HU195801B - Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid - Google Patents

Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU195801B
HU195801B HU469485A HU469485A HU195801B HU 195801 B HU195801 B HU 195801B HU 469485 A HU469485 A HU 469485A HU 469485 A HU469485 A HU 469485A HU 195801 B HU195801 B HU 195801B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
fluoro
oxo
acid
Prior art date
Application number
HU469485A
Other languages
German (de)
Hungarian (hu)
Other versions
HUT44250A (en
Inventor
Istvan Hermecz
DEBRECZY Lelle VASVARINE
Maria Balogh
Tamas Szuets
Aniko Pajor
Geza Keresztuti
Agnes Horvath
Gabor Kovacs
Peter Ritli
Judit Sipos
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU469485A priority Critical patent/HU195801B/en
Priority to CA000524724A priority patent/CA1306750C/en
Priority to EP87900247A priority patent/EP0249620B1/en
Priority to JP62500206A priority patent/JPH0768219B2/en
Priority to AT89116178T priority patent/ATE107920T1/en
Priority to SI8612106A priority patent/SI8612106A8/en
Priority to YU210686A priority patent/YU45810B/en
Priority to DD86297303A priority patent/DD250929A5/en
Priority to EP89116178A priority patent/EP0351889B1/en
Priority to KR1019870700686A priority patent/KR940008287B1/en
Priority to PCT/HU1986/000069 priority patent/WO1987003587A1/en
Priority to AT87900247T priority patent/ATE82569T1/en
Priority to CS869091A priority patent/CS264345B2/en
Priority to NO873248A priority patent/NO170154C/en
Priority to FI873380A priority patent/FI86419C/en
Priority to DK412287A priority patent/DK412287D0/en
Priority to SU874203111A priority patent/SU1722228A3/en
Publication of HUT44250A publication Critical patent/HUT44250A/en
Publication of HU195801B publication Critical patent/HU195801B/en
Priority to US07/295,439 priority patent/US4981966A/en
Priority to DK568389A priority patent/DK568389D0/en
Priority to US07/583,296 priority patent/US5294712A/en
Priority to US07/691,633 priority patent/US5284950A/en
Priority to HRP-2106/86A priority patent/HRP930555B1/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-Aethyl-6-fluor-7-(4-gegebenenfalls substituierten Piperazin)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeuren.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aethyl-6-fluor-7-(4-gegebenenfalls substituierten Piperazin)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeuren der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die obigen Verbindungen sind bekannt. Sie zeichnen sich durch ihre ausgezeichneten antibakteriellen Wirkungen aus. Mit der Erfindung wird ein kostenguenstiges Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitgestellt. Beispielsweise wird ein Gemisch aus Borsaeure und Propionsaeureanhydrid mit Aethyl-(1-aethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carboxylat) umgesetzt, um 1-Aethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeure-bor-di(propionyloxy)-anhydrid zu erhalten. Formel IProcess for the preparation of 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-optionally substituted piperazine) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acids. The invention relates to a process for the preparation of 1-ethyl 6-fluoro-7- (4-optionally substituted piperazine) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acids of the general formula I in which R is hydrogen or methyl. The above compounds are known. They are characterized by their excellent antibacterial effects. The invention provides a cost effective process for preparing these compounds. For example, a mixture of boric acid and propionic anhydride is reacted with ethyl (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate) to give 1-ethyl-6-fluoro To obtain 7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid boro-di (propionyloxy) anhydride. Formula I

Description

A találmány tárgya az I képletű 1-elil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihidro-kínolin-3-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására vonatkozik.The present invention relates to the preparation of 1-elyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ismeretes, hogy az 1 képletű kiriolin-karbonsaval kiemelkedő antilmkteriális hatása miatt a gyógyászatban széles körben alkalmazzák húgyúti és szisztémás bakteriális eredetű megbetegedések gyógyítására (Eur. J. Chemother. Antibiot. 1983, 3, 9 és 47 oldalak, J. Antiraicrob. Chemother. 1984, 13, Suppl., 99, 107, és 113 oldalak).Because of its outstanding anti-monomeric activity, the chiral carboxylic acid of formula 1 is widely used in medicine for the treatment of urinary tract and systemic bacterial diseases (Eur. J. Chemother. Antibiot. 1983, 3, 9 and 47; J. Antiraicrob. Chemother. 1984). , 13, Suppl., 99, 107, and 113).

