JP2693988B2 - キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ の１−置換−７−（場合により置換されたピペラジン）
−６−フルオロ−８−（場合によりフルオロにより置換
された）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容し得る塩の
新しい製造方法に関する。

一般式Ｉにおいて、 R¹は１個または２個のハロゲン原子によつて場合により
置換されたフエニルまたは一般式 −CH₂CR⁶R⁷R⁸ （式中、R⁶、R⁷およびR⁸は水素またはハロゲンを表わ
す） の基を表わし、 R²はピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルを表
わし、 R³は水素またはフツ素を表わす。

一般式Ｉ〔式中、R²はピペラジニル、４−メチル−ピ
ペラジニルを表わし、R¹は一般式−CH₂CR⁶R⁷R⁸（式中、
R⁶、R⁷およびR⁸は水素またはハロゲンを表わす）の基を
表わし、かつR³はフツ素を表わす〕の７−置換−カルボ
ン酸誘導体の群は高抗菌活性を有することが知られてい
る〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）1986、29、445、ドラツグズ・オブ・ザ
・フユーチユア（Drugs of Fut.）1984 ９、246、ザ・
トウエンテイサード・インターサイエンス・コンフアレ
ンス・アンテイマイクロビアル・エイジエンツ・ケモセ
ラピイ（23rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemo
ther.）1983、アブストラクツ（Abst.）658、ザ・セブ
ンス・インターナシヨナル・シンポジウム・フユーチユ
ア・トレンズ・ケモセラピイ（7th Int.Symp.Fut.Trend
s Chemother.）1986、86〕。これらの化合物は、6,7,8
−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸および環状アミンを反応させること
によつて製造できる（ベルギー特許第887874号明細書、
英国特許第2057444号明細書、オーストリア特許第53781
3号明細書およびヨーロツパ特許第1064489号明細書）。

一般式Ｉ（式中、R¹は１個または２個のハロゲン原子
によつて場合により置換されたフエニルを表わし、R²は
ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルを表わ
し、かつR³は水素を表わす）の７−置換−キノリン−３
−カルボン酸の他の群も、また高い抗菌活性を有する
〔ザ・トウエンテイフオース・インターサイエンス・コ
ンフアレンス・オン・アンテイマイクロビアル・エイジ
エンツ・ケモセラピイ（24th Intersci.Conf.Antimicro
b.Agents Chemother）1984、アブストラクツ（Abst.）7
2〜78、アンテイマイクロビアル・エイジエンツ・ケモ
セラピイ（Antimicrob.Agents Chemother.）1987、61
9、アンテイアイクロビアル・エイジエンツ・ケモセラ
ピイ（Antimicrob.Agents Chemother.）1986、192〜20
8〕、これらの化合物は、１−置換フエニル−６−フル
オロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸および環状アミンを温度100℃に
おいて20時間溶媒の存在下に反応させることによつて製
造できる。〔欧州特許第131839号明細書、ジヤーナル・
オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）198
5、1558、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）1987、504〕。

本発明によれば一般式Ｉ 〔式中、R¹は１個あるいは２個のハロゲン原子によつて
場合により置換されたフエニルまたは一般式 −CH₂CR⁶R⁷R⁸（式中、R⁶、R⁷およびR⁸は水素またはハ
ロゲンを表わす）、の基を表わし、R²はピペラジニル、
４−メチル−ピペラジニルを表わし、かつR³は水素また
はフツ素を表わす〕のキノリン−３−カルボン酸誘導体
およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法において、
一般式II （式中、Ｒはハロゲン、２個〜６個の炭素原子を含有す
る脂肪族アシルオキシ基あるいは７個〜11個の炭素原子
を含有する芳香族アシルオキシ基を表わし、R⁴はフツ素
または塩素を表わし、R¹およびR²は前記の通りである） の化合物を一般式III （式中、R⁵は水素またはメチルを表わす） のアミンまたはその塩と反応させ、 次いでこのようにして得られた一般式IV （式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は前記の通りである）の化
合物を単離後または単離せずに加水分解させ、次いで望
むならばこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をそ
の塩に変換させるか、あるいはこの一般式Ｉの化合物を
その塩から遊離させることを特徴とする、一般式Ｉのキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容
し得る塩の新しい製造方法が提供される。

