ＩＩＩ）

【化９】 （式中、Ｒ_１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ_２は
低級アルキル基又は低級シクロアルキル基、Ｒ_５は低級
アルキル基を示し、Ｘは−（ＣＨ_２）ｎ−，−Ｎ−又は
−Ｏ−を、ｎは０又は１を示し、Ｙは飽和異項環上の任
意の炭素原子又は窒素原子に結合する置換基であって、
水素原子，アミノ基，低級アルキルアミノ基又は化学的
手段により容易にアミノ基もしくは低級アルキルアミノ
基に変換可能な基を示す）で表されるキノロンカルボン
酸誘導体の新規な製造方法及びその合成中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般式（ＩＩＩ）で表される６−フルオ
ロ−７−置換キノロンカルボン酸誘導体は、抗菌剤とし
て使用される医薬品原体及びその合成中間体として有用
な化合物である。

【０００３】一般的に該化合物の製造方法としては、ベ
ンゼン環の所望の位置に先に特定置換基を導入した後キ
ノロン骨格を形成する方法、又は所望の位置に特定の前
駆体となる置換基を先に導入しておいた後キノロン環を
形成し、次いで前駆体となる置換基を特定の置換基に変
換する方法がある。

【０００４】前者の場合、所望の位置に特定の置換基を
導入することは選択性が少なく、工業的な製法とするに
は難点が多かった。後者の場合、キノロン環を閉環する
ことにより位置選択性及び置換するときの反応性が増加
するため比較的特定の置換基を特定の位置に導入しやす
い。

【０００５】しかし、次に示す一般式（Ｖ）から一般式
（ＶＩＩ）への縮合反応において、特定の置換基を導入
する７−アルキルアミノ化については下記に述べるよう
に工業的製法としては困難な場合が多かった。

【０００６】

【化１０】

【０００７】（式中、Ｒ_１６は水素原子，ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基を、Ｒ_１７はハロゲン原子，ＲＳ
Ｏ_３−基（Ｒは低級アルキル基，アリール基又は置換ア
リール基を示す）を示し、Ｒ_２，Ｘ及びＹは前記と同一
の意味を示す）

【０００８】従来、本反応は一般式（Ｖ）で示される化
合物と一般式（ＶＩ）で示される化合物を溶液中加熱す
るか（特開昭６２−２５２７７２号公報、特開昭６４−
１６７４６号公報）、もしくは７位の求核置換反応を容
易にするため一般式（Ｖ）で示される化合物中の３位カ
ルボキシル基をホウフッ化水素酸エステルに変換した
後、一般式（ＶＩ）で示される化合物を加えた後溶液中
で加熱し（特開昭６３−３１６７５７号公報）、目的化
合物を得ていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかし、前者の方法で
は一般式（ＶＩ）で示すアミン類の種類により求核性が
異なるため反応性が低下したり、また反応により生成す
る酸の受容体として添加する塩基の効果も大きく影響せ
ず、概して低収率であり、結果として製造コスト面で工
業的なスケールアップの阻害要因となっていた。

【００１０】３位カルボキシル基をホウフッ化水素酸エ
ステルに変換する方法は比較的高収率で目的物を得るこ
とが可能であるが、使用するトリフルオロボランにより
生じるフッ化水素酸、またトリフルオロボラン自体の人
体への有害性、機器設備の腐食、反応処理後の廃棄物等
が工業的製法の阻害要因となっていた。反応工程として
もエステル化、脱エステル化等により操作が煩雑である
デメリットも有していた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、これらの
欠点を改善すべく優れた工業的製法について鋭意検討を
行った結果、一般式（Ｉ）

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ_３はハロゲン原子，ＲＳＯ_３−
基（Ｒは低級アルキル基，アリール基，置換アリール基
を示す），水酸基もしくはそのエステル類を、Ｒ_４は水
素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ_１，Ｒ_２，Ｘ及びＹ
は前記と同一の意味を示す）で表される化合物を非プロ
トン性溶媒中、加熱し分子内縮合させ得られる一般式
（ＩＩ）

【化１２】

【００１３】（式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_４，Ｘ及びＹは前
記と同一の意味を示す）で表される化合物に式Ｒ_５ＯＮ
ａ（式中、Ｒ_５は低級アルキル基を示す）で表される化
合物を反応させ、所望により加水分解をすることによ
り、一般式（ＩＩＩ）

