RU2138483C1 - Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138483C1 RU2138483C1 RU94043645A RU94043645A RU2138483C1 RU 2138483 C1 RU2138483 C1 RU 2138483C1 RU 94043645 A RU94043645 A RU 94043645A RU 94043645 A RU94043645 A RU 94043645A RU 2138483 C1 RU2138483 C1 RU 2138483C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- above meaning
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- -1 aminoacrylic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 0 CC(C1)C(I)=CC(*)=C1C(C#P)=O Chemical compound CC(C1)C(I)=CC(*)=C1C(C#P)=O 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUAVWOULSQOIAE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(N(C)C)C(O)=O CUAVWOULSQOIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPRDEQNBFJATM-UHFFFAOYSA-N OC(c1c2)C(C(O)=O)=CC(C3CC3)c1cc(C1CNCC1)c2F Chemical compound OC(c1c2)C(C(O)=O)=CC(C3CC3)c1cc(C1CNCC1)c2F KXPRDEQNBFJATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты формулы I, где R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота, А - СН, CF, СС1, С-ОСН3, включает реакцию соединения формулы II, где Hal, X, Х1 - фтор или хлор, со сложным эфиром аминоакриловой кислоты III. Способ упрощает получение целевого продукта при одновременном предотвращении образования коррозионных продуктов расплава и загрязнения целевого продукта. 2 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к технологии получения известных производных хинолонкарбоновой кислоты, в частности к способу получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты.
Известен способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (1)
(1)
в которой X' и X" являются одинаковыми или различными и означают хлор или фтор, но не могут являться одновременно фтором, и R'и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовывают пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое в качестве члена кольца может содержать дополнительно атомы групп - O, -S-, -SO-, > N-R''' или
и которое у атомов углерода может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, содержащим 1 - 4 атома углерода, фенилом или циклогексилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, метилом, фенилом, гидроксильной группой, бензилоксигруппой, нитро- или пиперидиногруппой, 2-тиенилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой, содержащей от одного до трех атомов углерода, амино-, метиламино- или этиламиногруппой, причем R''' означает водород, линейную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, которые могут быть замещены одной или двумя гидроксильными, алкоксильными, алкиламино- или диалкиламиногруппами, содержащими от одного до трех атомов углерода в алкильном остатке, цианогруппой, алкоксикарбонильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода в алифатической части, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или одно- или двукратно замещенный в фенильном остатке, фенацильный остаток, незамещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный гидроксильной группой, метоксильной группой, хлором или фтором, оксалкильный остаток с количеством атомов углерода до шести, остатки CORa, CN, SO2Rb, причем Ra представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 - 3 заместителями из группы, включающий амино, алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части, карбоксил с 1- 3 атомами углерода и галоген, например, хлор, бром, фтор, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1-5 атомами углерода в алкильной части, и Rb представляет собой линейный или разветвленный алкил с 1- 3 атомами углерода, и их фармацевтически приемлемых гидратов, кислотно-аддитивных солей, щелочных, щелочноземельных и гуанидиниевых солей, состоящий в том, что соединение общей формулы (2)
(2)
где X'и X" имеют вышеуказанное значение,
X"' и Hal означает галоген,
подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром малоновой кислоты формулы (3)
(3)
в среде растворителя в присутствии метилата магния, получаемое при этом соединение общей формулы (4)
(4)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают частичному омылению и декарбоксилированию в водной среде в присутствии каталитического количества серной кислоты или п-толуолфульфокислоты, получаемое при этом соединение общей формулы (5)
(5)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с триэтиловым эфиром орто-муравьиновой кислоты в присутствии уксусного ангидрида, получаемое при этом соединение общей формулы (6)
(6)
где X', X" и X"' имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с циклопропиламином в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы (7)
(7)
где X', X" и X'" имеют вышеуказанное значение,
подвергают циклизации в среде растворителя при температуре 60 - 300oC в присутствии связующего кислоту средства, получаемое при этом соединение общей формулы (8)
(8)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают щелочному или кислотному гидролизу сложноэфирной группы в среде растворителя и получаемое при этом соединение общей формулы (9)
(9)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (10)
(10)
где R' и R'' имеют вышеуказанное значение,
в среде растворителя, при необходимости в присутствии связующего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта в свободной форме или в виде соли, причем все стадии, кроме циклизации, проводят при температуре в диапазоне от 20 до 150oC (см. заявку EP N 0167763 A1, МКИ: C 07 D 215/56, 1986 г.).
