JP3963490B2

JP3963490B2 - ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法

Info

Publication number: JP3963490B2
Application number: JP32920694A
Authority: JP
Inventors: ルドルフ・ツエルベス; パウル・ナープ; ゲルハルト・フランコビアク; ヘルベルト・デイール
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 2007-08-22
Anticipated expiration: 2022-08-22
Also published as: TW401412B; IL111921A; AU693818B2; ES2113040T3; AU8024494A; IL111921A0; SK279950B6; PL180022B1; HRP940950B1; MY113302A; CZ288078B6; PE33795A1; FI945776A; PL306198A1; EP0657448B1; BG61947B1; NO944786D0; RO113345B1; JPH07196621A; HUT72058A

Description

【０００１】
本発明は、７−ヘテロシクリル置換３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）製造方法に関するものである。この種類の化合物それ自体は公知である。これらは強力な抗菌作用を示す。これらには例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）またはエンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）などの如き活性化合物が含まれる。
【０００２】
本発明に従って製造すべき上記種類の化合物はその７位が複素環で置換されており、ここで、これらの複素環はヘテロ原子として窒素原子を少なくとも１つ含んでいるが、追加的にまた酸素、硫黄または追加の窒素原子を含んでいてもよい。これらの複素環はまた置換されていてもよい。挙げられ得る単環式置換基の例はピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、３−アミノピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルなどである。
【０００３】
１つの態様において、本発明は、７位が二環式複素環で置換されている３−キノロンカルボン酸誘導体に関する。即ち、一般式
【０００４】
【化７】

【０００５】
［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｙは、ＣＨ₂またはＯを表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ²は、水素、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを表し、
ここで、
Ｒ⁶は、水素またはＣ₁−Ｃ₃−アルキルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット製造方法に関するものである。
【０００６】
この種類のキノロンカルボン酸誘導体は価値ある薬学活性化合物である。これらは抗菌剤の製造で用いるに適切である。
【０００７】
キノロンカルボン酸誘導体を製造するための多様な方法が今まで知られていた。
【０００８】
ヨーロッパ特許出願公開第０１６７７６３号に従い、式（ＩＩ）
【０００９】
【化８】

【００１０】
（Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は互いに独立してフッ素または塩素である）で表される化合物を、ＤＭＦ、ＨＭＰＴまたはＮＭＰの如き溶媒中、アルカリ金属のフッ化物またはアルカリ金属の炭酸塩の如き塩基の存在下６０℃から３００℃の温度で環化させる。次の段階でこのエステル（ＩＩＩ）の加水分解を生じさせることによって酸（ＩＶ）を生じさせる。次に、この後者を、好適には溶媒中、任意の環状アミン類（Ｖ）と反応させることで置換誘導体（ＶＩ）を生じさせる。
【００１１】
【化９】

【００１２】
しかしながら、この（ＩＩ）から（ＶＩ）を生じさせる全収率は５６％であり、満足されるものではない。更に、該エステル（ＩＩＩ）のアルカリ性加水分解に関連して、特にＺ²がフッ素を表す場合、オリゴマーおよびポリマーと成り得るような、Ｚ²がヒドロキシルまたはアルコキシで置換されている副生成物が生じ得る。この加水分解を酸性条件下で実施するとフッ化水素が遊離して来る結果として、製造プラントの腐食がもたらされると共に、金属フッ化物と錯形成する生成物の汚染がもたらされる。これは特に、（ＩＩ）を（ＩＩＩ）に環化させた後（ここでＨＦが生じて塩基と結合する）このエステル（ＩＩＩ）を予め単離することなくこの反応混合物を用いて酸性加水分解を行うとき問題となり、ここでは、これを行っている間に不可避的にフッ化水素（先に塩基と結合したフッ化水素）がもう一度遊離して来る。
【００１３】
ヨーロッパ特許出願公開第０２７５９７１号に従い、以下の如く、閉環を行うに先立ってアミン（Ｖ’）を導入することを経由して式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。
【００１４】
【化１０】