【化１３】

【００１４】（式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_５，Ｘ及びＹは前
記と同一の意味を示す）で表されるキノロンカルボン酸
誘導体の製造する方法を見出し本発明に至った。

【００１５】一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式
（ＩＩ）で表される化合物を得る工程において用いられ
る非プロトン性溶媒としては、例えばアセトニトリル，
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ），ヘキサメチルホス
ホルアミド（ＨＭＰＡ），Ｎ−メチルピロリドン，１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ），ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）等があげられるが、好ましくはＤＭＦ，Ｄ
ＭＡｃ等のアミド系溶媒が用いられる。この時反応を円
滑に進行させるためＮａＦ，ＣｓＦ等の金属ハロゲン化
物、ＮａＨ，テトラブチルアンモニウムフルオライド等
の有機又は無機塩基を添加してもよい。反応温度は８０
〜１５０℃の範囲で、反応時間は２〜５時間で行なわれ
る。

【００１６】一般式（ＩＩ）で表される化合物に式Ｒ_５
ＯＮａ（式中、Ｒ_５は前記と同一の意味を示す）で表さ
れる化合物を反応させて、一般式（ＩＩＩ）で示される
キノロンカルボン酸誘導体を製造する工程において用い
られる溶媒としては、前述した非プロトン性溶媒があげ
られ、好ましくはＤＭＩ等が用いられる。反応温度は５
０〜１００℃の範囲で、好ましくは８０〜９０℃の範囲
で行なわれ、反応時間は１〜５時間である。

【００１７】また、一般式（ＩＩ）中でＲ_１が低級アル
キル基を示す時、一般式（ＩＩ）で表される化合物に式
Ｒ_５ＯＮａ（式中、Ｒ_５は低級アルキル基を示す）を反
応させる前又は反応させた後に酸又はアルカリ性条件下
での加水分解処理を施すと、最終的に一般式（ＩＩＩ）
中の３位が−ＣＯＯＨである化合物を得ることができ
る。

【００１８】この加水分解工程で用いられる溶媒として
は、メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒やア
セトニトリル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の水溶
性溶媒があげられる。反応温度は室温から還流温度まで
で行なわれ、反応時間は０．５〜２時間の範囲で行なわ
れる。

【００１９】原料物質である一般式（Ｉ）で表される化
合物は例えば以下に式示するようにして得ることができ
る。

【化１４】

【００２０】（式中、Ｒ_１８はハロゲン原子，ＲＳＯ_３
−基（Ｒは低級アルキル基，アリール基又は置換アリー
ル基を示す）を示し、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_８，
Ｒ_１１，Ｘ及びＹは前記と同一の意味を示す）。

【００２１】一般式（ＶＩＩＩ）から一般式（ＩＸ）を
得る工程において用いられる溶媒はアセトニトリル，Ｄ
ＭＩ，ＤＭＦ，ＴＨＦ，エタノール等が挙げられるが、
好ましくはアセトニトリルが用いられる。反応温度は５
０〜１００℃、反応時間は１〜５時間で行なわれる。

【００２２】一般式（ＩＸ）から一般式（Ｘ）を得るに
は、Ｒ_１が低級アルキル基である場合はそのまま、Ｒ_１
が水素原子である場合は酸ハライドあるいはマロン酸エ
ステル類と反応する活性エステル等の機能的誘導体に変
換した後、塩基存在下、式

【化１５】 （式中、Ｒ_１及びＲ_８は低級アルキル基を示す）で表さ
れるマロン酸エステルと反応させる。

【００２３】ここで用いられる酸ハライドは、通常Ｒ_１
が水素原子であるカルボン酸体を有機溶媒存在下又は非
存在下にハロゲン化剤、例えば塩化チオニル，オキシ塩
化リン酸等を使用して行なわれる。

【００２４】活性エステル基は例えばクロルギ酸エチル
とカルボン酸の塩基存在下の縮合反応によって得られる
エトキシカルボニル体（Ｒ_１＝Ｅｔ），脱水剤存在下で
得られるＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル体