в которой X' и X" являются одинаковыми или различными и означают хлор или фтор, но не могут являться одновременно фтором, и R'и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовывают пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое в качестве члена кольца может содержать дополнительно атомы групп - O, -S-, -SO-, > N-R''' или
где X'и X" имеют вышеуказанное значение,
X"' и Hal означает галоген,
подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром малоновой кислоты формулы (3)
в среде растворителя в присутствии метилата магния, получаемое при этом соединение общей формулы (4)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают частичному омылению и декарбоксилированию в водной среде в присутствии каталитического количества серной кислоты или п-толуолфульфокислоты, получаемое при этом соединение общей формулы (5)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с триэтиловым эфиром орто-муравьиновой кислоты в присутствии уксусного ангидрида, получаемое при этом соединение общей формулы (6)
где X', X" и X"' имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с циклопропиламином в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы (7)
где X', X" и X'" имеют вышеуказанное значение,
подвергают циклизации в среде растворителя при температуре 60 - 300oC в присутствии связующего кислоту средства, получаемое при этом соединение общей формулы (8)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение,
подвергают щелочному или кислотному гидролизу сложноэфирной группы в среде растворителя и получаемое при этом соединение общей формулы (9)
где X', X'' и X''' имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (10)
где R' и R'' имеют вышеуказанное значение,
в среде растворителя, при необходимости в присутствии связующего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта в свободной форме или в виде соли, причем все стадии, кроме циклизации, проводят при температуре в диапазоне от 20 до 150oC (см. заявку EP N 0167763 A1, МКИ: C 07 D 215/56, 1986 г.).
Недостаток известного способа заключается в том, что общий выход является неудовлетворительным. При этом при щелочном омылении сложного эфира общей формулы (8) могут возникнуть побочные продукты, в которых остаток Z''' замещен гидроксилом или алкоксилом, а также олиго- или полимеры, в частности, если Z''' означает фтор. Если омыление проводят в кислых условиях, то выделяется фтористый водород, что ведет к коррозии производственной установки и загрязнению продукта комплексными фторидами металлов.
Это происходит, в частности, в том случае, когда после циклизации соединения общей формулы (7) до соединения общей формулы (8), при которой образуется фтористый водород, связываемый с основанием, реакционная смесь без предварительного выделения сложного эфира общей формулы (8) подается на кислый гидрогиз, при котором снова высвобождается связанный ранее с основанием фтористый водород. Другой недостаток известного способа состоит в том, что для получения целевого продукта необходимо осуществить 5 стадий.
Производные 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (1), в которой R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще другие гетероатомы из числа азота, кислорода и серы, и который может быть замещен, описаны в заявке EP N 0350733 A2 (МКИ: C 07 D 401/04, 1990 г.). Они могут быть получены таким же способом, что и производные 3-хинолонкарбоновой кислоты по вышеназванной заявке EP N 0167763.
Задачей данного изобретения являются повышение общего выхода известных производных 3-хинолонкарбоновой кислоты и упрощение процесса их получения при одновременном предотвращении образования коррозионных продуктов расплава и загрязнения целевого продукта.