Az I képletű kinolin-karbonsavat például II képletű l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és piperazin reagáltatásával (863 429 számú, 870 576 számú belga szabadalmak, 80 33, 453 számon közzétett japán bejelentés és J. Med. Chem. 1980, 23, 1358), vagy a III képletű etil-(l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát) és piperazin reakciójában képződő IV képletű etil l-et.il-6-fluor-7-piperaziηο-4-οχο—l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát hidrolízisével (879 106 számú és 890 223 számú belga szabadalmak) állítják elő.The quinolinecarboxylic acid of formula I can be obtained, for example, by reaction of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid II with piperazine (Belgian Patent Nos. 863,429, 870,576), Japanese Patent Application Laid-Open No. 80 33, 453 and J. Med. Chem. 1980, 23, 1358), or ethyl (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro) -quinoline-3-carboxylate) and piperazine by hydrolysis of ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazole-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate of formula IV (879 106 and 890 Belgian Patent Nos. 223).

Ezen eljárások közös hátránya, hogy a hetes helyzetű klóratom cseréjét piperazinnal erélyes reakciókörülmények között, 115— 175 °C-on 5-19 órán át, adott esetben nyomás alatt végzik. Ezen kívül a reakció nem regioszelektív, a fenti körülmények között részben a hatos helyzetű fluoratom is reagál a piperazinnal (J. Med. Chem. 1980, 23,A common disadvantage of these processes is that the exchange of the seven-position chlorine atom with piperazine is carried out under vigorous reaction conditions at 115-175 ° C for 5-19 hours, optionally under pressure. In addition, the reaction is non-regioselective and, under the above conditions, the 6-position fluorine atom also partially reacts with piperazine (J. Med. Chem. 1980, 23,

1358.). Az 59 122 470 sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megoldás szerint az l-etil-6-fluor-7-helyettesített-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bon savakat bór-trifluoriddal vagy hidrogén fluoro-boráttal etil-l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilátból előállított (/l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxiláto-03, OV-difluoro-bórJ-vegyületcn keresztül állítják elő.1358.). No. 59,122,470. According to the method disclosed in Japanese Patent Application L-ethyl-6-fluoro-7-substituted-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids with boron trifluoride or hydrogen fluoroborate in ethyl 1-ethyl. (1-Ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline) prepared from 6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate They prepared 3-carboxylate-0 3, OV-difluoromethylene compounds by Borja-through.

Az eljárás hátránya, hogy az alkalmazott fluorbórsav, illetve bórtrifluorid rendkívül korróziv és toxikus anyag, ami az eljárás nagyipari megvalósítása esetén komoly nehézséget jelent. Az eljárás során keletkező anyalúg kezelése környezetvédelmi problémákat vet fel.The disadvantage of the process is that the fluoroboric acid or boron trifluoride used is extremely corrosive and toxic, which is a major difficulty when applied to large scale industrial applications. The treatment of the mother liquor produced during the process raises environmental concerns.

Találmányunk szerint az I képletű karbonsav egyszerű úton, regioszelektiven, jó hozammal, rövid reakcióidő és nem korrózív reagensek alkalmazásával állítható elő az V általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése 2-G szénatomos aciloxi-csoport) és a VI képletű amin reagáltatása során képződő VII általános képletű borát-származékok (mely képletben Rl és R2 jelentése a fentiekben megadott) hidrolízisével.According to the present invention, the borate derivatives of formula V (wherein R 1 and R 2 are C 2 -C acyloxy groups) and the carboxylic acid of formula VI can be prepared by a simple route, regioselectively, with good yield, short reaction time and non-corrosive reagents. hydrolysis of borate derivatives of formula VII (wherein R 1 and R 2 are as defined above) formed by the reaction of an amine.

Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az V általános képletű borát-származékokat (mely képletben R1 és Rz jelentése a fenLiekben megadott) izolálás nélkül alakítjuk az I képletű kinolin-3-karbonsavvá.In a preferred embodiment of the process, the borate derivatives of formula V (wherein R 1 and R 2 are as defined above) are converted into quinoline-3-carboxylic acid I without isolation.