本発明の方法の利点は、本発明により一般式Ｉの化合
物を簡単に非常に高い収率および短い反応時間で製造で
きることである。

一般式VIのホウ素誘導体は新しい化合物である。

本発明の方法の実現の好ましい形態により、一般式IV
のホウ素誘導体は、単離せずに一般式Ｉの望まれるキノ
リン−３−カルボン酸に変換される。

一般式IIのホウ素誘導体は、望むならば不活性有機溶
媒および酸結合剤の存在下に一般式IIIのアミンと反応
できる。

不活性有機溶媒としては、酸アミド（例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、ケトン（例え
ばアセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル）、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロ
ピオン酸エチル）、スルホキシド（例えばジメチルスル
ホキシド）、アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル、１−デカノール、ブタノール）が好ましく使用でき
る。

酸結合剤としては、有機塩基または無機塩基を使用で
きる。有機塩基の群の中から、トリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン）、環状アミ
ン（例えばピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウ
ンデセ−５−エン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノ
ネ−５−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン）を挙げることができるが、無機塩基としては、アル
カリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩を
好ましく適用できる。従つて、酸結合剤としては、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カルシウムなどまたは一般式IIIのアミンの過剰を有
利に使用できる。

一般式IIのホウ素誘導体および一般式IIIのアミン
は、使用する溶媒に依存して、温度０℃〜200℃におい
て反応できる。反応時間は、1/2時間〜10時間で変わり
得る。反応時間は、また反応温度によつても決まる。反
応を一層高温において行う場合、反応時間は短縮でき
る。前記反応条件は、好ましい値であり、そして他の条
件も使用できる。

一般式IVの化合物は、単離後または単離せずに、酸性
または塩基性条件下に一般式Ｉの望まれるキノリン−３
−カルボン酸に加水分解できる。一般式IVの化合物は、
例えば冷却すると反応混合物から沈殿し、そして例えば
望むならばろ過または遠心分離によつて分離できる。

塩基加水分解は、水溶液として用いられるアルカリ金
属の水酸化物または炭酸塩またはアルカリ土類金属水酸
化物を用いて加熱することにより好ましく行うことがで
きる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウムの水溶液を好ま
しく使用できる。しかしながら、また加水分解工程にお
いて有機アミン（例えばトリエチルアミン）も適用でき
る。

酸加水分解は、水性鉱酸を用いることによつて好まし
く行うことができる。塩酸、臭化水素、硫酸またはリン
酸の水溶液を用いて加熱することによつて、一般式IVの
化合物の加水分解を行うことによつて好ましく進行させ
ることができる。また加水分解は、有機酸（例えば酢
酸、プロピオン酸など）を用いても行うことができる。

また、一般式IVの化合物の加水分解は、水不混和性有
機溶媒の存在下に水性媒質中において行うことができ
る。このために、例えばアルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール）、ケトン（例えば、アセトン）、エー
テル（例えば、ジオキサン）、酸アミド（例えば、ジメ
チルホルムアミド）、スルホキシド（例えば、ジメチル
スルホキシド）あるいはピリジンを使用できる。

このようにして得られた一般式Ｉのキノリン−３−カ
ルボン酸は、例えば水溶液のpH値を適当な値に調節し、
次いで例えば水性反応混合物をろ過または遠心分離する
かあるいは凍結乾燥することによつて分離することによ
つて沈殿した結晶を単離できる。

一般式Ｉの化合物は、既知の様式でその医薬的に許容
し得る塩に変換できる。従つて、酸付加塩、例えばハロ
ゲン化水素、スルホン酸、硫酸または有機酸を用いて形
成された塩を好ましく形成できる。塩化物、臭化物、ア
リールスルホネート、メタンスルホネート、マレエー
ト、フマレート、ベンゾエートなどを好ましく形成でき
る。一般式Ｉの化合物はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属あるいは他の金属イオンとの塩を同様に形成す
る。従つて、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
銀、銅塩などを製造できる。

一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩
は、それ自体既知の方法によつて水和物（例えば1/2水
和物、３水和物など）に変換できる。

本発明の別の面によれば、一般式IV（式中、Ｒ、R¹、
R²およびR³は前記の通りである） の新しい化合物が提供される。

一般式IIの出発原料は、１−フエニル−６−フルオロ
−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸（ヨーロツパ特許第131,839号明細
書）または１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（英
国特許第2,057,440号明細書）を、ホウ素誘導体と〔例
えば、一般式Ｖ （式中、Ｒはハロゲンまたは２個〜６個の炭素原子を含
有する脂肪族アシルオキシ基あるいは７個〜11個の炭素
原子を含有する芳香族アシルオキシ基である）の化合物
と〕またはフルオロボレートと水性または有機媒質中に
おいて反応させることによつて製造できる。