【００１５】
次に、以下の如く、上記化合物（ＩＩ）に相当するシクロプロピルアミノアクリレート前駆体（ＩＸ）の合成を行う。
【００１６】
【化１１】

【００１７】
例えばＮａＨの如き強塩基の存在下で（ＩＸ）の環化を行うことによってエステル（Ｘ）を生じさせる。
【００１８】
【化１２】

【００１９】
最後に、（Ｘ）の加水分解を行うことによって標的化合物（ＸＩ）を入手する。
【００２０】
【化１３】

【００２１】
しかしながら、（ＶＩＩ）から（ＸＩ）を生じさせる全収率は１５％にすぎず、その結果として、この種の方法はあまり経済的でない。
【００２２】
ヨーロッパ特許出願公開第０３５０７３３号にもまた多段階方法が開示されており、これに従い、カルボン酸類（ＸＩＩ、Ｒ³＝Ｈ）とアミン類（これらのいくつかは二環式である）とを反応させることによって抗菌作用を示すキノロンカルボン酸が得られている。
【００２３】
しかしながら、このようなアミノアクリレート前駆体から進行させた時の収率は約６０％であり、満足されるものではない。更に、この場合も同様に、特にエステル（ＸＩＩ、Ｒ³＝アルキル）
【００２４】
【化１４】

【００２５】
［Ａ、Ｘ¹、Ｒ¹に関しては（Ｉ）を参照、
Ｘ³＝ハロゲン、好適にはフッ素］
のアルカリ性加水分解を行うことに関連して７位のハロゲンが望ましくなくヒドロキシルまたはアルコキシで置換されると言った問題が存在している。
【００２６】
これらの欠点、即ち多段階合成であること、収率が低いこと、腐食性を示す開裂生成物が生じること、並びに最終生成物が汚染されることなどの欠点により、これらの活性化合物を大規模製造することが更に困難になる。
【００２７】
多段階合成方法を回避するには、いわゆるワンポット方法の開発が考えられ得る。このような方法では、中間体の単離を行うことなく、反応体を逐次的に添加することによって、合成を１つの同じ反応容器の中で実施する。ヨーロッパ特許出願公開第０３００３１１号には、（ＶＩ）キノロンカルボン酸誘導体のタイプ（ＩＶ）前駆体を合成する上記方法が開示されている。
【００２８】
しかしながら、その公開に記述されている方法はキノロンカルボン酸（ＩＶに類似している）の段階で終了しており、これをその後その７位に導入すべきアミンと反応させる必要がある。従って、上に記述した欠点を回避することは不可能である。
【００２９】
ここに、７−ヘテロシクリル置換キノロンカルボン酸誘導体の製造を行うに有利なワンポット方法を見い出し、この方法では、その望まれない７−ヒドロキシ副生成物が生じることに関連した上記欠点を示さないばかりでなく、遊離して来るフッ化水素が原因となるプラントの腐食を完全になくすことができる。これに加えて、段階（ＸＩＩＩ）または段階（ＸＸＶＩ）を基準にした収率を通常９０％以上にしながら高純度で所望活性化合物（Ｉ）を入手することができる。
【００３０】
本発明に従い、式（ＸＸＶＩ）
【００３１】
【化１５】

