JPH01224363A - (2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体 - Google Patents
(2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体Info
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- JPH01224363A JPH01224363A JP5084688A JP5084688A JPH01224363A JP H01224363 A JPH01224363 A JP H01224363A JP 5084688 A JP5084688 A JP 5084688A JP 5084688 A JP5084688 A JP 5084688A JP H01224363 A JPH01224363 A JP H01224363A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、下記一般式(I)
(式中、XIおよびX2は同一または異なってハロゲン
原子を意味し、 YlおよびY2は同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味し、 R1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シク
ロアルキル基、ベンジル基または置換基を有していても
よいフェニル基を意味する。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法に関
する。
原子を意味し、 YlおよびY2は同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味し、 R1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シク
ロアルキル基、ベンジル基または置換基を有していても
よいフェニル基を意味する。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法に関
する。
[従来の技術]
キノロンカルボン酸誘導体の製造において、そのキノ0
7骨格を形成する方法としては、アミノアクリル酸誘導
体を環化する方法(例えば特開昭02−1(i7708
)やアニリノメチジツマロン酸誘導体を環化する方法
(例えば特開昭Go−222482)が知られている。
7骨格を形成する方法としては、アミノアクリル酸誘導
体を環化する方法(例えば特開昭02−1(i7708
)やアニリノメチジツマロン酸誘導体を環化する方法
(例えば特開昭Go−222482)が知られている。
[発明の目的]
本発明は、操作が簡単で工業的にすぐれたキノロンカル
ボ/酸誘導体の新規製造方法を提供するものである。
ボ/酸誘導体の新規製造方法を提供するものである。
[発明の構成]
本発明は、一般式(II)
(式中、X++ X2およびX3は同一または異なって
ハロゲン原子をを味し、 YlおよびY2は同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味する。) で表わされる化合物に、−数式(1) %式%() (式中、R1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、シクロアルキル基、ベンジル基または置換基を存し
ていてもよいフェニル基を意味する。) で表わされる一級アミン類を反応させて一般式(rV) (式中、X+、 X2. Yl、 Y2. RおよびR
Iは前掲と同じ。) で表わされる化合物とし、次いでこれにオルトギ酸エス
テルを作用させて環化することからなる一般式(I) (式中、X+、 X2. Yl、 Y2. RおよびR
Iは前掲と同じ。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法であ
る。
ハロゲン原子をを味し、 YlおよびY2は同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味する。) で表わされる化合物に、−数式(1) %式%() (式中、R1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、シクロアルキル基、ベンジル基または置換基を存し
ていてもよいフェニル基を意味する。) で表わされる一級アミン類を反応させて一般式(rV) (式中、X+、 X2. Yl、 Y2. RおよびR
Iは前掲と同じ。) で表わされる化合物とし、次いでこれにオルトギ酸エス
テルを作用させて環化することからなる一般式(I) (式中、X+、 X2. Yl、 Y2. RおよびR
Iは前掲と同じ。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法であ
る。
本明細吉において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素、臭素等が挙げられる。低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、インブチル、1−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル等が挙げられる。
素、塩素、臭素等が挙げられる。低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、インブチル、1−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。置換基を有していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば/為ロゲ7.低級アルキル、低
級アルキルオキシ、アミン、ニトロ等が挙げられる。
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。置換基を有していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば/為ロゲ7.低級アルキル、低
級アルキルオキシ、アミン、ニトロ等が挙げられる。
一般式(IV)で表わされる化合物の製造は、不活性溶
媒中、 10〜180℃、好ましくは20〜130℃に
おいて、原料化合物(II)と(I[I)とを、lO分
〜24時間、通常は30分〜3時間撹拌することにより
実施できる。
媒中、 10〜180℃、好ましくは20〜130℃に
おいて、原料化合物(II)と(I[I)とを、lO分
〜24時間、通常は30分〜3時間撹拌することにより
実施できる。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド。
ジオキサン、エタノール、メタノール、アセトニトリル
、クロロホルム、トリクレフ、ピリジン。