【化１６】

【００２５】又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステル体とのエステル体

【化１７】 等がある。これらは一般式（ＩＸ）で表される化合物の
反応性及び製造コスト等により適宜選択される。

【００２６】マロン酸エステルを反応させる際の塩基と
しては、例えば水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム等の無機塩基，トリエチルアミン，ピリ
ジン等の有機塩基が選択される。この反応は通常、塩基
を分解せず反応を円滑に進行させるＤＭＦ等の非プロト
ン性溶媒，クロロホルム，塩化メチレン，ＴＨＦ等の有
機溶媒中で行なわれ、反応条件は用いる塩基の種類によ
り異なるが、−２０℃〜室温、好ましくは５℃前後、
０．５〜２時間程度で行なわれる。例えば水素化ナトリ
ウムを用いた場合、５℃以下、１時間程度で進行した。

【００２７】一般式（Ｘ）で表される化合物は、水又は
含水溶媒中、酸触媒による加水分解、脱炭酸反応により
一般式（ＸＩ）で表されるベンゾイル酢酸エステル体に
変換される。反応温度は５０〜１００℃、反応時間は１
〜１０時間の範囲で行なわれる。

【００２８】ここで用いられる酸触媒としては、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢酸又は陽イオ
ン交換樹脂等が挙げられる。溶媒は原料及び生成物が溶
解し、かつ円滑に反応が進行するものであれば特に制限
はないが、例えば水，アルコール等が用いられる。

【００２９】一般式（ＸＩ）で表されるベンゾイル酢酸
エステル体は、溶媒存在下又は非存在下、オルトギ酸エ
ステルと無水酢酸存在下、加熱反応し、一般式（ＸＩ
Ｉ）で表されるアクリル酸エステル体に変換される。反
応は８０〜１４０℃、１〜５時間の範囲で進行する。

【００３０】一般式（ＸＩＩ）で表されるアクリル酸エ
ステル体は、溶媒中、Ｒ_２ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は前記と
同一の意味を示す）で表されるアミン類を添加すること
により容易に一般式（Ｉ）で表される化合物に変換され
る。

【００３１】ここで用いられる溶媒は特に制限はない
が、好ましくはＤＭＦ，ＤＭＩ，ＤＭＡｃが挙げられ
る。反応温度は−２０℃〜室温の範囲で、反応時間は
０．５〜２時間で行なわれる。

【００３２】尚、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＸ）〜一
般式（ＸＩＩ）で表される化合物は新規化合物であり、
本発明の一部を構成する。

【００３３】本発明の一般式中、Ｙは水素原子，アミノ
基，低級アルキルアミノ基以外に、通常の化学的手段に
よりアミノ基又は低級アルキルアミノ基に変換可能な残
基を示すが、このような基の例としては、例えばニトロ
基，アシルアミノ基，カルボベンジルオキシカルボニル
アミノ基等が挙げられる。ニトロ基は還元、アシルアミ
ノ基は加水分解、カルボベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基は還元もしくは加水分解により、アミノ基又は低級
アルキルアミノ基に容易に変換できる。

【００３４】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明は
これらに何ら限定されるわけではない。

【００３５】実施例１テトラフルオロ安息香酸エチルエステルの合成 テトラフルオロ安息香酸５８．２ｇ，トリエチルアミン
３３．３ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解し、５℃ま
で冷却する。その溶液にクロル炭酸エチル３４．２ｇを
滴下し（５〜１０℃）、そのまま１５分間攪拌する。反
応液にエタノール１００ｍｌを加え１時間攪拌する。反
応液に水２００ｍｌを加え、液々分離する。有機層（下
層）を１Ｎ−ＨＣｌ １００ｍｌ，５％−ＮａＨＣＯ_３
１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。無水硫酸マグネシウムを濾別後濃縮し、２，
３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル５
７．０ｇを得る。

【００３６】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．５４−
７．６８（ｍ，１Ｈ），４，４０９（ｑ，Ｊ＝６．９３
Ｈｚ，２Ｈ），１．４００（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３
Ｈ）

