RU2049783C1

RU2049783C1 - Method of synthesis of quinoline carboxylic acid derivatives or their pharmaceutically acceptable salts

Info

Publication number: RU2049783C1
Application number: SU884613512A
Authority: RU
Inventors: Хермец Иштван; Керестури Геза; Вашвари Лелле; Хорват Агнеш; Балог Мария; Ритли Петер
Original assignee: Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1995-12-10
Also published as: HU200175B; DD271114A5; HUT47097A

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: method of synthesis of derivatives of quinoline carboxylic acids of the formula (I) involves interaction of compound of the formula (II) with compound of the formula (III) and formed compound of the formula (IV) is hydrolyzed isolating the compound of the formula (I) as a free form or as a salt. Structures of the formulas (I), (II), (III) and (IV) with corresponding radicals were given in invention description. Method is used for synthesis of medicinal preparations. EFFECT: improved method of synthesis. 9 cl

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных 1-замещенной-7-(незамещенный или замещенный пиперазино)-6-фтор-8-(незамещенной или фторзамещенной)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I

и их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атома галогена фенил или группу общей формулы -CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода или галогена;
R² пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R³ атом водорода или фтора.The invention relates to a new method for producing derivatives of 1-substituted-7- (unsubstituted or substituted piperazino) -6-fluoro-8- (unsubstituted or fluoro-substituted) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid of the general formula I

and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R ¹ is unsubstituted or substituted with 1 or 2 phenyl halogen atoms or a group of the general formula —CH ₂ CR ⁶ R ⁷ R ⁸ wherein R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are} a hydrogen or halogen atom;
R ² piperazinyl or 4-methylpiperazinyl;
R ^{3 is} a hydrogen or fluorine atom.

Известно, что группа производных 7-замещенной карбоновой кислоты общей формулы I, в которой R² означает пиперазинил, 4-метилпиперазинил, R¹ группу общей формулы CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означает атом водорода или галогена, а R³ атом фтора, обладает высокой антибактериальной активностью (J. Med. Chem. 1986,

, 445; Drugs of Fut 1984,

23-я Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abst, 658, 7-й Int. Symp. Fut. Trends Chemother 1986,

). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов (бельгийская заявка 887874, патент Великобритании 2057444, патент Австрии 537813 и европейский патент 1064489).It is known that the group of derivatives of 7-substituted carboxylic acids of General formula I, in which R ² means piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, R ¹ group of General formula CH ₂ CR ⁶ R ⁷ R ⁸ in which R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ means a hydrogen or halogen atom, and R ³ a fluorine atom, has a high antibacterial activity (J. Med. Chem. 1986,

445; Drugs of Fut 1984,

23rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abst, 658, 7th Int. Symp Fut. Trends Chemother 1986,

) These compounds can be prepared by reacting 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and cyclic amines (Belgian application 887874, UK patent 2057444, Austrian patent 537813 and European patent 1064489).

Другая группа 7-замещенных-хинолин-3-карбоновых кислот общей формулы I, у которых R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2-атомами галогена фенил, R²-пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R³ атом водорода, также обладает высокой антибактериальной активностью (24 Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother. 1984, Abst. 72-79, Antimicrob Agents Chemother. 1987, 619, Antimicrob Agents Chemother. 1986, 192-208). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 1-замещенной фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов в присутствии растворителя при 100^оС в течение 20 ч (европейский патент 131839 J. Med. Chem. 1558, J. Med. Chem. 1987, 504).Another group of 7-substituted-quinoline-3-carboxylic acids of the general formula I in which R ¹ is unsubstituted or substituted with 1 or 2 halogen atoms is phenyl, R ^{2 is} piperazinyl or 4-methylpiperazinyl, and R ³ has a high hydrogen atom antibacterial activity (24 Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother. 1984, Abst. 72-79, Antimicrob Agents Chemother. 1987, 619, Antimicrob Agents Chemother. 1986, 192-208). These compounds can be prepared by reacting a substituted 1-phenyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and cyclic amines in the presence of a solvent at ¹⁰⁰ ° C for 20 hours (European patent 131839 J. Med. Chem. 1558, J. Med. Chem. 1987, 504).