、クロロホルム、トリクレフ、ピリジン。
水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは混合し
て使用してもよい。
て使用してもよい。
本反応は、酸受容体の存在下に原料化合物(III)を
原料化合物(■)に対して当量ないしや一過剰量使用し
て行うのが一般的であるが、原料化合物(III)を過
剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい、
酸受容体としては、例えばトリエチルアミン、1,8−
ジアザビシクロ[5,4,0]−]7−ウノデセ:/(
DBU)、 ピリジン等の1+T機塩基、水酸化ナト
リウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム
や炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸
カリウム等の重炭酸塩などが挙げられる。
原料化合物(■)に対して当量ないしや一過剰量使用し
て行うのが一般的であるが、原料化合物(III)を過
剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい、
酸受容体としては、例えばトリエチルアミン、1,8−
ジアザビシクロ[5,4,0]−]7−ウノデセ:/(
DBU)、 ピリジン等の1+T機塩基、水酸化ナト
リウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム
や炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸
カリウム等の重炭酸塩などが挙げられる。
一般式(IV)で表わされる化合物から一般式(I)で
表わされる化合物への環化反応は、化合物(IV)と少
くとも当モル量以上のオルトギ酸エステルとを、無水酢
酸の存在下または不存在下に、20〜200℃、好まし
くは100〜150℃で、1〜24時間、通常は1〜5
時間加熱撹拌することにより実施できる。
表わされる化合物への環化反応は、化合物(IV)と少
くとも当モル量以上のオルトギ酸エステルとを、無水酢
酸の存在下または不存在下に、20〜200℃、好まし
くは100〜150℃で、1〜24時間、通常は1〜5
時間加熱撹拌することにより実施できる。
オルトギ酸エステルとしては、例えばオルトギ酸メチル
やオルトギ酸エチル等が挙げられる。
やオルトギ酸エチル等が挙げられる。
以上のようにして製造される一般式(I)で表わされる
化合物は常法により単離、精製される。
化合物は常法により単離、精製される。
[発明の効果]
本発明によれば、医薬品製造の中間体として作用なキノ
ロンカルボン酸誘導体を筒車な操作で収率よ<!12造
することができる。
ロンカルボン酸誘導体を筒車な操作で収率よ<!12造
することができる。
本発明により!i8I造される化合物(I)は、下記の
参考例に示されるように、優れた抗菌活性を佇するキノ
0フカルボ/酸誘4体製造の中間体として価値ある化合
物である。
参考例に示されるように、優れた抗菌活性を佇するキノ
0フカルボ/酸誘4体製造の中間体として価値ある化合
物である。
[実施例]
次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。
説明する。
実施例 1
(2−シクロプロピルアミノ−3,4,5,6−チトラ
フルオロベ/ゾイル)酢酸エチル: (ペンタフルオロべ/ジイル)酢酸エチル[J50rg
、Chem、、35.930(+970)110g、
シクロプロピルアミン5.4■1およびトリクレン6
0■1の混合物を30分加熱還流する。反応液を水洗し
乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで分離精製して、淡黄色油状の目的
物8.3gを得る。
フルオロベ/ゾイル)酢酸エチル: (ペンタフルオロべ/ジイル)酢酸エチル[J50rg
、Chem、、35.930(+970)110g、
シクロプロピルアミン5.4■1およびトリクレン6
0■1の混合物を30分加熱還流する。反応液を水洗し
乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで分離精製して、淡黄色油状の目的
物8.3gを得る。
IRスペクトル(液膜) cm−’ : 3300.1
740゜1850゜ マス・スペクトルm/z : 319 (M” ) 、
204゜195゜ 実施例 2 1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸エチル: (2−シクロプロピルアミノ−3,4,5,6−チトラ
フルオロベンゾイル)酢酸エチル8.3g、オルトギ酸
エチル6.5 mlおよび無水酢酸0.1 mlの混合
物を1時間加熱還流する。反応液を減圧でO縮し、残渣
をエタノールに溶かす。これにジインプロピルエーテル
を加えて析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶
して、無色針状晶の目的物4.7gを得る。m、 l)
、 170〜171”C。
740゜1850゜ マス・スペクトルm/z : 319 (M” ) 、
204゜195゜ 実施例 2 1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸エチル: (2−シクロプロピルアミノ−3,4,5,6−チトラ
フルオロベンゾイル)酢酸エチル8.3g、オルトギ酸
エチル6.5 mlおよび無水酢酸0.1 mlの混合
物を1時間加熱還流する。反応液を減圧でO縮し、残渣
をエタノールに溶かす。これにジインプロピルエーテル
を加えて析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶
して、無色針状晶の目的物4.7gを得る。m、 l)
、 170〜171”C。
実施例 3
1−ベンジル−5,7,8−)リフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸エチル: (11(2,3,4,6−チトラフルオロベンゾイル)
酢酸エチル7.0g、ベンジルアミン0.44 mlお
よびトリクレン50■1の混合物を1時間加熱還流する
。
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸エチル: (11(2,3,4,6−チトラフルオロベンゾイル)
酢酸エチル7.0g、ベンジルアミン0.44 mlお
よびトリクレン50■1の混合物を1時間加熱還流する
。
反応液に水10m1および氷酢酸3滴を加えて水層をP
116とした後、トリクレン層を分ける。これを乾燥し
、減圧で0縮して、淡黄色油状の(2−べ/ジルレアミ
ノ−3,4,6−)リフルオロベンゾイル)酢酸エチル
9.2gを得る。
116とした後、トリクレン層を分ける。これを乾燥し
、減圧で0縮して、淡黄色油状の(2−べ/ジルレアミ
ノ−3,4,6−)リフルオロベンゾイル)酢酸エチル
9.2gを得る。
IRスペクトル(液1m ) am−’ : 3270
.1735゜1640゜ マス・スペクトルm/z: 351 (M”) 。
.1735゜1640゜ マス・スペクトルm/z: 351 (M”) 。
(2) 上記化合物1.52gとオルトギ酸エチル4.
51の混合物を3時間加熱還流する。反応液を減圧で濃
縮し、析出する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル
で洗う。これを酢酸エチルから再結晶して、無色針状晶
の目的物1.1gを得る。
51の混合物を3時間加熱還流する。反応液を減圧で濃
縮し、析出する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル
で洗う。これを酢酸エチルから再結晶して、無色針状晶
の目的物1.1gを得る。
m、 p、 172〜173℃。
参考例
1−シクロプロピル−aへ8−トリフルオロ−7−(1
−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸およびその塩酸塩: (1)1−シクロプロピル−5,a 7.8−テトラフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3〜
力ルボン酸エチル10g、氷酢酸Go ml、水500
m1. K5硫酸7冒1の混合物を30分加熱遠流する
。
−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸およびその塩酸塩: (1)1−シクロプロピル−5,a 7.8−テトラフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3〜
力ルボン酸エチル10g、氷酢酸Go ml、水500
m1. K5硫酸7冒1の混合物を30分加熱遠流する
。
反応混合物を氷水に注ぎ、析出する結晶を濾取し水洗す
る。りC:Iロホルムふら再結晶して、1−シクロプロ
ピル−5,a 7.8−テトラフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボンm8.1gを
得る。m、 9.181〜182℃。
る。りC:Iロホルムふら再結晶して、1−シクロプロ
ピル−5,a 7.8−テトラフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボンm8.1gを
得る。m、 9.181〜182℃。
■ この化合物2.0g、 l−ホルミルピペラジ7
0.75g、ピリジン3o■1の混合物を50”Cで1
時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残漬に
水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した
のちクロロホルムを留去し、残渣にエタノールを加え、
析出する結晶を濾取する。クロロホルム−エタノールか
ら再結晶して、1−シクロプロピル−jへ8−トリフル
オロ−7−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸1
.58gを得る。m、 p、 290〜297℃。
0.75g、ピリジン3o■1の混合物を50”Cで1
時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残漬に
水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した
のちクロロホルムを留去し、残渣にエタノールを加え、
析出する結晶を濾取する。クロロホルム−エタノールか
ら再結晶して、1−シクロプロピル−jへ8−トリフル
オロ−7−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸1
.58gを得る。m、 p、 290〜297℃。
0) この化合物0.5gと15%塩酸15■1の混合
物を90〜100℃で1時間加熱撹拌する。反応液を減
圧で濃縮乾固し、得られる結晶を水から再結晶して、1
−シクロプロピル−5,8,8−トリフルオロ−7−(
1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキ
ノリン−3−カルボ/酸塩酸塩0.25gを得る。 m
、 9.270〜280℃(分解)。
物を90〜100℃で1時間加熱撹拌する。反応液を減
圧で濃縮乾固し、得られる結晶を水から再結晶して、1
−シクロプロピル−5,8,8−トリフルオロ−7−(
1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキ
ノリン−3−カルボ/酸塩酸塩0.25gを得る。 m
、 9.270〜280℃(分解)。
(4) この化合物170 mgを水51に溶かし、
10%アンモニア水でpH7〜8に調整する。析出する
結晶を濾取し、水洗後乾燥して、1−シクロプロピル−
5,6,8−)リフルオロ−7−(1−ピペラジニル)
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸+40−gを得る。
10%アンモニア水でpH7〜8に調整する。析出する
結晶を濾取し、水洗後乾燥して、1−シクロプロピル−
5,6,8−)リフルオロ−7−(1−ピペラジニル)
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸+40−gを得る。
m、 p、 208〜213℃。
特許出願人 大日本製薬株式会社
Claims (4)
- (1)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1、X_2およびX_3は同一または異な
ってハロゲン原子を意味し、 Y_1およびY_2は同一または異なって水素原子また
はハロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味する。) で表わされる化合物に、一般式(III) R_1−NH_2(III) (式中、R_1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、ベンジル基または置換基を有
していてもよいフェニル基を意味する。) で表わされる一級アミン類を反応させて 一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、X_1、X_2、Y_1、Y_2、RおよびR
_1は前掲と同じ。) で表わされる化合物とし、次いでこれにオルトギ酸エス
テルを作用させて環化することを特徴とする、一般式(
I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、X_1、X_2、Y_1、Y_2、RおよびR
_1は前掲と同じ。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法。 - (2)一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、X_1およびX_2は同一または異なってハロ
ゲン原子を意味し、 Y_1およびY_2は同一または異なって水素原子また
はハロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味し、 R_1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シ
クロアルキル基、ベンジル基または置換基を有していて
もよいフェニル基を意味する。) で表わされる化合物にオルトギ酸エステルを作用させて
環化することを特徴とする、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、X_1、X_2、Y_1、Y_2、RおよびR
_1は前掲と同じ。) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2は同一または異なってハロ
ゲン原子を意味し、 Y_1およびY_2は同一または異なって水素原子また
はハロゲン原子を意味し、 Rは低級アルキル基を意味し、 R_1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シ
クロアルキル基、ベンジル基ま たは置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。 ) で表わされる化合物。 - (4)R_1がシクロアルキル基である請求項(3)記
載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63050846A JP2831000B2 (ja) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | (2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63050846A JP2831000B2 (ja) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | (2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01224363A true JPH01224363A (ja) | 1989-09-07 |
JP2831000B2 JP2831000B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=12870090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63050846A Expired - Fee Related JP2831000B2 (ja) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | (2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2831000B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998047873A1 (fr) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Procede de production de derives de quinolone |
JP2009518309A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | キノロンm1レセプター陽性アロステリックモジュレータ |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5692289A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-25 | Fisons Ltd | Manufacture of nitrogen heterocyclic compound |
JPS61118370A (ja) * | 1985-10-30 | 1986-06-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸とその製造方法 |
JPS61205259A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸とその製造方法 |
-
1988
- 1988-03-03 JP JP63050846A patent/JP2831000B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5692289A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-25 | Fisons Ltd | Manufacture of nitrogen heterocyclic compound |
JPS61205259A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸とその製造方法 |
JPS61118370A (ja) * | 1985-10-30 | 1986-06-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸とその製造方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998047873A1 (fr) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Procede de production de derives de quinolone |
US6187926B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-02-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolone derivatives |
JP2009518309A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | キノロンm1レセプター陽性アロステリックモジュレータ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2831000B2 (ja) | 1998-12-02 |
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