【００３２】
［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、式（Ｉ）で与えた意味を有する］
で表される酸ハロゲン化物と式（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）を生じさせるか、或は該酸ハロゲン化物（ＸＸＶＩ）を直ちに式Ｒ¹ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるアミノアクリルエステルと反応させることで、この場合、上述したアミン交換を行わないで該化合物（ＸＩＩＩ）を直接生じさせる。
【００３３】
この式（ＸＩＩＩ）［式中、Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］で表されるアミノアクリルエステルを、同じ溶媒の中で、助剤である塩基と一緒に加熱することで環化を生じさせることにより、該エステル（ＸＩＶ）を生じさせる。
【００３４】
次に、この複素環、例えば該アミン（ＸＶＩＩ）を上記混合物に加え、そして７−置換されている生成物（ＸＶＩ）の生成が完了した後、強塩基を加えることでその３−エステル官能の加水分解を生じさせる。最後に、酸を加えることによってこの反応混合物を中性にして、その沈澱して来る生成物（Ｉ）の単離を行う。以下の図式は本ワンポット方法における反応順を例として具体的に説明するものである。
【００３５】
【化１６】

【００３６】
式（Ｉ）と同様（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）において、これらの記号は一般に下記の意味を有している：
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｒは、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはエチル、メチルまたはプロピルを表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ²は、水素、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを表し、
ここで、
Ｒ⁶は、水素またはＣ₁−Ｃ₃−アルキルを表し、
Ｙは、ＣＨ₂またはＯを表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、そして
Ｘ²およびＸ³は、ハロゲンを表す。
【００３７】
本発明に従えば、好適には、
ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
ＲがＣ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₆Ｈ₅またはＳｉ（ＣＨ₃）₃を表し、
Ｒ¹がＣ₂Ｈ₅、場合によりフッ素で１回から３回置換されていてもよいシクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルを表し、
Ｒ²がＨ、ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮを表し、ここで、Ｒ⁶がＣ₁−Ｃ₃−アルキルを表し、
ＹがＣＨ₂またはＯを表し、
Ｘ¹が水素またはハロゲンを表し、そして
Ｘ²およびＸ³が塩素またはフッ素を表す、
前駆体（ＸＩＩＩ）と（ＸＶＩＩ）を用いて化合物（Ｉ）の合成を実施する。
【００３８】
ＡがＣＣｌまたはＣＦを表し、
ＲがＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅を表し、
Ｒ¹がシクロプロピルを表し、
Ｒ²が水素を表し、
ＹがＣＨ₂を表し、
Ｘ¹が水素を表し、
Ｘ²がフッ素または塩素を表し、そして
Ｘ³がフッ素を表す、
上記式で表される化合物が特に好適である。
【００３９】
本発明に従えばまた、一般式（Ｉｂ）
【００４０】
【化１７】

【００４１】
［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、そして
Ｒ⁷は、水素、場合により置換されていてもよいアルキルまたはフェニルを表すか、或は窒素原子を保護するに適切な通常の基を表すが、しかしながら、好適にはエチルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体は、式（ＸＸＶＩ）
【００４２】
【化１８】

【００４３】
［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式
（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ
で表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）
【００４４】
【化１９】

【００４５】
［ここで、
Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉｂ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせ、そして次に、これを助剤である塩基が入っている溶媒中で加熱することで環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）
【００４６】
【化２０】

【００４７】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｘ¹およびＸ³は、上述した意味を有する］
で表される化合物を生じさせ、これを一般式（ＸＶ）
【００４８】
【化２１】

【００４９】
［式中、
Ｒ⁷は、上述した意味を有する］
で表される化合物と反応させることで変換を行うことにより、一般式（ＸＸＶＩＩ）
【００５０】
【化２２】

【００５１】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表されるエステルを生じさせ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うことによって式（Ｉｂ）で表される３−キノロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせることによっても製造される。
【００５２】
本発明に従う方法で製造するに特に好適な化合物（Ｉ）にはまた、ドイツ特許出願公開第４２０８７８９号およびドイツ特許出願公開第４２０８７９２号に記述されているエナンチオマー的に（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なアミン類（ＸＶＩＩａ−ｄ）と（ＸＩＩＩ）とを反応させることによって入手可能な光学活性を示す誘導体が含まれる。なお、本明細書では、下記式（ＸＶＩＩａ−ｄ）で表される縮合環式アミン類に対応する基もしくは構造式中の部分を表す式において、不斉炭素原子から伸びる結合手が立体配置を示すように記載されている場合、以下、それらの結合手に結合する水素原子の記載を省略する。そして、これらの結合手には、メチル基が結合していることを意味しない。
【００５３】
【化２３】