Целью изобретения является новый способ получения производных хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I, у которых R¹ означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группу общей формулы -CH₂CR⁶R⁷R⁸, в которой R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода или галогена; R² пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R³ атом водорода или фтора, и их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы II

где R означает атом галогена, алифатическую ацилокси-группу с 2-6 атомами углерода или ароматическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, R⁴ атом фтора или хлора, а R¹ и R² имеют приведенные определения, с амином общей формулы III
R⁵N

NH где R⁵ означает атом водорода или метил, или его соли; гидролиза, образующегося в результате соединения общей формулы IV

где R, R¹, R² и R³ имеют приведенные определения, после или без выделения его из реакционной смеси и, при желании, перевод полученного соединения общей формулы I в его соль или выделение его в свободном виде из его соли.The aim of the invention is a new method for producing derivatives of quinoline-3-carboxylic acids of General formula I, in which R ¹ means unsubstituted or substituted by 1 or 2 halogen atoms phenyl or a group of General formula -CH ₂ CR ⁶ R ⁷ R ⁸ in which R ⁶ R ⁷ and R ⁸ represent a hydrogen or halogen atom; R ² piperazinyl or 4-methylpiperazinyl, and R ³ a hydrogen or fluorine atom and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising reacting a compound of general formula II

where R is a halogen atom, an aliphatic acyloxy group with 2-6 carbon atoms or an aromatic acyloxy group with 7-11 carbon atoms, R ^{4 is} a fluorine or chlorine atom, and R ¹ and R ² have the above definitions, with an amine of the general formula III
R ⁵ N

NH where R ⁵ means a hydrogen atom or methyl, or its salts; hydrolysis resulting from the compounds of General formula IV

where R, R ¹ , R ² and R ³ have the given definitions, after or without isolating it from the reaction mixture and, if desired, converting the resulting compound of general formula I to its salt or isolating it in free form from its salt.

Преимущество способа в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что с его помощью можно получать соединения общей формулы I простым образом, с очень высоким выходом и при небольшой продолжительности реакции. An advantage of the method in accordance with the present invention is that it can be used to prepare compounds of the general formula I in a simple manner, with a very high yield and with a short reaction time.

Борпроизводные общей формулы IV являются новыми соединениями. Boron derivatives of the general formula IV are new compounds.

По предпочтительному варианту осуществления предлагаемого способа борпроизводное общей формулы IV переводят в целевую хинолин-3-карбоновую кислоту общей формулы I без предварительного выделения его из реакционной смеси. According to a preferred embodiment of the proposed method, the boron derivative of the general formula IV is converted into the target quinoline-3-carboxylic acid of the general formula I without prior isolation from the reaction mixture.

Реакцию борпроизводных общей формулы II с амином общей формулы III при желании можно проводить в присутствии инертного органического растворителя и кислотосвязывающего агента. The reaction of boron derivatives of general formula II with an amine of general formula III can, if desired, be carried out in the presence of an inert organic solvent and an acid binding agent.

В качестве инертного органического растворителя предпочтительно использовать амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, металацетат, этилпропионат, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, спирты, например метанол, этанол, 1-деканол, бутанол. As an inert organic solvent, it is preferable to use acid amides, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, ketones, for example acetone, methyl ethyl ketone, ethers, for example dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, esters, for example ethyl acetate, methyl acetate, ethyl propionate, sulfoxide, for example dimethyl alcohols, for example methanol, ethanol, 1-decanol, butanol.

В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать органические или неорганические основания. В качестве примеров органических оснований можно назвать триалкиламины, в частности пиридин, 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундек-5-ен, 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, а предпочтительными неорганическими основаниями являются гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Таким образом, в качестве кислотосвязывающего агента предпочтительно использовать карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и т.п. или избыток амина общей формулы III. Organic or inorganic bases may be used as the acid binding agent. Examples of organic bases include trialkylamines, in particular pyridine, 1,5-diazabicyclo (5.4.0) undec-5-ene, 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-ene, 1.4 β-diazabicyclo (2.2.2) octane, and alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates are preferred inorganic bases. Thus, it is preferable to use potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide and the like as an acid binding agent. or an excess of an amine of general formula III.