Az V általános képletű borát származékokat, adott esetben inért szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a VI képletű aminnal. Inért szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, igy etil-acetátot, metil-acetátol, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-decanolt, butanolt.The borate derivatives of formula V are optionally reacted with an amine of formula VI in the presence of an inert organic solvent and an acid acceptor. Suitable organic solvents include acid amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, esters such as ethyl acetate, methyl acetate, ethyl propionate, sulfoxides. such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol, 1-decanol, butanol.

Savmegkötóként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, igy piridint, 1,5-diazabiciklo(5,4,0)undec-5-ent, 1,5-diazabiciklo{4,3,0)non-5-ent, l,4-diazabiciklo(2,2,2) oktánt, míg szervetlen bázisként alkáli fémek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk, igy alkalmazhatunk savmegkötóként kálium-karbonátot, kálim-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a VI általános képletű amin feleslegét.Organic and inorganic bases may be used as acid scavengers. Organic bases include trialkylamines such as triethylamine, tributylamine, cyclic amines such as pyridine, 1,5-diazabicyclo (5,4,0) undec-5-ene, 1,5-diazabicyclo (4,3,0) non-5-ene. 1,4-diazabicyclo (2,2,2) octane, while inorganic bases include hydroxides and carbonates of alkali metals and alkaline earth metals, such as potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide and calcium hydroxide. If desired, an excess of the amine of formula VI may be used as an acid scavenger.

Az V általános képletű bór származékokat és a VI képletű amint az alkalmazott oldószertől is függően 0-200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk.The boron derivatives of formula V and the amine of formula VI are also reacted at 0 to 200 ° C, depending on the solvent used, for a reaction time of 0.5 to 10 hours. The reaction time used depends on the reaction temperature chosen. Increasing the reaction temperature allows a shorter reaction time. If desired, circumstances other than those described above may be employed.

A VII általános képletű bórátokat (mely képletben Rl és R2 jelentése a fentiekben megadott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizáljuk az I képletű kinolin-3-karbonsav származékká. A VII általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből igy adott esetben szűréssel vagy centrifugálással kívánt esetben kinyerhető.The borates of formula VII (wherein R 1 and R 2 are as defined above) are optionally hydrolyzed, if desired, under acidic or basic conditions to the quinoline-3-carboxylic acid derivative of formula I. The compound of Formula VII, for example, precipitates out of the reaction mixture upon cooling and may optionally be recovered by filtration or centrifugation.

A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazható alkáli fémek hidroxidjai vagy karbonát sói, továbbá alkáli földfémek hidroxidjai vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a VII általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, káliura-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük.Hydrolysis under basic conditions is preferably carried out in the form of an aqueous solution of the alkali metal hydroxides or carbonate salts and of the alkaline earth metal hydroxides. In a particularly preferred embodiment of the process, the hydrolysis of the compounds of formula VII is carried out by heating with an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, calcium hydroxide. If desired, the hydrolysis may be carried out using organic bases such as triethylamine.

A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint aFor hydrolysis under acidic conditions, an aqueous solution of mineral acids is preferred. According to a particularly preferred embodiment of the process a

-2195801-2195801

Vir általános képletű borátok hidrolízisét például hidrogén-klorid, hidrogén-broniid; kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, porpionsav alkalmazásával is elvégezhetjük.The hydrolysis of borates of the formula Vir is, for example, hydrochloride, hydrogen bromide; by heating with an aqueous solution of sulfuric acid and phosphoric acid. If desired, the hydrolysis may also be carried out using organic acids such as acetic acid, porionic acid.

Kívánt esetben a VII általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimeLil-formamidot, szulfoxidokal, például dímetil-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk.If desired, hydrolysis of compounds of formula VII in an aqueous medium is carried out in the presence of a water miscible organic solvent. Organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol, ketones such as acetone, ethers such as dioxane, acid amides such as formamide, dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and pyridine.

A képződött I képletű kinolin-3-karbonsavat például vizes oldal pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztásával, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk.The resulting quinoline-3-carboxylic acid of Formula I can be isolated, for example, by adjusting the pH of the aqueous side and then separating the precipitated crystals, for example by centrifugation or filtration, or by lyophilizing the aqueous reaction mixture.