【００５４】
本発明に従って特に好適に製造され得る個々の化合物の例は、
【００５５】
【化２４】

【００５６】
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸ）および
【００５７】
【化２５】

【００５８】
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）である。
【００５９】
原則として、本発明に従うワンポット方法の実施では全ての通常の不活性有機剤が使用可能である。挙げられ得る例はジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルカプロラクタム、第三ブタノール、テトラメチル尿素、スルホランおよびジメトキシエタンである。水混和性を示す溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンを好適に用い、特に好適にはＮＭＰを用いる。
【００６０】
できるだけ低い温度で環化を実施する。一般に６０℃から１００℃の温度で充分であり、これは、溶媒の最適量を確かめるのと同様に簡単に、選択した媒体、溶媒／助剤塩基内でその選択した前駆体（ＸＩＩＩ）を用いた実地予備実験を行うことで確かめられ得るものである。
【００６１】
この環化における助剤である塩基としては、有機合成に通常の酸結合剤が使用可能である。この反応段階では、例として、カリウム第三ブトキサイド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムメトキサイド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウムおよびフッ化ナトリウムが挙げられ得る。塩基を１０モル％に及ぶ過剰量、適宜それ以上の過剰量で用いるのが有利であり得る。
【００６２】
好適には炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いる。
【００６３】
環化が終了した後、例えば、同じ温度か或は適宜更に上昇させた温度で、アミン（ＸＶ）または（ＸＶＩＩ）を計量して加える。最適反応温度は反応体に依存しているが、これは、予備実験で困難なく確かめることができる。一般に６０℃から１００℃の温度が適当である。
【００６４】
（ＸＩＶ）における７位置換が完了した時点で、この反応混合物を希釈した後、水を加えることで冷却を行う。一般に、この反応混合物の体積におおよそ等しい量で水を用いる。次に、等モル量または約１０モル％過剰に及ぶ量でアルカリ金属水酸化物の溶液、好適には水酸化ナトリウムの溶液を加えることで、このエステル官能の加水分解を行う。好適には、約６０℃でこの加水分解を実施する。
【００６５】
次に、この反応混合物を更に水で希釈するが、この加える水の体積は一般にその混合物の約２倍量である。鉱酸、好適には塩酸または酢酸を用いてこの混合物のｐＨを約７．８に調整した後、適宜更に冷却を行って０から５℃にする。
【００６６】
その後、この段階で沈澱して来た標的生成物、例えば（Ｉ）または（Ｉｂ）を例えば吸引濾過などで単離する。
【００６７】
一般に、この生成物である例えば（Ｉ）または（Ｉｂ）は、出発化合物（ＸＩＩＩ）を基準にして＞８５％の収率で得られるが、しかしながら通常＞９０％の収率で得られ、その純度は＞９５％である。
【００６８】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００６９】
１）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸ）の合成：
【００７０】
【化２６】