Реакцию между борпроизводным общей формулы II и амином общей формулы III в зависимости от используемого растворителя можно проводить при температуре от 0 до 200^оС. Продолжительность реакции может варьироваться в пределах между получасом и 10 ч. Она зависит кроме того от температуры. Если реакция проводится при более высокой температуре, то продолжительность ее может быть уменьшена. Приведенные условия проведения реакции являются предпочтительными. Проведение ее однако возможно и при других условиях.The reaction between borproizvodnym general formula II and an amine of general formula III may be carried out depending on the used solvent at a temperature of from 0 to 200 ^C. The reaction time may vary between half an hour and 10 hours. It depends furthermore on the temperature. If the reaction is carried out at a higher temperature, then its duration can be reduced. The above reaction conditions are preferred. However, its carrying out is possible under other conditions.

Соединения общей формулы IV могут быть подвергнуты гидролизу с образованием соответствующей хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I после или без выделения их из реакционной смеси. Гидролиз можно проводить в кислой или щелочной среде. Соединения общей формулы IV осаждаются из реакционной смеси, например путем ее охлаждения, и при желании могут быть выделены, например, путем фильтрации или центрифугирования. Compounds of general formula IV can be hydrolyzed to form the corresponding quinoline-3-carboxylic acid of general formula I after or without isolation from the reaction mixture. Hydrolysis can be carried out in an acidic or alkaline environment. Compounds of general formula IV are precipitated from the reaction mixture, for example by cooling it, and, if desired, can be isolated, for example, by filtration or centrifugation.

Щелочной гидролиз предпочтительно проводить при нагревании, с помощью гидроксида или карбоната щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, используемых в виде водных растворов. Предпочтительно использовать для этой цели водный раствор гидроксида натрия или калия, карбоната натрия или калия или гидроксида кальция. Можно на стадии гидролиза использовать и органические амины, например триэтиламин. Alkaline hydrolysis is preferably carried out by heating with an alkali metal hydroxide or carbonate or an alkaline earth metal hydroxide used in the form of aqueous solutions. It is preferable to use for this purpose an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate or calcium hydroxide. Organic amines, for example triethylamine, can also be used at the hydrolysis stage.

Кислотный гидролиз предпочтительно проводить с использованием водного раствора минеральной кислоты. По предпочтительному варианту гидролиз соединения общей формулы IV проводят путем нагревания его с водным раствором хлористоводородной кислоты, бромистого водорода, серной или фосфорной кислот. Можно проводить гидролиз и с помощью органической кислоты, например уксусной, пропионовой и т.д. Acid hydrolysis is preferably carried out using an aqueous solution of a mineral acid. In a preferred embodiment, the hydrolysis of a compound of general formula IV is carried out by heating it with an aqueous solution of hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric or phosphoric acid. Hydrolysis can also be carried out using an organic acid, for example, acetic, propionic, etc.

Гидролиз соединений общей формулы IV можно проводить и в водной среде в присутствии смешивающегося с водой органического растворителя. Для этой цели можно использовать, например спирты, такие как метанол, этанол, кетоны, такие как ацетон, простые эфиры, такие как диоксан, амиды кислот, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или пиридин. Hydrolysis of compounds of general formula IV can also be carried out in an aqueous medium in the presence of a water-miscible organic solvent. For this purpose, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ketones such as acetone, ethers such as dioxane, acid amides such as dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or pyridine can be used.

Образующаяся в результате гидролиза хинолин-3-карбоновая кислота общей формулы I может быть выделена из реакционной смеси, например путем установления нужного значения рН водного раствора и отделения выпадающих кристаллов, например путем фильтрации или центрифугирования, или же лиофилизации водной реакционной смеси. The quinoline-3-carboxylic acid of general formula I formed by hydrolysis can be isolated from the reaction mixture, for example, by setting the desired pH of the aqueous solution and separating the precipitated crystals, for example, by filtration or centrifugation, or by lyophilization of the aqueous reaction mixture.