【００３７】実施例２４−ピロリジル−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステルの合成 ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エチルエステ
ル４４．４ｇ，ピロリジン４２．７ｇをアセトニトリル
２００ｍｌに加え、２時間加熱還流する。アセトニトリ
ルを減圧留去し、水 １００ｍｌ，酢酸エチル １５０
ｍｌを加え、液々分離する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、４−ピロリジル−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル５５．７ｇを得る。

【００３８】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．２８−
７．４２（ｍ，１Ｈ），４．３７８（ｑ，Ｊ＝５．２８
Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，４Ｈ），１．
８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．４０６（ｔ，Ｊ＝
５．２８Ｈｚ，３Ｈ）

【００３９】実施例３４−ピロリジル−２，３，５−トリフルオロ安息香酸の
合成 ４−ピロリジル−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル５４．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解
し、２５％−ＮａＯＨ ４０ｍｌを加え、２時間攪拌す
る。６Ｎ−ＨＣｌ ３５ｍｌを加え（ｐＨ＝７〜８）冷
却晶析し、析出した結晶を濾取乾燥し、目的化合物３
３．７ｇを得る。

【００４０】融点＝２３２．０〜２３３．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．２８−７．４０
（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．
８０−２．００（ｍ，４Ｈ）

【００４１】実施例４ジエチル−４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイルマロネートの合成 水素化ナトリウム１．０５ｇをＤＭＦ ５ｍｌに懸濁
し、０℃以下に冷却する。そこへマロン酸ジエチル３．
５ｇのＤＭＦ溶液 ５ｍｌを５〜１０℃で加え、そのま
ま３０分攪拌する（溶液Ｉ）。４−ピロリジル−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸２．４５ｇ，トリエチル
アミン１．１１ｇをクロロホルム １５ｍｌに溶解し、
５℃まで冷却する。そこへクロル炭酸エチル１．２ｇを
加え、１５分攪拌する（溶液ＩＩ）。溶液Ｉを溶液ＩＩ
に加え、１時間攪拌する。反応液に水を加え、塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物１．２ｇ
を得る。

【００４２】融点＝１００．０〜１０２．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３６−７．４６
（ｍ，１Ｈ），５．０７０（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１
Ｈ），４．２８３（ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，４Ｈ），
３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００
（ｍ，４Ｈ），１．２８８（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６
Ｈ）

【００４３】実施例５４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベンゾイル
酢酸エチルの合成 ジエチル−４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイルマロネート１．９ｇ，パラトルエンスルホン
酸２ｍｇを水 １０ｍｌに加え、６時間加熱還流する。
反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去し、目的化合物０．７５ｇを得
る。

【００４４】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３０−
７．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１８（ｑ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，２Ｈ），３．８８４（ｄ，Ｊ＝３．６２Ｈｚ，２
Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−
２．００（ｍ，４Ｈ），１．２７４（ｔ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，３Ｈ）

【００４５】実施例６２−（４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルの合成 ４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベンゾイル
酢酸エチル０．７５ｇ，オルトギ酸エチル０．５３ｇを
無水酢酸０．６ｍｌに加え、２時間加熱攪拌する。溶媒
を減圧留去し、目的化合物０．８５ｇを得る。

【００４６】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．５２
（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），４．１０
（ｑ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．１０
（ｔ，３Ｈ）

【００４７】実施例７２−（４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
の合成 ２−（４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル０．８５ｇを
エタノール２ｍｌに溶解し、５℃に冷却し、そこへシク
ロプロピルアミン０．１５ｇを加える。析出した結晶を
濾取乾燥し、目的化合物０．５ｇを得る。

【００４８】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．００−
８．１４（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．１０（ｍ，１
Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４
Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．７−１．０
（ｍ，４Ｈ）

【００４９】実施例８１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ピロリジノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルの合成 ２−（４−ピロリジノ−２，３，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
０．５ｇ，フッ化ナトリウム０．０８２ｇをＤＭＦ２ｍ
ｌに加え、３時間加熱還流する。反応液を冷却後水を加
え、析出した結晶を濾取乾燥し、目的化合物０．４３ｇ
を得る。

【００５０】融点＝１８０．０〜１８６．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．４９４（ｓ，１
Ｈ），７．８３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９８ ａｎｄ１４．
１９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７７（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６
０−３．８０（ｍ，４Ｈ）．１．９０−２．００（ｍ，
４Ｈ），１．４００（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ），
１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ）