【００７１】
ａ）メチルエステル（Ｒ＝ＣＨ₃）経由
３０ｍＬのＮＭＰの中で１０．２ｇのＫ₂ＣＯ₃と１７．７ｇ（０．０５３モル）のＸＩＸ（メチルエステル）を６０℃で５０分間加熱する。
【００７２】
７．５ｇ（０．０５９モル）のＳ，Ｓ−ピロロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加えた後、この混合物を９０℃で９０分間撹拌する。
【００７３】
８．５％の水酸化ナトリウム溶液を３３ｇ用いてその得られるエステル（ＸＸＩＩ）の加水分解を６０℃で５０分間行う。この混合物を１２０ｍＬの水で希釈した後、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．８に調整する。
【００７４】
この混合物を５℃に冷却した時点で沈澱して来た生成物（ＸＸＸ）をブフナー漏斗上で分別し、各場合とも１００ｍＬの水を用いて３回洗浄した後、真空中８０℃で一晩乾燥させる。
【００７５】
収量：１９ｇ理論値の８６．１％（９７．５重量％で）
ｂ）エチルエステル（Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）経由
６０ｍＬのジグライムの中で２０．４ｇのＫ₂ＣＯ₃と３６．８ｇ（０．１０６モル）の（ＸＩＸ）を８０℃で２．５時間加熱する。
【００７６】
１５ｇ（０．１１８モル）のＳ，Ｓ−ピロロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加えた後、この混合物を９０から１００℃で４時間撹拌する。
【００７７】
水を６０ｍＬと４５％水酸化ナトリウム溶液を２２ｇ加えた後、その得られるエステル（ＸＸＩＩ）の加水分解を８０℃で２．５時間以内に生じさせる。この混合物を２４０ｍＬの水で希釈した後、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．８に調整する。
【００７８】
この混合物を５℃に冷却した後、生成物（ＸＸＸ）を吸引濾別し、水で洗浄した後、真空中７０℃で乾燥させる。
【００７９】
収量：４３ｇ理論値の９６．５％（９６．５重量％で）
２）１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）の合成：
【００８０】
【化２７】

【００８１】
６０ｍＬのＮＭＰの中で２０．４ｇのＫ₂ＣＯ₃と３５．２ｇ（０．１０６モル）の（ＸＸＩＩＩ）を６０℃で１時間加熱する。（ＨＰＬＣにより、４０分後に（ＸＸＩＶ）が９７．６％生じていた）。
【００８２】
１５．５ｇ（０．１２モル）のＳ，Ｓ−ピロロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加える。８０℃で２時間後でも（ＸＸＩＶ）が０．２％存在している（ＨＰＬＣ）。
【００８３】
６０ｍＬの水と１２ｇのＮａＯＨを加えた後、その得られるエステル（ＸＸＶ）の加水分解を６０℃で４時間行うことにより、（ＸＶＩＩＩ）を生じさせる。
【００８４】
この混合物を２４０ｍＬの水で希釈した後、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．８に調整する。
【００８５】
この生成物を吸引濾別し、水で洗浄した後、真空中７０℃で乾燥させる。
【００８６】
収量：３８．１ｇ理論値の９１．４％（９８．９重量％で）
３）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）および１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ、ｂ）の合成
【００８７】
【化２８】

【００８８】
最初に５０ｍＬのトルエンの中に３５．８ｇ（０．２５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルと２７．３ｇ（０．２７モル）のトリエチルアミンを導入した後、４８．６ｇ（０．２５モル）の２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩａ）を５０℃で３０分以内に滴下する。次に、この混合物を５０から５５℃で１時間撹拌した後、１７．３ｇ（０．２８モル）の氷酢酸と１５．５ｇ（０．２７モル）のシクロプロピルアミンを３０から３６℃で滴下する。１時間後、１００ｍＬの水で塩を抽出する。その有機相を水流ポンプ真空下４０℃で蒸発濃縮する。油状物残渣として（ＸＸＸＩＩ）が８０．３ｇ得られる。
【００８９】
この油状物（ＸＸＸＩＩ）にＮ−メチルピロリドンを２５０ｍＬ加えることによって、これを溶解させた後、４８．４ｇ（０．３５モル）の炭酸カリウムと一緒に加熱することで８０から９０℃にする。１時間後、それぞれ８６ｇ（１モル）のピペラジン（ＸＶａ）か或は１１４ｇ（１モル）のＮ−エチルピペラジン（ＸＶｂ）を加える。この混合物を８０から９０℃で１時間撹拌した後、１５０ｍＬの水で希釈する。
【００９０】
２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【００９１】
この混合物を０から５℃に冷却して２時間後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生成物を真空中で一晩乾燥させる。
【００９２】
収量：ＸＸＸＩＶａ７１．４ｇ（９８．０重量％、ＨＰＬＣ）理論値の８４．５％
ＸＸＸＩＶｂ７８．２ｇ（９８．５重量％、ＨＰＬＣ）理論値の８７．０％。
【００９３】
４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）および１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶｂ）の合成
【００９４】
【化２９】