Соединения общей формулы I могут быть переведены известным способом в фармацевтически приемлемые соли. Так, предпочтительно могут быть получены кислые аддитивные соли, например соли, образованные путем взаимодействия соединений формулы I с галоидоводородными кислотами, сульфоновыми кислотами, серной кислотой или органическими кислотами. Предпочтительными солями являются хлориды, бромиды, арилсульфонаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты, бензоаты и т.п. Соединения общей формулы I образуют соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также других ионов металлов. Таким образом, можно получить натриевые, калиевые, магниевые, серебряные, медные и др. соли. The compounds of general formula I can be converted into pharmaceutically acceptable salts in a known manner. Thus, preferably acid addition salts can be prepared, for example, salts formed by reacting the compounds of formula I with hydrohalic acids, sulfonic acids, sulfuric acid or organic acids. Preferred salts are chlorides, bromides, arylsulfonates, methanesulfonates, maleates, fumarates, benzoates and the like. Compounds of the general formula I form salts of alkali and alkaline earth metals, as well as other metal ions. Thus, it is possible to obtain sodium, potassium, magnesium, silver, copper and other salts.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переведены в гидраты (например полугидраты, тригидраты и т.д.). Этот перевод осуществляется обычным способом. The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be converted to hydrates (e.g. hemihydrates, trihydrates, etc.). This transfer is carried out in the usual way.

Предметом настоящего изобретения являются также новые соединения общей формулы IV, у которых R, R¹, R² и R³ имеют приведенные определения.The subject of the present invention are also new compounds of general formula IV, in which R, R ¹ , R ² and R ³ have the definitions given.

Исходные материалы общей формулы II могут быть получены путем взаимодействия 1-фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты (европейский патент 131839) или 1-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- вой кислоты (патент Великобритании 2057440) с борпроизводным, например соединением общей формулы V
B

R в которой R означает атом галогена или алифатическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, или фторборатом в водной или органической среде.Starting materials of general formula II can be prepared by reacting 1-phenyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (European patent 131839) or 1-ethyl-6, 7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (UK Patent 2057440) with a boron derivative, for example, a compound of general formula V
B

R in which R is a halogen atom or an aliphatic acyloxy group with 7-11 carbon atoms, or fluoroborate in an aqueous or organic medium.

Более подробно изобретение объясняется на следующих примерах. Объем защиты его однако не ограничивается этими примерами. The invention is explained in more detail in the following examples. Its scope of protection, however, is not limited to these examples.

П р и м е р 1. 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-

,

(-дифторбора подвергают взаимодействию при 100 С^ов течение 3 ч с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. Затем к реакционной смеси добавляют 12,6 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и проводят гидролиз, нагревая смесь в течение 2 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, добавлением 96 мас./об. уксусной кислоты устанавливают рН ее равным 7 и разбавляют 15 мл воды. Реакционную смесь для кристаллизации охлаждают в течение ночи, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 1,61 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазино-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 234-236^оС.PRI me R 1. 1.59 g (1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate -

,

(-diftorbora reacted at ^about 100 C for 3 hours with 1.29 g of piperazine in 8 ml of dimethyl sulfoxide. Then, the reaction mixture was added 12.6 ml of a 6 wt. / vol. aqueous solution of sodium hydroxide, and the hydrolysis is carried out by heating the mixture in for 2 hours, after which the reaction mixture was filtered, 96% w / v acetic acid was adjusted to pH 7 and diluted with 15 ml of water, the reaction mixture was crystallized overnight, the precipitated crystals were filtered off, washed with water and dried. 1.61 g of 1-ethyl-6.8-dif Op-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid. M.p. 234-236 ° ^C.

Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45. Calculated, C 56.90; H 5.07; N, 12.45.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.C ₁₆ H ₁₇ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 56,75; H 5,02; N 12,48. Found, C 56.75; H 5.02; N, 12.48.