【００５１】実施例９１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ピロリジノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ピロリジノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル０．４３ｇにメタノール５ｍｌ，濃塩酸
２ｍｌを加え、２時間加熱還流する。析出した結晶を濾
取乾燥し、目的化合物０．４ｇを得る。

【００５２】融点＝２８０．０℃（分解）_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．７０３（ｓ，１
Ｈ），７．７７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６５ ａｎｄ１４．
０２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），
３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０
（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ）

【００５３】実施例１０１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ７−ピロリジノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ピロリジノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０．４ｇ，２８％−ＮａＯＭｅ １．２ｇ，Ｄ
ＭＩ １．２ｍｌを２時間加熱還流し、反応終了後反応
液に水を加え、酢酸エチルで生成を抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的化
合物０．２ｇを得る。

【００５４】融点＝２１０．０℃（分解）_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） １５．０９５（ｓ，１
Ｈ），８．７６８（ｓ，１Ｈ），７．７９０（ｄ，Ｊ＝
１３．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，１
Ｈ），３．５３８（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，
４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．０−１．２
（ｍ，４Ｈ）

【００５５】実施例１１４−（３−メチルアミノピペリジノ）−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステルの合成 実施例１で得られた２，３，４，５−テトラフルオロ安
息香酸６０．０ｇ，３−メチルアミノピペリジン・２Ｈ
Ｃｌ ６７．３ｇ，トリエチルアミン１２１．２ｇをア
セトニトリル２００ｍｌに加え、２時間加熱還流する。
水２００ｍｌ，酢酸エチル２００ｍｌを加え、液々分離
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
目的化合物８０．０ｇを得る。

【００５６】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３０−
７．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７０（ｑ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．
４９２（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，４
Ｈ），１．３８１（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）

【００５７】実施例１２４−（３−メチルアミノピペリジノ）−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸の合成 ４−（３−メチルアミノピペリジノ）−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル８４．０ｇをメタノ
ール５０ｍｌに懸濁し、そこへ２５％−ＮａＯＨ水５０
ｍｌを加え、２時間攪拌する。６Ｎ−ＨＣｌで中和し、
析出した結晶を濾取、乾燥し、目的化合物６２．０ｇを
得る。

【００５８】融点＝２２７．０〜２２８．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） ７．２５−７．４０
（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．
００−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．５７９（ｓ，３
Ｈ），１．５０−２．２０（ｍ，４Ｈ）

【００５９】実施例１３４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸の合成 ４−（３−メチルアミノピペリジノ）−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸２８．８ｇ，ＮａＯＨ４ｇを水３０
ｍｌに溶解し、そこへベンジルオキシカルボニルクロラ
イド１８．７ｇとＮａＯＨ５ｇ／水３０ｍｌの溶液を交
互に加える。そのまま３時間攪拌後、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層に水を加え逆抽出する。水層に６Ｎ
−ＨＣｌを加え（ｐＨ＝２〜３）、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮し、目的化合物４０．０ｇを得る。

【００６０】融点＝１２９．０〜１３０．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３５３（ｓ，５
Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６６
（ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．４０
（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．
８９９（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ）

【００６１】実施例１４ジエチル−４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリ
フルオロベンゾイルマロネートの合成 水素化ナトリウム１．７３ｇをＤＭＦ ７ｍｌに懸濁
し、０℃以下に冷却する。そこへマロン酸ジエチル５．
７５ｇのＤＭＦ溶液５ｍｌを５〜１０℃で加え、そのま
ま３０分攪拌する（溶液Ｉ）。４−［３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ］
−２，３，５−トリフルオロ安息香酸７．６０ｇ，トリ
エチルアミン２．００ｇをクロロホルム２５ｍｌに溶解
し、５℃まで冷却する。そこへクロル炭酸エチル２．１
５ｇを加え、１５分攪拌する（溶液ＩＩ）。溶液Ｉを溶
液ＩＩに加え、１時間攪拌する。反応液に水を加え、塩
酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物
３．０ｇを得る。

【００６２】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３５
（ｓ，５Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．
１５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，４Ｈ），３．０−
３．６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６−
２．０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）