本発明のこれ以上の詳細は、保護範囲を次の例に限定
されることなく、次の例に見られる。

例 １ （１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−O³,O
⁴）−ジフルオロ−ホウ素1.59gと、ピペラジン1.29g
を、ジメチルスルホキシド8ml中で100℃において３時間
反応させる。水酸化ナトリウムの6w/v％水溶液12.6mlを
加え、次いで２時間加熱することによつて加水分解を行
う。反応混合物をろ過し、96w/v％酢酸でpH値を７に調
節し、次いで水15mlで希釈する。結晶性反応混合物を一
夜冷却し、次に沈殿した結晶をろ過し、水洗し、次いで
乾燥する。このようにして、１−エチル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−
キノリン−３−カルボン酸1.61gが得られる。融点は234
℃〜236℃である。

式C₁₆H₁₇F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝56.90％ Ｈ＝5.07％ N＝12.45％ 実測値:C＝56.75％ Ｈ＝5.02％ N＝12.48％ 例 ２ （１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−O³,O
⁴）−ビス（ジアセテート−Ｏ）−ホウ素1.99gとピペラ
ジン1.29gを、ジメチルスルホキシド8ml中において110
℃で２時間反応させる。3w/v％水酸化ナトリウムの3w/v
％水溶液20mlを加える。反応混合物を１時間還流し、そ
の後ろ過し次いで、96w/v％酢酸でpH値を７に調節す
る。冷却および水10mlで希釈後、沈殿した結晶をろ過
し、次いで乾燥する。このようにして、黄褐色の１−エ
チル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸1.59gが得
られる。融点は234℃である。

式C₁₆H₁₇F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝56.90％ Ｈ＝5.07％ N＝12.45％ 実測値:C＝57.03％ Ｈ＝5.11％ N＝12.51％ 例 ３ 例２に従つて、（１−エチル−6,7,8−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシレート−O³,O⁴）−ビス−（プロピオナト−Ｏ）−
ホウ素1.06gとピペラジン0.64gとを、ジメチルスルホキ
シド4ml中で反応させる。水酸化ナトリウムの6w/v％水
溶液6.3mlを加え、次いで反応混合物を１時間還流す
る。ろ過後、96w/v％酢酸でpH値を７に調節し、水10ml
を加え、次に反応混合物を１夜冷却する。沈殿した結晶
をろ過し、水洗し、次いで乾燥する。このようにして、
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸0.74
gが得られる。融点は232℃〜236℃である。

式C₁₆H₁₇F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝56.90％ Ｈ＝5.07％ N＝12.45％ 実測値:C＝56.85％ Ｈ＝5.00％ N＝12.39％ 例 ４ 例１に従つて、（１−エチル−6,7,8−トリ−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシレート−O³,O⁴）−ジ−フルオロ−ホウ素1.59g
と、１−メチル−ピペラジンとを、ジメチルスルホキシ
ド8ml中で反応させる。このようにして、１−エチル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−メチル−ピペラジノ）−キノリン−３−カルボン
酸1.54gが得られる。融点は237℃〜240℃である。

式C₁₇H₁₉F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝58.10％ Ｈ＝5.45％ N＝11.91％ 実測値:C＝58.00％ Ｈ＝5.46％ N＝11.95％ 例 ５ 例２に従つて、（１−エチル−6,7,8−トリ−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシレート−O³,O⁴）−ビス−（アセタト−Ｏ）−ホ
ウ素1.99gと１−メチル−ピペラジン1.5gとを反応させ
る。このようにして、１−エチル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−メチル−ピペ
ラジノ）−キノリン−３−カルボン酸1.5gが得られる。
融点は238℃〜240℃である。

式C₁₇H₁₉F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝58.10％ Ｈ＝5.45％ N＝11.91％ 実測値:C＝58.19％ Ｈ＝5.53％ N＝11.87％ 例 ６ 例２に従つて、（１−エチル−6,7,8−トリ−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシレート−O³,O⁴）−ビス−（プロピオナト−Ｏ）
−ホウ素1.06gと、１−メチル−ピペラジン0.75gとを反
応させる。このようにして、１−エチル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−メチル
−ピペラジノ）−キノリン−３−カルボン酸0.79gを得
る。融点は239℃〜240℃である。