П р и м е р 2. 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)-бис (диацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида при 110^оС в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси добавляют 20 мл 3 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение часа с обратным холодильником, фильтруют и устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН 7. После охлаждения и разбавления 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 1,59 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохино- лин-3-карбоновой кислоты золотистого цвета. Т.пл. 234^оС.PRI me R 2. 1.99 g (1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxy-lat-

,

) bis (diacetate-

) -Bor reacted with 1.29 g of piperazine in 8 ml of dimethylsulfoxide at ¹¹⁰ ° C for 2 hours. Thereafter, the reaction mixture was added 20 ml of a 3 wt. / vol. an aqueous solution of sodium hydroxide, boil it for one hour under reflux, filter and install with 96 wt./about. acetic acid pH 7. After cooling and dilution with 10 ml of water, the precipitated crystals are filtered off and dried. The result is 1.59 g of golden-colored 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinoquinolin-3-carboxylic acid. Mp 234 ^about S.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.C ₁₆ H ₁₇ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 57,03; H 5,11; N 12,51. Found, C 57.03; H 5.11; N, 12.51.

П р и м е р 3. Как и в случае примера 2, подвергаются взаимодействию 1,06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-

,

)-бис(пр опионат-

- бора с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида, после чего к реакционной смеси добавляют 6,3 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и кипятят ее в течение часа с обратным холодильником. После фильтрации рН смеси устанавливают равным 7, добавляя к ней 96 мас./об. уксусную кислоту, затем добавляют к ней 10 мл воды и охлаждают в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4 -оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 232-236^оС.EXAMPLE 3. As in the case of example 2, 1.06 g of (1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylate - are reacted

,

) -bis (pr opionate-

- boron with 0.64 g of piperazine in 4 ml of dimethyl sulfoxide, after which 6.3 ml of 6% w / v are added to the reaction mixture. an aqueous solution of sodium hydroxide and boil it for one hour under reflux. After filtration, the pH of the mixture is set equal to 7, adding to it 96 wt./about. acetic acid, then add 10 ml of water to it and cool overnight. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried. The result is 0.74 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinoquinoline-3-carboxylic acid. Mp 232-236 ^about C.

C₁₆H₁₇F₂N₃O₃.C ₁₆ H ₁₇ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 56,85; H 5,00; N 12,39. Found, C 56.85; H 5.00; N, 12.39.

П р и м е р 4. Таким же образом, как и в случае примера 1, 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат-

,

)- дифтор-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. В результате получают 1,54 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- метилпиперазино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 237-240^оС.PRI me R 4. In the same manner as in the case of example 1, 1.59 g (1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate-

,

) - difluoro-boron is reacted with 1.5 g of 1-methylpiperazine in 8 ml of dimethyl sulfoxide. The result is 1.54 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-methylpiperazino) quinoline-3-carboxylic acid. Mp 237-240 ^about C.

Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91. Calculated, C 58.10; H 5.45; N, 11.91.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃
Найдено, C 58,00; H 5,46; N 11,95.C ₁₇ H ₁₉ F ₂ N ₃ O ₃
Found C, 58.00; H 5.46; N, 11.95.

П р и м е р 5. Таким же образом, как и в случае примера 2, 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)-бис(ацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина. В результате получают 1,5 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпипера- зино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 238-240^оС.PRI me R 5. In the same manner as in the case of example 2, 1.99 g (1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxy- lat

,

) bis (acetate-

) -boron is reacted with 1.5 g of 1-methylpiperazine. 1.5 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-methylpiperazino) quinoline-3-carboxylic acid are obtained. Mp 238-240 ^about C.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃.C ₁₇ H ₁₉ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 58,19; H 5,53; N 11,87. Found, C, 58.19; H 5.53; N, 11.87.

П р и м е р 6. Таким же образом, как и в случае примера 3 1,06 г (1-этил-6-7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-

,

)- бис-(пропионат-

)-бора подвергают взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получают 0,79 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпиперазино)-хинолин-3-карбоно вой кислоты. Т.пл. 239-240^оС.PRI me R 6. In the same manner as in the case of example 3, 1.06 g (1-ethyl-6-7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate -

,

) - bis- (propionate-

) -boron is reacted with 0.75 g of 1-methylpiperazine. The result is 0.79 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-methylpiperazino) quinoline-3-carboxylic acid. Mp 239-240 ^about C.