Kívánt esetben az I képletű kinolin-3-karbonsavat önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóivá alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddíciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval, szerves savakkal. Kívánt esetben az alkáli és alkáli földfémekkel, illetve egyéb fém ionokkal képzett sókat is alkalmazhatjuk. így előállíthatjuk többek között a nátrium, kálium, magnézium, ezüst, réz ionokkal képzett sókat.If desired, the quinoline-3-carboxylic acid of the formula I can be converted into its pharmaceutically acceptable salts in a manner known per se. Preferably, acid addition salts may be formed, for example, with hydrogen halides, sulfonic acids, sulfuric acids, organic acids. If desired, salts with alkaline and alkaline earth metals and other metal ions may also be used. Salts formed with, inter alia, sodium, potassium, magnesium, silver, copper ions can be prepared.

Kívánt esetben önmagában ismert módokon előállíthatjuk az I képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sói hidrátjait, így hemihidrátjait, trihidrátjait is.If desired, hydrates, such as hemihydrates, trihydrates of the compound of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be prepared in a manner known per se.

A kiindulási V általános képletű kinolin származékok (mely képletben }?' és R2 jelentése a fent megadott) például az 1 -etil-G-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav (863 429 számú belga szabadalmi leírás) és különböző bőr származékok így például a VII általános képletű bór-számazékok ( mely képletben R3, R’ és R5 jelentése 2-6 szénatomoszámú, alifás aciloxi-csoport, adott esetben szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő.Exemplary quinoline derivatives of formula V (wherein}? 'And R 2 are as defined above) include, for example, 1-ethyl-G-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. bonic acid (Belgian patent 863 429) and various skin derivatives such as boron compounds of formula VII (wherein R 3 , R 'and R 5 are C 2 -C 6 aliphatic acyloxy groups, optionally in organic media can be produced.

Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.Further details of the process are set forth in the Examples, without limiting the invention to the Examples.

PéldákExamples

1. példaExample 1

1. 19,5 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav-bórdi(propioniloxij-anhidridet és 11,9 g piperazin! 72 ml dimetil-szulfoxidban 1 órát 110 ’C-on reagáltatunk. A reakcióelegyet 90 ’C-ra hütjük és 116 ml 6 vegyes százalékos nátrium41. 19.5 g (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid boron (propionyloxy anhydride and 11.9 g piperazine) in 72 ml Reaction in dimethyl sulfoxide for 1 hour at 110. The reaction mixture was cooled to 90 and 116 mL of 6% sodium

-hidroxid vizes oldatét adjuk hozzá. A vizes reakcióelegyet 1 órát gyenge forrásban tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldat pH értékét 96 vegyes százalékos ecetsavval 7 értékre állítjuk. A reakcióelegyet jégszekrénybe téve egy éjszakán ét kristályosodni hagyjuk, majd másnap reggel a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 90-95 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. 14,0 (95,9%) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinoliri-3-karbonsavat kapunk. Bomláspont'. 221-222 “C (d iklór-me lé n-inetanol)aqueous hydroxide solution. The aqueous reaction mixture was refluxed for 1 hour and then cooled to room temperature. The solution was adjusted to pH 7 with 96% acetic acid. The reaction mixture was allowed to crystallize overnight in the refrigerator, and the next morning the precipitated crystals were filtered, washed with water and dried under reduced pressure at 90-95 ° C to constant weight. 14.0 (95.9%) of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid are obtained. Decomposition point '. 221-222 ° C (dichloromethane n-inethanol)

Analízis a CieHiuFNaCb képlet alapján: Számított: C = 60,18%, H = 5,68%, N = 13,16%, Talált: C = 60,07%, H = 5,74%, N = 13,18%.Analysis: Calculated: C, 60.18; H, 5.68; N, 13.16. Found: C, 60.07; H, 5.74; N, 13.18. %.