【００６３】実施例１５４−［３−（Ｎ−べンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルの合成 ジエチル−４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリ
フルオロベンゾイルマロネート１．５ｇ，パラトルエン
スルホン酸７ｍｇを水１０ｍｌに加え、５．５時間加熱
還流する。反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、目的化合物０．５
０ｇを得る。

【００６４】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３５０
（ｓ，５Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．
１５０（ｓ，２Ｈ），４．２１５（ｑ，Ｊ＝４．２９Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９
１５（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．
６０（ｍ，４Ｈ），２．８８９（ｓ，３Ｈ），１．６０
−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２７４（ｔ，Ｊ＝４．２
９Ｈｚ，３Ｈ）

【００６５】実施例１６ ２−｛４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフル
オロベンゾイル｝ −３−エトキシアクリル酸エチルの合成 ４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチル０．５０ｇ，オルトギ酸エチル０．
２４ｇを無水酢酸０．３ｍｌに加え、２時間加熱攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、目的化合物０．５０ｇを得る。

【００６６】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３５
（ｓ，５Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．
１５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，４Ｈ），３．０−
３．６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６−
２．０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．２０
（ｔ，３Ｈ）

【００６７】実施例１７２−｛４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフル
オロベンゾイル｝−３−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチルの合成 ２−｛４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−ネチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフル
オロベンゾイル｝−３−エトキシアクリル酸エチル０．
５０ｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５℃に冷却し、そ
こへシクロプロピルアミン０．０８ｇを加える。溶媒を
減圧留去し、目的化合物０．５０ｇを得る。

【００６８】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．２０
（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），６．８−６．９
（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３
（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．０−３．６
（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６−２．０
（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．７−１．０
（ｍ，４Ｈ）

【００６９】実施例１８ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルベンジルオキシカルボニルア
ミノピペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルの合成 ２−｛４−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジノ］−２，３，５−トリフル
オロベンゾイル｝−３−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチル０．５ｇ，フッ化ナトリウム０．０７０ｇをＤ
ＭＦ ２ｍｌに加え、３時間加熱還流する。反応液を冷
却後水を加え、析出した結晶を濾取乾燥し、目的化合物
０．３０ｇを得る。

【００７０】_１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．５２３
（ｓ，１Ｈ），７．８８５（ｄｄ，Ｊ＝１．９８ａｎｄ
１２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６０（ｓ，５Ｈ），
５．１５３（ｓ，２Ｈ），４．３７５（ｑ，Ｊ＝７．２
６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ），
３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０
（ｍ，４Ｈ），２．９１１（ｓ，３Ｈ），１．６０−
２．００（ｍ，４Ｈ），１．４００（ｔ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．３５（ｍ，４Ｈ）

【００７１】実施例１９１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルベンジルオキシカルボニルア
ミノピペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル０．３０ｇにメタノール３ｍｌ，５％−パラジ
ウム／炭素０．１ｇを加え接触還元する。触媒を濾別
後、塩酸１ｍｌを加え、２時間加熱還流する。析出した
結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．１５ｇを得る。

【００７２】融点＝１４４．０〜１４８．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） ８．７００（ｓ，１
Ｈ），７．７３３（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ），
４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７４２（ｓ，３
Ｈ），２．５０−３．６０（ｍ，５Ｈ），１．２０−
２．０５（ｍ，４Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，４
Ｈ）

【００７３】実施例２０１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸０．１５ｇ，２８％−Ｎ
ａＯＭｅ １．２ｇ，ＤＭＩ １．２ｍｌを２時間加熱
還流し、反応終了後反応液に水を加え６Ｎ−ＨＣｌで中
和し、析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．１
ｇを得る。

【００７４】融点＝１２２．０〜１２４．０℃_１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ８．８１７（ｓ，１
Ｈ），７．８７５（ｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，１Ｈ），
４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５０（ｓ，３
Ｈ），２．７０−３．７０（ｍ，５Ｈ），２．４９１
（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），０．
９０−１．３０（ｍ，４Ｈ）

【００７５】実施例２１１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアセチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル０．５０
ｇにＮａＯＨ １００ｍｇ，水１ｍｌを加え、１０時間
加熱還流する。反応液を冷却後６Ｎ−ＨＣｌで中和し、
析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．２ｇを得
る。ＮＭＲスペクトルは実施例１９のものと一致した。