Эта задача решается в способе получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
(I)
в которой R1 и R2вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота,
A - CH, CF, CCI, C-OCH3,
включающем стадии взаимодействия галоидангидрида кислоты со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде растворителя, циклизации в присутствии основного средства, взаимодействия с гетероциклическим соединением, щелочного омыления и выделения целевого продукта в свободной форме или в виде соли, за счет того, что галоидангидрид кислоты формулы (II)
(II)
в которой Hal, X и X' означают фтор или хлор;
А имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоакриловой кислоты общей формулы (III)
(III)
где R3 означает органический остаток, способный к образованию сложных эфиров,
или же сначала со сложным эфиром диметиламиноакриловой кислоты общей формулы (IV)
(CH3)2N-CH=CH-COOR3 (IV)
где R3 имеет вышеуказанное значение,
и затем с циклопропиламином формулы (V)
(V)
получаемое при этом соединение общей формулы (VI)
(VI)
где X, X1, A и R3 имеют вышеуказанное значение,
подвергают циклизации в присутствии основного средства с последующим взаимодействием получаемого при этом соединения общей формулы (Vll)
(VII)
где X1, A и R3 имеют вышеуказанное значение,
с гетероциклическим соединением общей формулы (VIII)
(VIII)
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
и щелочным омылением получаемого при этом соединения формулы (IX)
(IX)
где A и R1 до R3 имеют вышеуказанное значение,
причем каждую стадию проводят без предварительного выделения соответствующих промежуточных продуктов.
в которой R1 и R2вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота,
A - CH, CF, CCI, C-OCH3,
включающем стадии взаимодействия галоидангидрида кислоты со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде растворителя, циклизации в присутствии основного средства, взаимодействия с гетероциклическим соединением, щелочного омыления и выделения целевого продукта в свободной форме или в виде соли, за счет того, что галоидангидрид кислоты формулы (II)
в которой Hal, X и X' означают фтор или хлор;
А имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоакриловой кислоты общей формулы (III)
где R3 означает органический остаток, способный к образованию сложных эфиров,
или же сначала со сложным эфиром диметиламиноакриловой кислоты общей формулы (IV)
(CH3)2N-CH=CH-COOR3 (IV)
где R3 имеет вышеуказанное значение,
и затем с циклопропиламином формулы (V)
получаемое при этом соединение общей формулы (VI)
где X, X1, A и R3 имеют вышеуказанное значение,
подвергают циклизации в присутствии основного средства с последующим взаимодействием получаемого при этом соединения общей формулы (Vll)
где X1, A и R3 имеют вышеуказанное значение,
с гетероциклическим соединением общей формулы (VIII)
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
и щелочным омылением получаемого при этом соединения формулы (IX)
где A и R1 до R3 имеют вышеуказанное значение,
причем каждую стадию проводят без предварительного выделения соответствующих промежуточных продуктов.
Выделение целевого продукта происходит таким образом, что после щелочного омыления реакционную смесь нейтрализуют кислотой и отделяют выпавший продукт.
Остатки R1 и R2 образуют вместе с атомами азота, с которыми они связаны, следующие предпочтительные группы (а) - (в)
где R4 означает водород или обычную, предназначенную для защиты атома азота группу, предпочтительно этил,
а также
Если R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу (а), то нижеследующие энантиомерные остатки подпадают под нее:
Предназначенный для образования сложного эфира органический остаток R3 является, например, алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, фенилом или триметилсилилом.
где R4 означает водород или обычную, предназначенную для защиты атома азота группу, предпочтительно этил,
а также
Если R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу (а), то нижеследующие энантиомерные остатки подпадают под нее:
Предназначенный для образования сложного эфира органический остаток R3 является, например, алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, фенилом или триметилсилилом.
Для проведения способа согласно изобретению могут быть применены доступные инертные органические растворители. В качестве примеров можно назвать диметилэтиленмочевину, диметилпропиленмочевину, N-метилкапролактам, третичный бутанол, тетраметилмочевину, тетраметилсульфон и диметоксиэтан. Предпочтительно применяются смешиваемые с водой растворители, как N-метилпирролидон, дигликольдиметиловый эфир, N,N'- диметилформамид или диоксан, особенно предпочтителен N- метилпирролидон.