Kiindulási anyag előállítása:Preparation of starting material:

9,3 g bórsav és 70 g propionsav-anhidrid elegyét 15 percig 100 ’C-on kevertetjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét forráspontig emeljük. Fél óra elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét 110 ’C-ra csökkentjük és 29,8 g etil-(l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát)-ot adagolunk a reakcióelegyhez. A néhány percen belül sűrű szuszpenzióvá váló reakcióelegyet két órát 110 “C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre történő hűtés után 300 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük. fgy 41,5 g (97,7%) (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboneav-bórdipropioniloxi)-anhidridet kapunk, mely 252 ’C-on bomlik. Analízis a CieHieBFClNCb képlet alapján: Számított: C = 50,79%, H = 4,26%, N = 3,29%, Talált: C = 50,94%, H = 4,15%, N = 3,41%.A mixture of boric acid (9.3 g) and propionic anhydride (70 g) was stirred at 100 ° C for 15 minutes and the temperature of the reaction mixture was brought to reflux. After half an hour, the temperature of the reaction mixture was lowered to 110 ° C and ethyl (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate) (29.8 g) was added. is added to the reaction mixture. The reaction mixture, which became a thick slurry within a few minutes, was stirred at 110 ° C for two hours and then cooled to room temperature and diluted with 300 ml of water. The reaction mixture is cooled and the precipitated crystals are filtered off. Yield: 41.5 g (97.7%) of (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboneaboro-borobipropionoyloxy) anhydride, m.p. decomposes. Analysis: Calculated: C, 50.79; H, 4.26; N, 3.29; Found: C, 50.94; H, 4.15; N, 3.41. %.

2. példaExample 2

2,0 g (l-etil-6 fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-karbonsav-bórdiacetoxi)-anhidridet és 1,3 g piperazint 40 ml abszolút etanolban 10 órán át refluxáltatunk vízfürdőn. Ezután a reakcióelegyhez 12 ml 6 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk, majd 2 órán át refluxáltatjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldat pH értékét 96 vegyes %-os eeetsavval 6,5 értékre állítjuk, a kivált sárgás színű kristályokat kiszűrjük.(1-Ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolinecarboxylic acid borobiacetoxy) anhydride and 1.3 g of piperazine were refluxed in 40 ml of absolute ethanol for 10 hours on a water bath. The reaction mixture was then treated with 12 ml of a 6% aqueous solution of sodium hydroxide and refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the solution was adjusted to pH 6.5 with 96% v / v acetic acid, and the precipitated yellow crystals were filtered off.

1,55 g (97%) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely diklórmetán-metanol elegyből átkrietályosílva 220-222 ’C-on bomlik. Az igy előállított anyag az 1. példában kapott anyaggal elkeverve olvadáspont-depressziót nem mutat.1.55 g (97%) of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid are obtained, which is recrystallized from dichloromethane-methanol at 220-222 ° C. decomposes. The material thus prepared, when mixed with the material obtained in Example 1, does not show melting point depression.

Kiindulási anyag előállítása:Preparation of starting material:

2,74 g bórsavat 22,6 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk 2 mg cink-klorid jelenlé-3195KÍI i tében. A bórsavat, fokozatosan adagoljuk az ecetsavanhidridhez, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 88 ’C-ra emeljük. Ezután lassan 110 °C-ra emeljük a reakcióelegy hőmérsékletét és 8,79 g etil-( l-elil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-karbnxÍlát)-ot adunk hozzá, amelyet előzőleg 18 ml 96 vegyes %-os er.etsavban melegen feloldottunk. Λ narancsvörös éles oldatot 2 órán át. 110 ’C-on kevertetjük, mnjd hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat, kiszűrjük, vízzel többször, metanollal egyszer mossuk és szárítjuk, így 10,8 g (92,1%) vajszínű (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-bórdiacetoxi)-anhidridet kapunk, amely 273 ’C-on bomlik.2.74 g of boric acid are reacted with 22.6 g of acetic anhydride in the presence of 2 mg of zinc chloride in 3195Cl. Boric acid was added gradually to the acetic anhydride while the temperature of the reaction mixture was raised to 88 ° C. The temperature of the reaction mixture was slowly raised to 110 ° C and ethyl (1-elyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolinecarboxylate) (8.79 g) was added, previously dissolved in 18 mL of 96% w / v eric acid. Λ orange red sharp solution for 2 hours. Stir at 110 ° C and allow to cool. The precipitated crystals were filtered off, washed several times with water, once with methanol and dried to give 10.8 g (92.1%) of a butter-colored (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid (boron diacetoxy) anhydride is obtained which decomposes at 273 ° C.