【００９５】
２５０ｍＬのＤＭＥＵの中に８２．４ｇの（ＸＸＸＶ）を溶解させた後、４８．４ｇ（０．３５モル）の炭酸カリウムと一緒に１００から１２０℃に加熱する。
【００９６】
２時間後、８６ｇ（１モル）のピペラジン（ＸＶａ）か或は１１４ｇ（１モル）のＮ−エチルピペラジン（ＸＶｂ）をそれぞれ加える。この混合物を８０から９０℃で１時間撹拌した後、１５０ｍＬの水で希釈する。
【００９７】
２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【００９８】
この混合物を０から５℃に冷却して２時間後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生成物を真空中で一晩乾燥させる。
【００９９】
収量：（ＸＸＸＩＶａ）：７３．０ｇ（９８．５重量％）理論値の８６．８％
（ＸＸＸＩＶｂ）：７７．２ｇ（９９．０重量％）理論値の８５．１％。
【０１００】
５）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＩ）
【０１０１】
【化３０】

【０１０２】
６５ｍＬのＤＭＥＵの中に２０．６ｇの（ＸＩＸ、Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）を溶解させた後、１２．２ｇのＫ₂ＣＯ₃と一緒に１００から１２０℃で２時間加熱する。
【０１０３】
８．５ｇの３−アセトアミドピロリジン（Ｖ’）を加えた後、この反応混合物を８０℃から９０℃で１時間撹拌する。次に、４０ｍＬの水で希釈した後、１０ｇのＮａＯＨを加える。９０から１００℃で４時間後、更に１２５ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈し、濾過した後、半濃度の塩酸を用いてこれの中和を行う。
【０１０４】
この固体を濾別し、水そしてイソプロパノールで洗浄した後、真空中で一晩乾燥させる。
【０１０５】
収量：１７．３ｇの（ＸＩ）（９８．７重量％、ＨＰＬＣ）理論値の８３％
【０１０６】
【実施例】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）の合成
【０１０７】
【化３１】

【０１０８】
最初に５０ｍＬのトルエンの中に３５．８ｇ（０．２５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチルと２７．３ｇ（０．２７モル）のトリエチルアミンを導入した後、２４．３ｇ（０．１２５モル）の２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩａ）と２６．３ｇ（０．１２５モル）の２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩｂ）との混合物を５０℃で３０分以内に滴下する。次に、この混合物を５０から５５℃で１時間撹拌した後、１７．３ｇ（０．２８モル）の氷酢酸と１５．５ｇ（０．２７モル）のシクロプロピルアミンを３０から３６℃で滴下する。１時間後、１００ｍＬの水で塩を抽出する。その有機相を水流ポンプ真空下４０℃で蒸発濃縮する。油状物残渣として（ＸＸＸＩＩａ／ｂ）が８１．５ｇ得られる。
【０１０９】
この油状物（ＸＸＸＩＩａ／ｂ）にＮ−メチルピロリドンを２５０ｍＬ加えることによって、これを溶解させた後、４８．４ｇ（０．３５モル）の炭酸カリウムと一緒に加熱することで９０から１２０℃にする。２時間後、８６ｇ（１モル）のピペラジン（ＸＶａ）を加える。この混合物を８０から９０℃で１時間撹拌した後、１５０ｍＬの水で希釈する。
【０１１０】
２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【０１１１】
この混合物を０から５℃に冷却して２時間後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生成物を真空中で一晩乾燥させる。
【０１１２】
収量：ＸＸＸＩＶａ７３．４ｇ（９８．０重量％、ＨＰＬＣ）理論値の８６．５％
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【０１１３】
１．一般式（Ｉａ）
【０１１４】
【化３２】