【００７６】実施例２２１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアセチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル０．５０
ｇ，２８％−ＮａＯＭｅ ２．０ｇ，ＤＭＩ ２．０ｍ
ｌを４時間加熱還流し、反応終了後反応液に水を加え、
１０時間加熱還流後冷却し、６Ｎ−ＨＣｌで中和し、析
出した結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．１ｇを得
る。融点及びＮＭＲスペクトルは、実施例２０のものと
一致した。

【００７７】

【発明の効果】従来方法により６−フルオロ−７−置換
−３−キノリンカルボン酸を製造すると、低収率のため
コスト高であったり、比較的高収率の方法の場合には人
体や機器設備にとって有害で環境汚染をもたらすフッ化
水素酸、トリフルオロボランを生じたりで、いずれにし
ても工業的製法としては不適切であった。

【００７８】本発明の製法及び合成中間体によると、従
来方法の欠点が解消され、比較的高収率で有害物質を生
成することもなくコスト面でも優れた６−フルオロ−７
−置換−３−キノロンカルボン酸の製造方法が確立され
た。本発明方法は工業的製法として極めて有用な方法で
ある。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ_２は
   低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、Ｒ_３
   はハロゲン原子，ＲＳＯ_３−基（Ｒは低級アルキル基，
   アリール基又は置換アリール基を示す），水酸基もしく
   はそのエステル類を、Ｒ_４は水素原子又はハロゲン原子
   を示す。Ｘは−（ＣＨ_２）ｎ−，−Ｎ−又は−Ｏ−を、
   ｎは０又は１を、Ｙは飽和異項環上の任意の炭素原子又
   は窒素原子に結合する置換基であって、水素原子，アミ
   ノ基，低級アルキルアミノ基又は化学的手段により容易
   にアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基に変換可能な
   基を示す）で表される化合物を非プロトン性溶媒中、加
   熱縮合させ得られる一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_４，Ｘ及びＹは前記と同一の意
   味を示す）で表される化合物に、式Ｒ_５ＯＮａ（式中、
   Ｒ_５は低級アルキル基を示す）で表される化合物を反応
   させ、所望により加水分解をすることを特徴とする一般
   式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_５，Ｘ及びＹは前記と同一の意
   味を示す）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造
   する方法。
2. 【請求項２】 式 【化４】 （式中、Ｘは−（ＣＨ_２）ｎ−，−Ｎ−又は−Ｏ−を、
   ｎは０又は１を、Ｙは飽和異項環上の任意の炭素原子又
   は窒素原子に結合する置換基であって、水素原子，アミ
   ノ基，低級アルキルアミノ基又は化学的手段により容易
   にアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基に変換可能な
   基を示す）で表される化合物を非プロトン性溶媒中、加
   熱縮合させ得られる式 【化５】 （式中、Ｘ及びＹは前記と同一の意味を示す）で表され
   る化合物に、式ＭｅＯＮａで表される化合物を反応させ
   ることを特徴とする式 【化６】 （式中、Ｘ及びＹは前記と同一の意味を示す）で表され
   るキノロンカルボン酸誘導体を製造する請求項１記載の
   方法。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｚは 【化８】 Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_８，Ｒ_９，Ｒ_１０，Ｒ_１１及びＲ_１２は
   同一又は異なって、水素原子，低級アルキル基，アラル
   キル基，アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示し、Ｒ
   _１３は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を、Ｒ
   _１４はハロゲン原子，ＲＳＯ_３−基（Ｒは低級アルキル
   基，アリール基又は置換アリール基）又は水酸基もしく
   はそのエステル類を、Ｒ_１５はハロゲン原子，アミノ
   基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アシルア
   ミノ基，水酸基又はその低級アシル基，エステル基を示
   す。Ｘは−（ＣＨ_２）ｎ−，−Ｎ−又は−Ｏ−を、ｎは
   ０又は１を示し、Ｙは飽和異項環上の任意の炭素原子又
   は窒素原子に結合する置換基であって、水素原子，アミ
   ノ基，低級アルキルアミノ基又は化学的手段により容易
   にアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基に変換可能な
   基を示す）で表される化合物。