Взаимодействие галоидангидрида формулы (II) со сложным эфиром формулы (III) или (IV) проводят предпочтительно в присутствии щелочи.
Циклизацию проводят при возможно низкой температуре. В общем, достаточной является температура от 60 до 100oC, что легко определяется путем проведения ориентировочных предварительных опытов с выбранной предварительной стадией в выбранной среде растворителя/основания и позволяет определить оптимальное количество растворителя.
В качестве основания при циклизации в органическом синтезе могут применяться обычные кислотные связующие. В качестве примера этой стадии реакции могут быть названы третичный бутанолат калия, бутил-лития, литий-фенил, метилат натрия, гидрид натрия, карбонат натрия или калия и фторид натрия или калия. Может оказаться предпочтительным применять избыток до 10 мол.% основания, а при необходимости и выше.
Предпочтительно применение карбоната калия или натрия.
После окончания циклизации при той же или при все повышающейся температуре добавляют, например, амин общей формулы (VIII). Оптимальная температура реакции зависит от реагентов, однако легко определится путем предварительного опыта. В общем достаточными являются температуры от 60 до 100oC.
После окончания замещения положения 7 в соединении формулы (VII) реакционную смесь разбавляют добавлением воды и охлаждают. В общем применяют воду в количестве, которое примерно соответствует объему реакционной смеси. Для омыления функции сложного эфира затем добавляется едкая щелочь, предпочтительно едкий натр, в эквимолярном количестве или в избытке, примерно 10 моль. %. Омыление проводят предпочтительно при температуре около 60oC.
В заключение реакционную смесь разбавляют далее водой, причем добавляют, как правило, двойной объем смеси к воде. С минеральной кислотой, предпочтительно соляной кислотой или уксусной кислотой, значение pH устанавливают примерно на 7,8 и при необходимости охлаждают дальше до температуры от 0 до 5oC.
Выпадающий при этом целевой продукт в заключении выделяют, например, путем фильтрования на нутче. Как правило, конечный продукт получают с чистотой > 95%, с выходом > 85%, чаще, однако, > 90%, в расчете на исходное соединение (VI).
Следующие примеры поясняют изобретение.
Пример 1
1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50oC в течение 30 минут прикапывают смесь из 24,3 г (0,125 моль) 2,4,5- трифторбензоилхлорида и 26,3 г (0,125 моль) 2-хлор-4,5- дифторбензоилхлорида. После перемешивания при температуре от 50 до 55oC в течение одного часа прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40oC. Получают 81,5 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.
1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50oC в течение 30 минут прикапывают смесь из 24,3 г (0,125 моль) 2,4,5- трифторбензоилхлорида и 26,3 г (0,125 моль) 2-хлор-4,5- дифторбензоилхлорида. После перемешивания при температуре от 50 до 55oC в течение одного часа прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40oC. Получают 81,5 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.
Путем добавления 250 мл N-метилпирролидона растворяют масло и после добавления 48,4 г (0,35 моль) поташа нагревают до температуры от 90 до 120oC. Через 2 часа добавляют 86 г (1 моль) пиперазина. В течение часа смесь перемешивают при температуре от 80 до 90oC и разбавляют 150 мл воды.
После добавления 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия температуру в течение часа поддерживают на уровне 70oC и затем разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают и pH доводят до 7,5 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты.
После охлаждения до температуры от 0 до 5oC через два часа отсасывают конечный продукт, промывают 2 раза по 200 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме.
Выход продукта: 73,7 г (чистота: 98,0 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) 
85,5% от теории.
Пример 2
1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты
К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50oC в течение 30 минут прикапывают 48,6 г (0,25 моль) 2,4,5-трифторбензоилхлорида. После перемешивания в течение одного часа при температуре от 50 до 55oC прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40oC. Получают 80,3 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.