Analízis a CigIIhBCIFNCb képlet alapján: Számított: C = 48,35%, H = 3,55%, N = 3,52%, Talált: C z 48,2%, H z 3,5%, N z 3,2%.Analysis: Calculated: C, 48.35; H, 3.55; N, 3.52; Found: C, 48.2; H, 3.5; N, 3.2 %.

3. példaExample 3

39,8 g (1 -etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l ,4-dihidro-3-kinoin-karbonsuv-bór-di(propioniloxij-anhidridet és 17,2 g piperazint reagáltatunk 160 ml dimetil-szulfoxidban 1 órán át 110 C-on. Ezután 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Ezután 60 “C-ra hűtjük és 7,5 ml 96 vegyes %os ecetsavval a pH-t 7 értékre állítjuk. A sűrű masszát 200 ml hideg vízzel hígítjuk, majd 1 órán át hűtőszekrényben 5 ’C-on hűljük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel, majd 20 ml hideg metanollal mossuk, vákuumban 100 “C-on súlyállandóságig szárítju k. így 25,9 g vajszínű l-elil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely olvadáspontja 218-220 “C.39.8 g of (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid boron di (propionyloxy anhydride) and 17.2 g of piperazine are reacted with 160 ml of dimethyl sulfoxide for 1 hour at 110 C. A solution of 3% (w / v) sodium hydroxide in water (400 ml) was added to the reaction mixture and refluxed for 1 hour, then cooled to 60 ° C and treated with 7.5 ml of 96% acetic acid. The pH is adjusted to 7. The thick mass is diluted with 200 mL of cold water and then cooled in a refrigerator for 1 hour at 5 DEG C. The precipitated crystals are filtered off, washed with 2 x 100 mL of cold water and then 20 mL of cold methanol under vacuum. Dry at C to constant weight to give 25.9 g of butter-colored 1-elyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, m.p. 218-220 ° C.

Az igy előállított anyag az 1. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat.The material thus prepared, when mixed with the material prepared in Example 1 in any ratio, does not show a decrease in the melting point.

4. példaExample 4

39,8 g (1-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarboxiló t-O3, OU-bíszfacetát-O)-bórt és 17,2 g piperazint reagáltatunk 160 ml dimetil-szulfoxidban 15 percen át 110 ’C-on. Ezután 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Majd 60 °C-ra hűtjük és 7,5 ml 96 vegyes %-os ecelsavval az elegy pH értékét 7-re állítjuk. A világos krietálymasszát 200 ml vízzel hígítjuk, 1 órán át 5 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel és 20 ml metanollal mossuk, vákuumban 100 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.(1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinolinecarboxylate tO 3, OU bíszfacetát-O), 39.8 g of boron and 17.2 g of piperazine are reacted in 160 ml in dimethyl sulfoxide for 15 minutes at 110 ° C. An aqueous solution of 3% (w / v) sodium hydroxide (400 mL) was added and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 60 ° C and adjusted to pH 7 with 7.5 mL of 96% acetic acid. The light crystalline mass was diluted with 200 mL of water, cooled at 5 ° C for 1 h, and the precipitated crystals were filtered off, washed with 2 x 100 mL of cold water and 20 mL of methanol, and dried under vacuum at 100 ° C.

(gy 27,6 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihidro-kinoltn-3-kar))onsaval kapunk, amely olvadáspontja 218-220 “C, és az 1. példában előállított anyaggal bármely arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat.(g, 27.6 g of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinolin-3-carb)) is obtained with m.p. 218-220 ° C. When mixed with any of the compounds of Examples 1 to 4, it does not show a melting point reduction.