式C₁₇H₁₉F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝58.10％ Ｈ＝5.45％ N＝11.91％ 実測値:C＝57.95％ Ｈ＝5.37％ N＝11.90％ 例 ７ １−（４′−フルオロ−フエニル）−６−フルオロ−
７−クロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボキシレート−O³,O⁴）−ビス（アセタト−
Ｏ）−ホウ素0.46gとＮ−メチルピペラジン0.6gとを、
ジメチルスルホキシド5ml中において110℃で１時間反応
させる。5w/v％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、
反応混合物を２時間還流し、その後96w/v％酢酸でpH値
を７に調節する。反応混合物を冷却し、次いで沈殿した
結晶をろ過し、次に冷水で洗浄する。このようにして、
１−（４′−フルオロ−フエニル）−６−フルオロ−７
−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸3.54gを得る。融
点は282℃〜284℃である。このようにして得られたカル
ボン酸を加熱しながら塩酸の弱溶液に溶解し、溶液を真
空中で蒸発し、次いでこのようにして１−（４′−フル
オロ−フエニル）−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチル−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。

生成物は、270℃より高温で分解する。

式C₂₁H₁₉F₂N₃O₃に対する分析値： 計算値:C＝63.15％ Ｈ＝4.79％ N＝10.52％ 実測値:C＝63.27％ Ｈ＝4.89％ N＝10.35％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バスバリ，レレ ハンガリー国エイチ ‐ 1122 ブダペ スト，ゴールドマーク ケイ．ユー．, 33 (72)発明者 ホルバス，アグネス ハンガリー国エイチ ‐ 1021，ブダペ スト，ブデンツ ユー．30／エイ (72)発明者 バログ，マリア ハンガリー国エイチ ‐ 2120 ダナケ スジ，バラトサグ ユー．，20 (72)発明者 リトリ，ペーター ハンガリー国エイチ ‐ 1066 ブダペ スト，オウ ユー．，43 (72)発明者 シポス，ユディット ハンガリー国エイチ ‐ 1116 ブダペ スト，サフラニイ ユー．，10 (72)発明者 パヨル，アニコ ハンガリー国エイチ ‐ 1092 ブダペ スト，フェレンク クルト．，36 (56)参考文献 特開 昭59−122470（ＪＰ，Ａ) 欧州公開131839（ＥＰ，Ａ１)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は１個あるいは２個のハロゲン原子によって
   場合により置換されたフェニルまたは一般式 CH₂CR⁶R⁷R⁸ （式中、R⁶、R⁷およびR⁸は水素またはハロゲンを表わ
   す） の基を表わし、 R²はピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルを表
   わし、 R³は水素またはフッ素を表わす〕 の化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法に
   おいて、一般式II （式中、Ｒは２個〜６個の炭素原子を含有する脂肪族ア
   シルオキシ基あるいは７個〜11個の炭素原子を含有する
   芳香族アシルオキシ基を表わす）の化合物を、一般式II
   I （式中、R⁵は水素またはメチルを表わす） のピペラジン誘導体またはその塩と反応させ、次いでこ
   のようにして得られた一般式IV （式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は前記の通りである）の化
   合物を単離後または単離せずに加水分解させ、次いで望
   むならばこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をそ
   の塩に変換させるか、あるいはこの一般式Ｉの化合物を
   その塩から遊離させることを特徴とする、一般式Ｉの化
   合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
2. 【請求項２】一般式IIの化合物と一般式IIIのアミンと
   を、有機溶媒、好ましくは酸アミド、スルホキシド、ケ
   トン、アルコール、エーテルまたはエステルの存在下に
   反応させる、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】ジメチルスルホキシドを有機溶媒として用
   いる、請求の範囲第２項に記載の方法。
4. 【請求項４】一般式IIの化合物と一般式IIIの化合物と
   の反応を、酸結合剤の存在下に行う、請求の範囲第１項
   に記載の方法。
5. 【請求項５】アミンまたは一般式VIの化合物の過剰を酸
   結合剤として用いる、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. 【請求項６】加水分解を酸性媒質中において行う、請求
   の範囲第１項に記載の方法。
7. 【請求項７】有機酸または無機酸、好ましくは塩酸、硫
   酸または酢酸を用いることによって反応を行う、請求の
   範囲第６項に記載の方法。
8. 【請求項８】加水分解を、アルカリ性媒質中において行
   う、請求の範囲第１項に記載の方法。
9. 【請求項９】アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属
   水酸化物または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン
   水溶液を用いる、請求の範囲第８項に記載の方法。