1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты
К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50oC в течение 30 минут прикапывают 48,6 г (0,25 моль) 2,4,5-трифторбензоилхлорида. После перемешивания в течение одного часа при температуре от 50 до 55oC прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40oC. Получают 80,3 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.
Путем добавления 250 мл N-метилпирролидона масло растворяют и, добавив 48,4 г (0,35 моль) поташа, нагревают до 80 - 90oC. Через один час добавляют 86 г (1 моль) пиперазина или 114 г (1 моль) N-этилпиперазина. Смесь перемешивают в течение часа при температуре от 80 до 90oC и разбавляют 150 мл воды.
После добавления 20 г (0,5 моль) едкого натра температуру в течение одного часа поддерживают на уровне 70oC и затем разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают и pH доводят до 7,5 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты.
После охлаждения до температуры от 0 до 5oC через два часа конечный продукт отсасывают, промывают два раза по 200 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме.
Выход продукта: 71,4 г конечного продукта с R7 = H (чистота: 98,0 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) 
от теории и 78,2 г конечного продукта с R7 = C2H5 (чистота: 98,5 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) 
от теории.
Пример 3
8- хлор-1- циклопропил- 7- ([S,S]- 2,8- диазабицикло[4.3.0]нон- 8- ил)- 6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
а) через сложный метиловый эфир (R4 = CH3).
8- хлор-1- циклопропил- 7- ([S,S]- 2,8- диазабицикло[4.3.0]нон- 8- ил)- 6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
а) через сложный метиловый эфир (R4 = CH3).
10,2 г карбоната калия и 17,7 г (0,053 моль) сложного метилового эфира формулы (IV), полученного аналогично примеру 1, в 30 мл N-метилпирролидона нагревают в течение 50 минут при температуре 60oC 7,5 г (0,059 моль) S,S-пирролопиперидина добавляют и перемешивают в течение 90 минут при температуре 90oC. Полученный сложный эфир формулы (IX) омыляют с помощью 33 г 8,5 %-ного раствора едкого натра в течение 50 минут при температуре 60oC. После разбавления смеси 120 мл воды pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до 5oC выпавший продукт отделяют на нутче, промывают три раза по 100 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме при температуре 80oC.
Выход: 19 г = 86,1% от теории (чистота: 97,5 вес.%).
б) через сложный этиловый эфир (R4 = C2H5)
20,4 г карбоната калия и 36,8 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI) нагревают в 60 мл дигликольдиметилового эфира в течение 2,5 часа при температуре 80oC. После добавления 15 г (0,118 моль) S,S-пирролопиперидина смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре от 90 до 100oC. Полученный сложный эфир формулы (IX) после добавления 60 мл воды и 22 г 45%-ного раствора едкого натра омыляют в течение 2,5 часов при температуре 80oC. Смесь разбавляют 240 мл воды, после чего pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до 5oC конечный продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 70oC.
20,4 г карбоната калия и 36,8 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI) нагревают в 60 мл дигликольдиметилового эфира в течение 2,5 часа при температуре 80oC. После добавления 15 г (0,118 моль) S,S-пирролопиперидина смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре от 90 до 100oC. Полученный сложный эфир формулы (IX) после добавления 60 мл воды и 22 г 45%-ного раствора едкого натра омыляют в течение 2,5 часов при температуре 80oC. Смесь разбавляют 240 мл воды, после чего pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до 5oC конечный продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 70oC.
Выход: 43 г = 96,5% от теории (чистота: 96,5 вес.%).
Пример 4
1-циклопропил-7-([S, S] -2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6,8- ди-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
20,4 г карбоната калия и 35,2 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, в 60 мл N-метилпирролидона нагревают в течение часа при температуре 60oC. (По истечении 40 минут по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии образуется 97,6 % сложного этилового эфира формулы (VII).)
Добавляют 15,5 г (0,12 моль) S,S-пирролипиперидина. Через два часа при температуре 80oC еще имеется 0,2% этилового эфира формулы (VII) (по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии).