【０１１５】
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、全ての環部分が適宜さらなる窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含んでいてもよくそして適宜置換されていてもよい単環式または二環式複素環を形成しており、そして
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット製造方法であって、
式（ＸＸＶＩ）
【０１１６】
【化３３】

【０１１７】
［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１１８】
【化３４】

【０１１９】
［ここで、
Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉａ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせるか、或は該酸ハロゲン化物を直ちに式Ｒ¹ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるアミノアクリルエステルと反応させることで、この場合、上述したアミン交換を行わないで該化合物（ＸＩＩＩ）を直接生じさせ、そして、この化合物（ＸＩＩＩ）を助剤である塩基と一緒に溶媒中で加熱することで環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）
【０１２０】
【化３５】

【０１２１】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹およびＸ³は、上述した意味を有する］
で表される化合物を生じさせ、この中間体の単離を行うことなく、これを複素環式化合物
【０１２２】
【化３６】

【０１２３】
［ここで、
Ｒ’およびＲ”は、上述した意味を有する］
と反応させることで、一般式
【０１２４】
【化３７】

【０１２５】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ’、Ｒ”およびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表されるエステルに転化させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うことによって式（Ｉａ）で表される３−キノロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせることを特徴とする方法。
【０１２６】
２．一般式（Ｉｂ）
【０１２７】
【化３８】

【０１２８】
［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、そして
Ｒ⁷は、水素、場合により置換されていてもよいアルキルまたはフェニルを表すか、或は窒素原子を保護するに適切な通常の基を表すが、しかしながら、好適にはエチルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体の第１項記載のワンポット製造方法であって、
式（ＸＸＶＩ）
【０１２９】
【化３９】

【０１３０】
［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、第１項に従う意味を有する］
で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式
（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ
で表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１３１】
【化４０】

【０１３２】
［ここで、
Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉｂ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせ、そして次に、これを助剤である塩基が入っている溶媒中で加熱することで環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）
【０１３３】
【化４１】

【０１３４】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｘ¹およびＸ³は、上述した意味を有する］
で表される化合物を生じさせ、これを一般式（ＸＶ）
【０１３５】
【化４２】

【０１３６】
［式中、
Ｒ⁷は、上述した意味を有する］
で表される化合物と反応させ、一般式（ＸＸＶＩＩ）
【０１３７】
【化４３】

【０１３８】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表されるエステルに転化させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うことによって式（Ｉｂ）で表される３−キノロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせることを特徴とする方法。
【０１３９】
３．一般式（Ｉ）
【０１４０】
【化４４】

【０１４１】
［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｙは、ＣＨ₂またはＯを表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ²は、水素、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを表し、
ここで、
Ｒ⁶は、水素またはＣ₁−Ｃ₃−アルキルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット製造方法であって、式
【０１４２】
【化４５】

【０１４３】
［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、式（Ｉ）で与えた意味を有する］
で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１４４】
【化４６】

【０１４５】
［ここで、
Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはメチル、エチルまたはフェニルを表す］
を生じさせ、そしてこのアミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）を助剤である塩基と一緒に溶媒中で加熱することで環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）
【０１４６】
【化４７】

【０１４７】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｘ¹およびＸ³は、上述した意味を有する］
で表される化合物を生じさせ、これを一般式（ＸＶＩＩ）
【０１４８】
【化４８】

【０１４９】
［式中、
Ｒ²は、水素、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを表し、
Ｙは、ＣＨ₂またはＯを表す］
で表される化合物と反応させ、一般式（ＸＶＩ）
【０１５０】
【化４９】