C₁₇H₁₉F₂N₃O₃.C ₁₇ H ₁₉ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 57,95; H 5,37; N 11,90. Found C, 57.95; H 5.37; N, 11.90.

П р и м е р 7. 0,46 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-

,

)- бис(ацетат-

)-бора подвергают взаимодействию с 0,6 г N-метилпиперазина. Реакцию проводят в среде 5 мл диметилсульфоксида при 110^оС в течение часа. После этого к реакционной смеси добавляют 10 мл 5 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение 2 ч с обратным холодильником, устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН, равным 7, охлаждают, выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой. В результате получают 3,54 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 282-284^оС. Полученную карбоновую кислоту растворяют при нагревании в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты, раствор упаривают в вакууме и в результате получают хлористоводородную соль 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагается при температуре выше 270^оС.PRI me R 7. 0.46 g of 1- (4'-fluorophenyl) -6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate

,

) - bis (acetate -

) -boron is reacted with 0.6 g of N-methylpiperazine. The reaction is carried out in a medium of 5 ml of dimethylsulfoxide at ¹¹⁰ ° C for one hour. After this, 10 ml of 5% w / v are added to the reaction mixture. an aqueous solution of sodium hydroxide, boil it for 2 hours under reflux, set with 96 wt./about. acetic acid, a pH of 7, is cooled, the precipitated crystals are filtered off and washed with cold water. 3.54 g of 1- (4'-fluorophenyl) -6-fluoro-7- (N-methylpiperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid are obtained. T. pl. 282-284 ° ^C. The resulting carboxylic acid is dissolved under heating in a dilute hydrochloric acid solution, the solution was evaporated in vacuo to afford the hydrochloride salt of 1- (4'-fluorophenyl) -6-fluoro-7- (N-metilpiperazi- nile) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. The resulting product decomposes at temperatures above 270 ^about C.

Вычислено, C 63,15; H 4,79; N 10,52. Calculated, C 63.15; H 4.79; N, 10.52.

C₂₁H₁₉F₂N₃O₃.C ₂₁ H ₁₉ F ₂ N ₃ O ₃ .

Найдено, C 63,27; H 4,89; N 10,35. Found, C 63.27; H 4.89; N, 10.35.

Claims

1. The method of obtaining derivatives of quinolinecarboxylic acids of General formula I

where R _{1 is} unsubstituted or substituted by 1 or 2 halogen atoms phenyl or a group of the general formula CH ₂ CR ₆ R ₇ R ₈ , where R ₆ , R ₇ and R _{8 are} hydrogen or halogen;
R ₂ piperazinyl or 4-methylpiperazinyl;
R ₃ hydrogen or fluorine,
or their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that they carry out the interaction of the compounds of General formula II

where R is an aliphatic acyloxy group with 2 to 6 carbon atoms or an aromatic acyloxy group with 7 to 11 carbon atoms;
R ₄ chlorine or fluorine,
with piperazine derivative of general formula III

where R ₅ hydrogen or methyl, or its salts,
hydrolysis of the resulting compound of general formula IV

where RR ₃ have the indicated meanings,
after or without isolation of it from the reaction mixture with the conversion of the obtained compound of general formula I in its free form from its salt.

2. The method according to p. 1, characterized in that the compound of general formula II is reacted with an amine of general formula III in the presence of an organic solvent, preferably an acid amide, sulfoxide, alcohol ketone, ether or ester.

3. The method according to p. 2, characterized in that dimethyl sulfoxide is used as an organic solvent.

4. The method according to p. 1, characterized in that the reaction of the compounds of General formula II with the compound of General formula III is carried out in the presence of an acid-binding agent.

5. The method according to p. 4, characterized in that as the acid-binding agent use an amine or an excess of the compounds of General formula III.

6. The method according to p. 1, characterized in that the hydrolysis is carried out in an acidic environment.

7. The method according to p. 6, characterized in that the reaction is carried out using an organic or inorganic acid, mainly hydrochloric, sulfuric or acetic.

8. The method according to p. 1, characterized in that the hydrolysis is carried out in an alkaline environment.

9. The method according to p. 8, characterized in that the use of alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or an organic base, preferably an aqueous solution of triethylamine.