1-циклопропил-7-([S, S] -2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6,8- ди-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
20,4 г карбоната калия и 35,2 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, в 60 мл N-метилпирролидона нагревают в течение часа при температуре 60oC. (По истечении 40 минут по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии образуется 97,6 % сложного этилового эфира формулы (VII).)
Добавляют 15,5 г (0,12 моль) S,S-пирролипиперидина. Через два часа при температуре 80oC еще имеется 0,2% этилового эфира формулы (VII) (по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии).
После добавления 60 мл воды и 12 г гидроокиси натрия полученный сложный эфир омыляют в течение четырех часов при температуре 60oC до конечного продукта. Разбавляют 240 мл воды и pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. Продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 70oC.
Выход: 38,1 г = 91,4% от теории (чистота: 98,9 вес.%).
Пример 5
1-хлоропропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты
R4=H или C2H5
ДМЭМ - диметилэтиленмочевина
R4 = H или C2H5
82,4 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 250 мл диметилэтиленмочевины и после добавления 48, 4 г (0,35 моль) поташа нагревают до температуры 100 - 120oC. Через два часа прибавляют 86 г (1 моль) пиперазина или 114 г (1 моль) N-этилпиперазина. Смесь перемешивают на протяжении часа при температуре от 80 до 90oC и разбавляют 150 мл воды. После добавления 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия температуру поддерживают на протяжении часа на уровне 70oC и далее разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают) и полуконцентрированной соляной кислотой устанавливают pH 7,5.
1-хлоропропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты
R4=H или C2H5
ДМЭМ - диметилэтиленмочевина
R4 = H или C2H5
82,4 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 250 мл диметилэтиленмочевины и после добавления 48, 4 г (0,35 моль) поташа нагревают до температуры 100 - 120oC. Через два часа прибавляют 86 г (1 моль) пиперазина или 114 г (1 моль) N-этилпиперазина. Смесь перемешивают на протяжении часа при температуре от 80 до 90oC и разбавляют 150 мл воды. После добавления 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия температуру поддерживают на протяжении часа на уровне 70oC и далее разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают) и полуконцентрированной соляной кислотой устанавливают pH 7,5.
После охлаждения до температуры от 0 до 5oC через два часа отсасывают конечный продукт, промывают два раза по 200 мл воды и продукт сушат в вакууме в течение ночи.
Выход: 73,0 г конечного продукта с R7 = H (чистота: 98,5 вес. %) 
от теории,
77)2 г конечного продукта с R7 = C2H5 (чистота: 99,0 вес.%)
от теории.
77)2 г конечного продукта с R7 = C2H5 (чистота: 99,0 вес.%)
Пример 6
7-(3-амино-1-пирродинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
20,6 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 65 мл диметилэтиленмочевины и нагревают вместе с 12,2 г карбоната калия в течение двух часов при температуре от 100 - 120oC. Добавляют 8,5 г 3-ацетамидопирролидина и перемешивают в течение часа при температуре от 80 до 90oC. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мл воды и добавляют 10 г гидроксида натрия. Через четыре часа при температуре от 90 до 100oC разбавляют дополнительными 125 мл воды, фильтруют и нейтрализуют полуконцентрированной соляной кислотой.
7-(3-амино-1-пирродинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота
20,6 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 65 мл диметилэтиленмочевины и нагревают вместе с 12,2 г карбоната калия в течение двух часов при температуре от 100 - 120oC. Добавляют 8,5 г 3-ацетамидопирролидина и перемешивают в течение часа при температуре от 80 до 90oC. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мл воды и добавляют 10 г гидроксида натрия. Через четыре часа при температуре от 90 до 100oC разбавляют дополнительными 125 мл воды, фильтруют и нейтрализуют полуконцентрированной соляной кислотой.
Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и изопропанолом и сушат в вакууме в течение ночи.
Выход: 13,0 г целевого соединения (чистота: 98,7 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) 
от теории.