5. példaExample 5

39,8 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarboxilál-O5, 04)-hisz (acéla l-O)-bórt és 25,8 g piperazint 160 ml dimetil-szulfoxidban 15 percig reagáltatunk ,-8090 ’C-on, majd 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Ezután 50 °C-ra hűtjük és 14 ml 96%-os ecetsswal az elegy pH értékét 7-re állítjuk, majd 200 ml vízzel meghigitjuk. 1 óra 5 ’C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel és 20 ml hideg metanollal mossuk, vákuumban súlyállandóságig szárítjuk 100 ’C-on.39.8 g of (l-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinolinecarboxylate O 5, 0 4) -bis (steel lO) boron and 25.8 g Piperazine was reacted in 160 ml of dimethyl sulfoxide for 15 minutes at -8090 ° C, then 400 ml of a 3% aqueous solution of sodium hydroxide were added and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling to 50 ° C, the mixture was adjusted to pH 7 with 96 ml of 96% acetic acid and diluted with 200 ml of water. After cooling at 5 ° C for 1 hour, the precipitated crystals are filtered off, washed with cold water (2 x 100 ml) and cold methanol (20 ml), and dried at 100 ° C under vacuum to constant weight.

így 28 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 219-220 ’C-on olvad, és az 1. példában előállított anyaggal olvadáspont-csökkenést nem mutat.28 g of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 219-220 ° C. shows no decrease.

6. példaExample 6

0,9938 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1 .l-dihidro-S-kinolinkarboxilát-O3, O4)-bisz-(acélat-0)-bort és 1,0767 g piperazint 3 ml d nietil-szulfoxidban 30 percig 110 ’C-on reagáltatunk, majd 12,5 ml 5 vegyes %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá és 2 órát refluxáltatjuk. A lehűlt reakcióelegyet 0,55 ml 96%-os ecetsavval 6,8 pH értékre savanyítjuk, majd egy éjszakán át 5 ’C-on hűljük. A kivált kristályokat kiszűrjük és hideg vízzel mossuk. Szárítás után 0,757 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4—dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 217-220 ’C-on olvad és az 1. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat.0.9938 g of (1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,1-dihydro-5-quinolinecarboxylate-O 3 , O 4 ) -bis (steel-O) wine and 1, The piperazine (0767 g) was treated with 3 ml of d-ethylsulfoxide for 30 minutes at 110 ° C, then 12.5 ml of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate was added and refluxed for 2 hours. The cooled reaction mixture was acidified to pH 6.8 with 0.55 mL of 96% acetic acid and then cooled to 5 ° C overnight. The precipitated crystals are filtered off and washed with cold water. After drying, 0.757 g of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid is obtained, m.p. 217-220 ° C and any of the material prepared in Example 1. when mixed at a ratio does not show a decrease in melting point.

Claims (9)