【０１５１】
［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ＹおよびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表されるエステルに転化させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うことによって式（Ｉ）で表される３−キノロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせることを特徴とする方法。
【０１５２】
４．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｒが、エステル生成に適切な通常の有機基を表し、
Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｘ¹が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、そして
Ｘ²およびＸ³がハロゲンを表す、
式（ＸＩＩＩ）で表されるアクリルエステルを用いると共に、
Ｒ²が、Ｈ、ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｒ⁶Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＨ＝ＣＯ₂Ｒ⁶またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮを表し、
ここで、
Ｒ⁶がＣ₁−Ｃ₃−アルキルを表し、そして
ＹがＣＨ₂またはＯを表す、
式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を用いることを特徴とする第３項記載の方法。
【０１５３】
５．ＡがＣＨを表し、
Ｘ¹が水素を表し、
Ｘ²がフッ素または塩素を表し、そして
Ｘ³がフッ素を表す、
式（ＸＸＶＩ）で表される酸ハロゲン化物を用いると共に、
Ｒ⁷が水素またはエチルを表す、
式（ＸＶ）で表される化合物を用いることを特徴とする第２項記載の方法。
【０１５４】
６．ＡがＣＣｌまたはＣＦを表し、
ＲがＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅を表し、
Ｒ¹がシクロプロピルを表し、
Ｘ¹が水素を表し、
Ｘ²がフッ素または塩素を表し、そして
Ｘ³がフッ素を表す、
式（ＸＩＩＩ）で表されるアクリルエステルを用いると共に、
Ｒ²が水素を表し、そして
ＹがＣＨ₂を表す、
式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を用いることを特徴とする第４項記載の方法。
【０１５５】
７．式（ＸＶＩＩ）で表される化合物がエナンチオマー的に純粋な物質であることを特徴とする第１、３、４および６項記載の方法。
【０１５６】
８．式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が式（ＸＸＩＸａ）から（ＸＸＩＸｄ）
【０１５７】
【化５０】

【０１５８】
で表される化合物の群からのエナンチオマー的に純粋な化合物であることを特徴とする第６項記載の方法。
【０１５９】
９．式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の環化を生じさせるための助剤である塩基として炭酸カリウムを用いることを特徴とする第１から８項記載の方法。

Claims

一般式（Ｉａ）

［式中、
Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、全ての環部分が適宜さらなる窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含んでいてもよくそして適宜置換されていてもよい単環式または二環式複素環を形成しており、そして
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ₃またはＣ−ＣＨ₃を表し、
Ｘ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＣＨ₃を表し、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂ＣＨ₂−またはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体の製造方法であって、各工程で生成する中間体を単離せずに行う、所謂ワンポット反応で、
式（ＸＸＶＩ）

［式中、
Ｈａｌ、Ｘ²およびＸ³は、フッ素または塩素を表し、そしてＡおよびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を加えることでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ）

［ここで、
Ａ、Ｘ¹およびＲ¹は、式（Ｉａ）で与えた意味を有しており、Ｘ²およびＸ³はハロゲンを表し、そしてＲは、メチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせるか、或は該酸ハロゲン化物を直ちに式Ｒ¹ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるアミノアクリルエステルと反応させることで、この場合、上述したアミン交換を行わないで該化合物（ＸＩＩＩ）を直接生じさせ、そして、この化合物（ＸＩＩＩ）を助剤である塩基と一緒に溶媒中で加熱することで環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）

［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹およびＸ³は、上述した意味を有する］
で表される化合物を生じさせ、この中間体の単離を行うことなく、これを複素環式化合物

［ここで、
Ｒ’およびＲ”は、上述した意味を有する］
と反応させることで、一般式

［式中、
Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ’、Ｒ”およびＸ¹は、上述した意味を有する］
で表されるエステルに転化させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うことによって式（Ｉａ）で表される３−キノロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせることを特徴とする方法。