8-метокси-1-циклопропил-7-([S, S] -2,8-диазабицикло[4.3.0]нон- 8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота
Повторяют пример 3б) с той разницей, что используют исходное соединение формулы (VI), бензольное кольцо которого в положении 4 замещено метоксилом (взамен хлора).
Повторяют пример 3б) с той разницей, что используют исходное соединение формулы (VI), бензольное кольцо которого в положении 4 замещено метоксилом (взамен хлора).
Выход целевого продукта: 95 % от теории (чистота: 97%).
Claims (2)
- Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I
в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота;
А - СН, CF, CCI, C-OCH3, включающий стадии взаимодействия галоидангидрида кислоты со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде растворителя, циклизации в присутствии основного средства, взаимодействия с гетероциклическим соединением, щелочного омыления и выделения целевого продукта в свободной форме или в виде соли, отличающийся тем, что галоидангидрид кислоты формулы II
в которой Hal, X и X1 означают фтор или хлор;
А имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоакриловой кислоты общей формулы III
где R3 означает органический остаток, способный к образованию сложных эфиров,
или же сначала со сложным эфиром диметиламиноакриловой кислоты обшей формулы IV
(CH3)2N-CH=CH-COOR3
где R3 имеет вышеуказанное значение,
и затем с циклопропиламином формулы V
получаемое при этом соединение общей формулы VI
где X, X1, А и R3 имеют вышеуказанное значение,
подвергают циклизации в присутствии основного средства с последующим взаимодействием получаемого при этом соединения общей формулы VII
где X1, А и R3 имеют вышеуказанное значение,
с гетероциклическим соединением общей формулы VIII
где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
и щелочным омылением получаемого при этом соединения формулы IХ
где R1 - R3 и А имеют вышеуказанное значение,
причем каждую стадию проводят без предварительного выделения соответствующих промежуточных продуктов. - 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гетероциклического соединения VIII используют соединение формул (а) - (г)
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что циклизацию соединения формулы VI проводят в присутствии карбоната калия в качестве основного средства.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342186A DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DEP4342186.5 | 1993-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94043645A RU94043645A (ru) | 1996-10-27 |
| RU2138483C1 true RU2138483C1 (ru) | 1999-09-27 |
Family
ID=6504693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94043645A RU2138483C1 (ru) | 1993-12-10 | 1994-12-09 | Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639886A (ru) |
| EP (1) | EP0657448B1 (ru) |
| JP (1) | JP3963490B2 (ru) |
| KR (1) | KR950018008A (ru) |
| CN (1) | CN1109877A (ru) |
| AT (1) | ATE163645T1 (ru) |
| AU (1) | AU693818B2 (ru) |
| BG (1) | BG61947B1 (ru) |
| CA (1) | CA2137523C (ru) |
| CO (1) | CO4180607A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288078B6 (ru) |
| DE (2) | DE4342186A1 (ru) |
| DK (1) | DK0657448T3 (ru) |
| EE (1) | EE03215B1 (ru) |
| ES (1) | ES2113040T3 (ru) |
| FI (1) | FI945776A (ru) |
| GR (1) | GR3026383T3 (ru) |
| HR (1) | HRP940950B1 (ru) |
| HU (1) | HU220597B1 (ru) |
| IL (1) | IL111921A (ru) |
| LV (1) | LV11470B (ru) |
| MY (1) | MY113302A (ru) |
| NO (1) | NO307180B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ270086A (ru) |
| PE (1) | PE33795A1 (ru) |
| PL (1) | PL180022B1 (ru) |
| RO (1) | RO113345B1 (ru) |
| RU (1) | RU2138483C1 (ru) |
| SI (1) | SI0657448T1 (ru) |
| SK (1) | SK279950B6 (ru) |
| SV (1) | SV1994000071A (ru) |
| TW (1) | TW401412B (ru) |
| UA (1) | UA41323C2 (ru) |
| YU (1) | YU48865B (ru) |
| ZA (1) | ZA949830B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| WO2001062734A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| WO2005023805A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| EP2474547A3 (en) | 2006-11-13 | 2012-07-25 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Moxifloxacin Hydrochloride |
| EP1992626A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-19 | Sandoz AG | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| FR2916446B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102675306A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 |
| CN102267994B (zh) * | 2011-06-17 | 2013-01-30 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| EP2928892B1 (en) | 2012-12-04 | 2018-03-21 | Mankind Pharma Ltd. | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| UA106556C2 (ru) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пироло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хнолинкарбонованой кислоты |
| WO2018231747A2 (en) * | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Virginia Commonwealth University | Streamlined syntheses of fluoroquinolones |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63179856A (ja) | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| TW209865B (ru) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| CA2168764C (en) * | 1993-08-13 | 2000-01-18 | Sung June Yoon | Novel quinolone carboxylic acid derivatives |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342186A patent/DE4342186A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400332A patent/EE03215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 TW TW083110792A patent/TW401412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 HR HRP4342186.5A patent/HRP940950B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118676A patent/EP0657448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 SI SI9430120T patent/SI0657448T1/xx unknown
- 1994-11-28 AT AT94118676T patent/ATE163645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 ES ES94118676T patent/ES2113040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 CO CO94054149A patent/CO4180607A1/es unknown
- 1994-11-28 DK DK94118676T patent/DK0657448T3/da active
- 1994-11-28 DE DE59405376T patent/DE59405376D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 US US08/348,400 patent/US5639886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 JP JP32920694A patent/JP3963490B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 RO RO94-01949A patent/RO113345B1/ro unknown
- 1994-12-06 AU AU80244/94A patent/AU693818B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 PE PE1994256625A patent/PE33795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 SK SK1514-94A patent/SK279950B6/sk unknown
- 1994-12-07 NZ NZ270086A patent/NZ270086A/en unknown
- 1994-12-07 CA CA002137523A patent/CA2137523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-07 IL IL11192194A patent/IL111921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 SV SV1994000071A patent/SV1994000071A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-08 BG BG99248A patent/BG61947B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71694A patent/YU48865B/sh unknown
- 1994-12-08 FI FI945776A patent/FI945776A/fi unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003290A patent/MY113302A/en unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033433A patent/KR950018008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 CN CN94112890A patent/CN1109877A/zh active Pending
- 1994-12-09 LV LVP-94-241A patent/LV11470B/lv unknown
- 1994-12-09 HU HU9403553A patent/HU220597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 UA UA94129157A patent/UA41323C2/ru unknown
- 1994-12-09 NO NO944786A patent/NO307180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 ZA ZA949830A patent/ZA949830B/xx unknown
- 1994-12-09 PL PL94306198A patent/PL180022B1/pl unknown
- 1994-12-09 RU RU94043645A patent/RU2138483C1/ru active
- 1994-12-09 CZ CZ19943105A patent/CZ288078B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400579T patent/GR3026383T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2138483C1 (ru) | Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| AU2011256270B2 (en) | Novel processes | |
| US20030208065A1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| KR910003617B1 (ko) | 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법 | |
| US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
| US5650514A (en) | 3-substituted quinoline-5-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation | |
| CZ100895A3 (en) | Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-ylmethyl)benzoic acids | |
| SU1498390A3 (ru) | Способ получени 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| EP0276000B1 (en) | Process for producing alpha-(benzylidene)-acetonylphosphonates | |
| JPH0784467B2 (ja) | 特定のビス−アザ２環式不安解消薬の製法およびその中間体 | |
| JP3288847B2 (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
| JPH04247074A (ja) | ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR810001090B1 (ko) | 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| RU2641699C2 (ru) | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| KR870001043B1 (ko) | 2-아닐리노니코틴산의 아실옥시알킬 에스테르의 제조방법 | |
| JPS63280084A (ja) | １−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法 | |
| JP2002047269A (ja) | ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JPH01224363A (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 |