1. Eljárás az I képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletű vegyületet, a képletbenA process for the preparation of a compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising the steps of: R1 és R2 jelentése 2-6 szénatomos alifás aciloxi-csoport, VI képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk és a kapott VII általános képletű vegyületet - a képletbenR 1 and R 2 are aliphatic acyloxy groups having from 2 to 6 carbon atoms, are reacted with an amine of formula VI or a salt thereof to give a compound of formula VII, wherein Π1 és R2 jelentése n fent megadott izolálás után, vagy izolálás nélkül hidrolizáljuk, és a kapott 1 képletű vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.Π 1 and R 2 are, after isolation as described above, hydrolyzed with or without isolation and the resulting compound of formula 1 is optionally converted into its salt or liberated from its salt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű vegyületet a VI képletű vegyülettel ahol a képletben2. A process according to claim 1 wherein the compound of formula V is a compound of formula VI wherein R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban 5 megadott - szerves oldószer, előnyösen savamidok, ezulfoxidok, ketonok, alkoholok, éterek vagy észterek jelenlétében reagáltatjuk.R 1 and R 3 are as defined in claim 1 in the presence of an organic solvent, preferably an acid amide, an azuloxide, a ketone, an alcohol, an ether or an ester. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként di- 10 metilszulfoxidot alkalmazunk.3. A process according to claim 2 wherein the organic solvent is dimethylsulfoxide. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű vegyületet és a VI képletű vegyületet ahol a képletben 15The process of claim 1, wherein the compound of formula V and the compound of formula VI wherein Rl és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk.R 1 and R 3 are as defined in claim 1 in the presence of an acid acceptor. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely amint, vagy az V képletű vegyület feleslegét alkalmazzuk.5. A process according to claim 4, wherein the acid acceptor is an amine or an excess of a compound of formula V. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist bbvss közegben végezzük.The process of claim 1, wherein the hydrolysis is carried out in a bbvss medium. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként szerves, vagy szervetlen . eavakat, előnyösen sósavat, kénsavat, ecetsavat alkalmazunk.The process according to claim 6, wherein the acid is organic or inorganic. lead, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid. 8. Az 1. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist lúgos közegben végezzük.The process according to claim 1, wherein the hydrolysis is carried out in an alkaline medium. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgként alkálihidroxidot, alkáliföldfémhidroxidot, vagy szerves bázist, előnyösen trietilamin vizes oldatát alkalmazzuk.9. The process according to claim 8, wherein the alkali is an alkali hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide or an organic base, preferably an aqueous solution of triethylamine.
HU469485A 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid HU195801B (en)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU469485A HU195801B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
CA000524724A CA1306750C (en) 1985-12-09 1986-12-08 Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
AT87900247T ATE82569T1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 PRODUCTION OF QUINOLINECARBONIC ACIDS.
JP62500206A JPH0768219B2 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for producing quinolinecarboxylic acid
AT89116178T ATE107920T1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF A QUINOLINECARBONIC ACID.
SI8612106A SI8612106A8 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for preparation of quinoline carboxylic acids
YU210686A YU45810B (en) 1985-12-09 1986-12-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINE CARBOXYLIC ACIDS
DD86297303A DD250929A5 (en) 1985-12-09 1986-12-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINOLIN CARBONESURES
EP89116178A EP0351889B1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid
KR1019870700686A KR940008287B1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for preparation of quinoline carboxylic acids
PCT/HU1986/000069 WO1987003587A1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
EP87900247A EP0249620B1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
CS869091A CS264345B2 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for preparing quinolincarboxylic acids
NO873248A NO170154C (en) 1985-12-09 1987-08-03 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF QUINOLINCARBOXYLIC ACIDS
FI873380A FI86419C (en) 1985-12-09 1987-08-04 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KINOLINKARBOXYLSYRADERIVAT.
DK412287A DK412287D0 (en) 1985-12-09 1987-08-07 PROCEDURE FOR PREPARING 1-ETHYL-6-FLUORO-7- (4- SUBSTITUTIONALLY SUBSTITUTED PIPERAZINO) -4-OXO-1,4-DIHYDRO-QUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND THE PRESENT PRODUCT USE
SU874203111A SU1722228A3 (en) 1985-12-09 1987-08-07 Method for synthesis of quinoline carboxylic acid derivatives or its methane-sulphonate salt
US07/295,439 US4981966A (en) 1985-12-09 1989-01-10 Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
DK568389A DK568389D0 (en) 1985-12-09 1989-11-13 METHOD FOR PREPARING 1-ETHYL-6FLUORO-7- (4-METHYL-PIPERAZINO) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
US07/583,296 US5294712A (en) 1985-12-09 1990-09-14 Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
US07/691,633 US5284950A (en) 1985-12-09 1991-04-25 Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids
HRP-2106/86A HRP930555B1 (en) 1985-12-09 1993-03-26 Process for the preparation of quinoline carboxilic acid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU469485A HU195801B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44250A HUT44250A (en) 1988-02-29
HU195801B true HU195801B (en) 1988-07-28

Family

ID=10968691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU469485A HU195801B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid

Country Status (2)

Country Link
DD (1) DD250929A5 (en)
HU (1) HU195801B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
HUT44250A (en) 1988-02-29
DD250929A5 (en) 1987-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960002273B1 (en) 6,7-substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline
EP0351889B1 (en) Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid
KR970005911B1 (en) Process for preparing quinoline carboxylic acid derivatives
JP2693987B2 (en) Method for producing quinolinecarboxylic acid
EP0248876B1 (en) Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives
HU195801B (en) Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
EP0250535B1 (en) Norfloxacin intermediate
KR970005910B1 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
AT397385B (en) METHOD FOR PRODUCING CHINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES
HU196415B (en) Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides
US5294712A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
US5380845A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
US5284950A (en) Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids
RU2049783C1 (en) Method of synthesis of quinoline carboxylic acid derivatives or their pharmaceutically acceptable salts
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
SK46896A3 (en) Preperation method of 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7- -£(1s,4s)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-£2.2.1.|hept-2-yl|-4-oxo-3- -quinoline-carboxylic acid and its salts
HU196783B (en) Process for production of quinoline carbonic acid

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee