JPH0670053B2

JPH0670053B2 - ５−または６−置換β−カルボリン−３−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する精神病薬

Info

Publication number: JPH0670053B2
Application number: JP61308969A
Authority: JP
Inventors: ヘルムート・ビーレ; アンドレアス・フート; デイーター・ラーツ; ラルフ・シユミーヒエン; デイーター・ザイデルマン; ヴオルフガング・ケール; ヘルベルト・ハンス・シユナイダー; モーゲンス・エンゲルストフト; ボンド・ジヨン・ハンセン; フランク・ヴエトイエン; ターゲ・ホノレ
Original assignee: シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1986-03-20
Filing date: 1986-12-26
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: EP0239667A1; IL80667A0; RU2034845C1; US5700808A; ZA872072B; IE59344B1; FI865058A0; AU6516886A; US5414002A; AU596385B2; RU1771475C; PH25100A; HU195218B; CS277498B6; NO163737C; GR3002085T3; HUT41787A; ES2039346T3; PT83763B; CS363490A3

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は５−または６−置換β−カルボリン−３−カル
ボン酸エステル、その製法およびこれを含有する精神病
薬に関する。

従来の技術たとえばヨーロツパ特許第30254号明細書、米国特許第4
435403号明細書および西ドイツ国特許出願公開第332289
5号明細書におけるように、多数の特許文献に５−また
は６−置換β−カルボリン−３−カルボン酸エステルは
記載されている。β−カルボリン−３−カルボン酸エス
テルが中枢神経系を影響し、精神病薬として適している
ことがこの文献から見てとれる。β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステルは相当する酵素により比較的
容易に相当する酸に分離し、これはベンゾジアゼピン受
容体に親和力をわずかに有するか、またはこれを有しな
い。

問題点を解決するための手段本発明による化合物がこの欠点を有さず、エステラーゼ
に対し高められた安定性を有することが驚異的にも見出
された。本発明による５−または６−置換β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エステルは一般式I: 〔式中R¹は水素、ニトリロ、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わし、 R³は場合によりハロゲンで置換されている分枝C_3〜6ア
ルキル基または場合によりメチル置換されているC_3〜6
シクロアルキル基である〕を有する。

ハロゲンはたとえばフツ素、塩素または臭素を表わし、
その際フツ素または塩素が有利である。

好適な低級アルキル−および低級アルコキシ基R¹とし
て、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルのよ
うな１〜４の炭素原子を有するようなものがみなされ、
その際１〜２の炭素原子を有する低級アルキル基が有利
である。

置換基R¹はフエニル基の２−、３−または４−位にあつ
てよく、これは１個又は数個、有利に１個又は２個の置
換基を有していてよい。

３〜６の炭素原子を有する分枝アルキル基R³として、た
とえば次の第二および第三アルキル基が挙げられる：イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ネ
オペンチルその他。

場合によりメチル置換されていてよい、C_3〜6シクロア
ルキル基R³として、たとえば次のものが挙げられる：シ
クロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシ
ルその他。

３〜４の炭素原子を有する分枝アルキル基が殊に適して
いる。

場合によりメチル置換されていてよい、C_3〜6−シクロ
アルキル基R³としてたとえば次のものが挙げられる：シ
クロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシ
ルその他。

中枢神経系への一般式Ｉの化合物の作用およびエステラ
ーゼに対する安定性は自体公知の方法による試験により
確定した。

公知６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ）との比
較で６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル
（Ｂ）の例で次表でみてとれるように、本発明による化
合物は生体内結合試験、カミン試験(Kamin teat)および
生体利用性で卓れた作用を示す。

ED₅₀−値は生体脳中のベンゾジアゼピン−受容体へのフ
ルニトラゼパムの特異的結合を対照値の50％まで減じる
作用をする、試験物質の配量を表わす。

カミン試験はポアシア−(Poissier)Jr.その他、メド．
エクスプ．(Med.exp.)３、1960年、第81〜84ページの方
法により実施した。

上記公知β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピ
ルエステルは本発明による化合物と比較してベンゾジア
ゼピン受容体への著るしく悪い結合力を有する。

一般式Ｉの化合物は薬学試験で卓れた精神病特性および
殊に卓れた不安解消特性を示し、その際わずかな鎮静作
用が確定される。

本発明による化合物はその価置の高い薬学特性、殊に中
枢神経系へのその作用に基づき、ヒトの精神病薬として
好適である。

化合物は有利に、不安、てんかんおよび不眠症の治療の
ために使用される。

本発明による化合物は、たとえば自体公知のガレヌス方
法により経口および非経腸投与のための医薬調剤の処方
のために使用される。

医薬調剤の処方のための助剤として、本発明による化合
物に対し不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が経腸および非経腸投与のために適してい
る。

担持物質としてたとえば次のものが挙げられる：水、塩
溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒド
ロキシエトキシ化されたひまし油、ゼラチン、ラクトー
ス、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、ペンタエリ
トリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドン。

医薬調剤を滅菌しおよび／または潤滑剤、防腐剤、安定
化剤、潤滑剤、乳化剤、緩衝剤および染料のような助剤
を加える。

非経腸投与のために殊に注入溶液または懸濁液、殊にポ
リヒドロキシエトキシ化されたひまし油中の活性化合物
の水溶液が適している。しかし胆汁酸の塩または動物性
および植物性ホスホリピドしかしまたその混合物のよう
な生理学的に認容性の界面活性助剤も使用でき、ならび
にリポゾームまたはその成分が担持物質系として使用さ
れる。

経口投与のために殊にタルクおよび／またはたとえばラ
クトース、とうもろこし−またはじやがいもでんぷんの
ような炭化水素担持物質または−バインダーを有する錠
剤、糖衣錠またはカプセルが適している。適用はたとえ
ば、場合により甘味料が添加されている、ジユースとし
て液状形でも行う。

本発明による化合物は生理学的に認容性の担体中、活性
物質0.5〜100mgの配量単位で導入する。

本発明による化合物は0.1〜300mg/日、有利に１〜30mg/
日の配量で投与する。

本発明による化合物の製造は自体公知の方法により行
う。

たとえば一般式Ｉの化合物の製造はａ）一般式II 〔式中R¹は前記のものを表わす〕の化合物が一般式III: 〔式中R³は前記のものを表わし、R⁵は有利に４−メトキ
シまたは水素により置換された芳香族およびR⁶は水素ま
たは場合により芳香族である〕のグリシンイミンの相当
するエステルと反応し、引続きイミンを加水分解的に一般式IV: のアミンに分離し、ホルムアルデヒドまたはグリオキシ
ル酸で環化し、その際環化がまた原則的にイミンの酸性
分離とワンシヨツト反応として結合し、引続き芳香族化
し、所望によりベンジル基を分離し、このようにして得
られた遊離ヒドロキシ基を引続き一般式V: 〔式中R¹は前記のものを表わし、Ｘはたとえばハロゲン
またはトシルを表わす〕の化合物でエーテル化するかｂ）一般式VI: 〔式中R¹は前記のものを表わす〕の化合物でエステル交
換する、ことにより行う。

方法ａ）による置換は、たとえば一般式IIの化合物をた
とえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリド
ンのような有利に非プロトン性の、極性溶剤中、場合に
よりたとえばトルオールのような他の溶剤の添加下に、
塩基を有する同じ溶剤、特に炭酸カリウム中、高められ
た温度、特に90〜105℃で一般式IIIのイミンの混合物に
与え、同じ温度で反応させることにより行う。

形成されたイミンの、アミンへの引続く分離は、特に酸
性範囲での加水分解により行う。

方法ａ）による環化はたとえば、一般式IVの化合物をベ
ンゾール、トルオール、キシロール、クロルベンゾー
ル、アニゾール、メシチレンのような不活性の水と混合
できない溶剤に溶解し、パラホルムアルデヒドと場合に
より溶剤の沸騰温度にまで高めた温度で反応させること
により行う。パラホルムアルデヒドが前もつて酸の存在
で高められた温度で水溶液中ホルムアルデヒドに分離さ
れた場合、ホルムアルデヒドとの反応は水溶液中室温お
よびpH2〜７でも実施できる。

環化はグリオキシル酸でも行うことができる。この際有
利に水またはたとえば酢酸エステルのような不活性有機
溶剤に溶解されているアミンに、グリオキシル酸の水溶
液を０〜７、有利に４のpH−価で加える。引続き脱カル
ボキシ化を高められた温度、場合により上記不活性溶
剤、たとえばトルオールまたはキシロールの沸騰温度で
実施する。

環化の際、引続き双方の場合に脱水素化される、1,2,3,
4−テトラヒドロ−9H−ピリド−〔3,4−６〕−インドー
ル誘導体が生じる。

脱水素化はたとえば、出発物質を不活性溶剤に溶解ない
しは懸濁し、および元素硫黄を、二重結合当り硫黄１モ
ル当量を使用するようにその量をほぼ配分して、添加す
るというように実施する。反応混合物を数時間還流で煮
沸し、その際反応進行を薄層クロマトグラフイーにより
追跡する。たとえばキシロール、メシチレン、アニゾー
ル、トルオール、クロルベンゾールおよびジフエニルエ
ーテルのような、沸点が100℃より高く、場合により出
発物質に不活性である、全ての非プロトン性溶剤が脱水
素化のために適している。

他の方法はキシロール、メシチレンまたはクモール中
の、微細分配形での白金、パラジウム−黒またはパラジ
ウム−炭のような貴金属触媒を用いる、120〜180℃およ
び２〜６時間の反応時間での脱水素化である。

他の有利な方法はｔ−ブチル次亜塩素酸塩および第三塩
基を用いる有利に−15℃〜室温の範囲での脱水素化であ
る）（西ドイツ国特許第35040559号明細書）。

ベンジル基の分離はたとえばパラジウムのような、貴金
属触媒のような触媒の存在で、炭のような好適な担体上
またはたとえばアルコールのようなプロトン性溶剤中、
ラネー・ニツケルを用いる、水素常圧または高められた
水素圧での水素添加により行う。

反応温度は室温から溶剤の沸騰温度までである。一般に
反応は２〜10時間後終了する。

５−または６−ヒドロキシ−β−カルボリン誘導体のエ
ーテル化はたとえば塩基の存在で、たとえばハロゲニ
ド、トシレートまたはメシレートのような除去可能な基
を有する一般式Ｖのベンジル誘導体を用いる、たとえば
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリルまたはエタノールのような極性溶剤中、溶剤の
沸点までの温度で行う。

塩基としてたとえば次のものが適している：たとえばナ
トリウム−またはカリウムヒドロキシド、−カルボネー
ト、−アルコレートまたは−ヒドリド、フツ化カリウ
ム、DBU、DABCOまたはヒユーニツヒ塩基(Ｈnigbase)
のようなアルカリ化合物。場合によりたとえばクラウン
エーテル、アリクエート(Aliquat)、テトラブチルアン
モニウム硫酸水素または2,2,2−クリプタンド(Kryptan
d)のような相遷移触媒の存在でも作業できる。

有利に反応は不活性ガス雰囲気、たとえばアルゴンまた
は窒素下に実施する。

方法ｂ）によるエステル交換のために、たとえば相当す
るアルコールまたはアルカリアルコラートを用いる反応
のような全ての慣用の方法が適しており、場合により触
媒としてチタンテトラーイソプロピレートを当モルから
過剰まで、無水の相当するアルコール中添加する。通常
エステル交換は60〜120℃の温度で実施し、約２〜６時
間後終了する。

原則的に、次の反応試薬を用いるエステル交換も可能で
ある：トリフエニルホスフイン／アゾジカルボン酸エス
テルまたは三臭化臭素／アルコールまたは銅塩／アルコ
ールその他。

ｔ−ブチルエステル基の導入は殊に、たとえばカルボン
酸の、ｔ−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメタンと
の反応により行う。一般に反応はアルゴンまたは窒素の
ような不活性ガス雰囲気下におよび水分排除下に高めら
れた温度で実施する。

エステル基のケン化は酸性またはアルカリ性で行う：エ
ステルを水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのよう
な希アルカリ水溶液と、たとえばメタノール、エタノー
ルまたはエチレングリコールのようなプロトン性溶剤中
反応混合物の還流温度まで加熱することにより、特にア
ルカリ性にケン化する。

生じるラセミ化合物で、慣用の方法によるラセミ化合物
分離を実施する。

出発化合物の製造は公知であるが、自体公知の方法によ
り行う。

次例につき、本発明による方法を詳述する。

実施例例１微細な粉末にされた炭酸カリウム6g（43.5mモル）を無
水ジメチルホルムアミド25ml中95℃で窒素下に10分間攪
拌する。引続き熱中、５−ベンジル−オキシ−３−（１
−イソプロピルアミノ−２−メトキシエチル）−インド
ール10g（29.6mモル）を添加し、大体10分間95℃でその
溶解まで攪拌する。その後同様に95℃でジメチルホルム
アミド25ml中のグリシンアニスアルデヒドイソプロピル
エステル34.5mモルの溶液を30分間にわたつて滴加す
る。溶液を薄層クロマトグラムで出発インドールがもは
や検出されなくなるまで攪拌する。冷却後、炭酸カリウ
ムから吸引過し、トルオールで後洗浄する。トルオー
ル100mlの添加後、1n−塩酸200mlを添加し、室温で３時
間攪拌する。トルオール相を分離し、水性酸性層をトル
オール100mlと振とうする。有機相を除去する。酸性層
を５℃に冷却し、トルオール100mlを加え、4N−カ性ソ
ーダ溶液で10〜12のpHを設定する。振とう後、トルオー
ル100mlとさらに振とうし、一つにされた有機相を水50m
lで洗浄し、乾燥し、過および濃縮する。

油状物として70％２−アミノ−３−（５−ベンジルオキ
シインドール−３−イル）−４−メトキシ−酪酸イソプ
ロピルエステルが得られる。

Ｂ）２−アミノ−３−（５−ベンジルオキシインドール
−３−イル）−４−メトキシ酪酸イソプロピルエステル
3.8g（10mモル）をキシロール80mlに溶解し、キシロー
ル60ml中のパラホルムアルデヒド360mgの45分間100℃に
加熱された懸濁液に滴下する。混合物をその後２時間水
分離装置で還流に加熱する。濃縮後残渣をシリカゲル
上、溶離剤として塩化メチレン：アセトン＝1:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。６−ベンジルオキシ−
４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル2.5g
（油状物として65％の収率）が得られる。

または水8mlおよび濃塩酸0.8ml中のパラホルムアルデヒ
ド2.56gの懸濁液を80℃で１時間にわたつて煮沸する。
その後澄明溶液ａの1/10を室温に冷却後、水500mlおよ
び濃塩酸10ml中の２−アミノ−３−（５−ベンジルオキ
シインドール−３−イル）−４−メトキシ酪酸イソプロ
ピルエステル3.8g（10mモル）の溶液に滴下する(pH=
3)。1/2時間の攪拌後、薄層クロマトグラフイーにより
どれだけ多くのアミノ化合物がなお存在しており、相当
してホルムアルデヒド溶液から添加されるか評価する。
さらになお１時間攪拌し、その後トルオール50mlと２回
振とうする。有機相を除去する。水相をトルオール100m
lの添加後27％カ性ソーダ溶液で5.3のpHに設定する。振
とう後、さらに２回トルオール50mlと振とうし、この３
つの有機相をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
および濃縮する。６−ベンジル−オキシ−メトキシメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸イソプロピルエステル3.3g（85％）が油状物と
して得られる。

Ｃ）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸イ
ソプロピルエステル3.3g（8.5mモル）を塩化メチレン15
0mlに溶解し、アルゴン下にトリエチルアミン3.9mlを加
え、および−15℃に冷却する。この溶液にこの温度で塩
化メチレン50ml中のｔ−ブチル次亜塩素酸塩3.2ml（25.
6mモル）の溶液をどんどん滴加する。添加の終了後10分
間後攪拌し、トリエチルアミン2.6mlを加え、室温で２
時間攪拌する。引続き半分に濃縮し、希アンモニア溶液
と１回振とうする。有機相を乾燥し、過および濃縮す
る。残渣をシリカゲル上、溶離剤として塩化メチレン：
アセトン＝4:1を用いてクロマトグラフイーにかける。
酢酸エステルから再結晶後、融点150〜151℃の６−ベン
ジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸イソプロピルエステル1.1g（収率35％）が
得られる。

例２Ａ）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル7g（18
mモル）をエタノール600ml中、7gパラジウム／炭（10
％）ならびに水素を用いて室温および常圧で8.5時間水
素添加する。触媒の別後濃縮する。さらに精製するこ
となしに、さらに反応する、６−ヒドロキシ−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル4.8g（収率90％）が得られる。

Ｂ）６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル500mg
（1.6mモル）をイソプロパノール50mlに溶解し、無水の
粉末化された炭酸カリウム500mg（3.5mモル）を加え、
アルゴン下に10分間攪拌する。引続き２−クロルベンジ
ルクロリド0.25ml（1.99mモル）を添加し、混合物を２
時間還流に加熱する。炭酸カリウムの吸引過後液を
濃縮し、シリカゲル上溶離剤として塩化メチレン：アセ
トン＝3:1を用いて分離する。融点135〜141℃の６−
（２−クロル−ベンジルオキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル172mgが得られる。

同様の方法で製造する：融点184〜185℃の６−（４−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点180〜183℃の６−（３−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル６−（２−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル融点168〜170℃の６−（３−フルオルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル融点160〜163℃の６−（３−メトキシベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル融点218〜222℃の６−（４−シアノベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点180〜190℃の６−（４−ブロムベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点194〜200℃の６−（３−シアノベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点168〜172℃の６−（２−シアノベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点148〜151℃の６−（２−ブロモベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点160〜163℃の６−（４−フルオルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−イソプロピルエステル融点156〜159℃の６−（2,4−ジクロルベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸イソプロピルエステル６−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル６−（３−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル６−（２−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル例３６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル1.4g（3.6mモル）
をｉ−プロパノール100ml中チタンテトライソプロポキ
シド0.7ml（2.2mモル）と還流で２時間煮沸する。濃縮
後、1n塩酸80mlに取り、酢酸エステル250mlと十分に振
とうする。酢酸エステル相を少量の水で洗浄し、乾燥
し、過および濃縮する。シリカゲル上溶離剤として塩
化メチレン：アセトン＝4:1を用いるクロマトグラフイ
ー後、収率80％で融点150〜151℃の６−ベンジルオキシ
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステルが得られる。

原則的に同様の方法で、相当するアルコールの使用下で
のみ製造した：６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸シクロペンチルエステル６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸メチルシクロプロピルエステル融点177℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸シクロヘキシルエス
テル融点145℃の６−（３−フルオルベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
２−ブチルエステル融点192℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ネオペンチルエス
テル融点157〜161℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソブチルエ
ステル融点119〜123℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−２−ブチルエ
ステル例４６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸1gをアミナールエステル10ml中12
0℃の浴温に3.5時間加熱する。蒸発後残渣をシリカゲル
上溶離剤としてヘキサン：アセトン＝13:7を用いてクロ
マトグラフイーにかける。６−ベンジルオキシ−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−
ブチルエステル300mgが得られる。

同様の方法で次のものを製造する：融点160〜167℃の６−（４−フルオルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−ｔ−ブチルエステル例５Ａ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル78.1gをアル
ゴン下にイソプロパノール１に懸濁し、チタンテトラ
イソプロポキシド28mlを加え、還流で４時間加熱する。
冷却、蒸発およびシリカゲル上溶離剤としてヘキサン：
アセトン＝1:2を用いるクロマトグラフイー後、不純物
を分離する。ヘキサン：アセトン＝1:3およびヘキサン:
i−プロパノール＝3.5:1での移行の際、融点208〜209℃
の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル56.1gが
単離する。

同様の方法で製造する：融点173〜174℃の５−（３−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル融点181〜182℃の５−（３−フルオルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル融点145〜146℃の５−（２−フルオルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル融点212〜213℃の５−（４−クロル−ベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル融点198〜199℃の５−（２−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル５−（４−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル５−（３−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テルＡと根本的に同様の方法で相当するアルコールの使用下
に製造した：融点143〜145℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸シクロヘキシル
エステル５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸ヘキサフルオルイソプロピルエス
テル５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸メチルシクロプロピルエステル５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸イソブチルエステル５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸シクロペンチルエ
ステルＢ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸740mg（2mモル）をエタノー
ル50mlおよび水20ml中、炭酸セシウム977mgと80℃で２
時間攪拌する。回転蒸発器での濃縮および乾燥機での乾
燥後、DMF50mlにとり、２−ブロムプロパン0.2mlを加
え、60〜70℃に８時間加熱する。濃縮後シリカゲル上溶
離剤としてヘキサン：アセトン＝1:1を用いてクロマト
グラフイーにかけおよび上記融点の５−ベンジルオキシ
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル340mgが得られる。

同様の方法で製造する：融点166〜167℃の５（３−クロルベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸シ
クロブチルエステル融点167〜178℃の５（３−クロルベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸シ
クロプロピルエステル５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソブチルエステ
ル例６５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−３−カ
ルボン酸500mgをアミナールエステル50mlと3.5時間120
℃の浴温に加熱する。蒸発乾涸後、残渣をシリカゲル
上、溶離剤としてヘキサン：アセトン＝13:7を用いてク
ロマトグラフイーにかける。融点180〜181℃の５−ベン
ジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル190mgが得られる。

同様の方法で製造する：５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエス
テル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラルフ・シユミーヒエンドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルンリング27 (72)発明者デイーター・ザイデルマンドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイールシユトラーセ14 (72)発明者ヴオルフガング・ケールドイツ連邦共和国ベルリン19・ビーデルマンヴエーク11 (72)発明者ヘルベルト・ハンス・シユナイダードイツ連邦共和国ベルリン15・ズイスブルガー・シユトラーセ20 (72)発明者モーゲンス・エンゲルストフトデンマーク国ヴエールレーゼ・モーゼギヤルト・パルク121 (72)発明者ボンド・ジヨン・ハンセンデンマーク国リユングビイ・ハフレトフテン10 (72)発明者フランク・ヴエトイエンデンマーク国バイスヴエールト・ヨステイーンス・ヴアイ27 (72)発明者ターゲ・ホノレデンマーク国マーレーヴ・ガンレーゼパルケン 42 (56)参考文献特開昭57−123180（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−89677（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−13790（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−40284（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I: ［式中R¹は水素、ニトリロ、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わし、R³は非置換の又はハロゲ
ンで置換されている分枝Ｃ_３〜６アルキル基または非置
換の又はメチル置換されているＣ_３〜６シクロアルキル
基である］で示される、５−または６−置換β−カルボ
リン−３−カルボン酸エステル。
【請求項２】６−（２−クロル−ベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ
ソプロピルエステル、６−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル、６−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル、６−（２−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、６−（３−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、６−（４−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、６−（2,4−ジクロルベンジルオキシ）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル
エステル、６−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル、６−（３−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル、６−（２−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエ
ステル、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸シクロペンチルエステル、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸メチルシクロプロピルエステル、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−２−ブチルエステル、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、５−（４−クロル−ベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル、５−（４−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、５−（３−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエ
ステル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸シクロヘキシルエステル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸ヘキサフロオルイソプロピルエス
テル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸メチルシクロプロピルエステル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸イソブチルエステル、５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−シクロペンチル
エステル、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルである、特
許請求の範囲第１項記載の５−または６−置換β−カル
ボリン−３−カルボン酸エステル。
【請求項３】一般式I: ［式中R¹は水素、ニトリロ、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わし、 R³は非置換の又はハロゲンで置換されている分枝Ｃ
_３〜６アルキル基または非置換の又はメチル置換されて
いるＣ_３〜６シクロアルキル基である］で示される、５
−または６−置換β−カルボリン−３−カルボン酸エス
テルの製法において、一般式II: ［式中R¹は前記のものを表わす］の化合物を一般式III: ［式中R³は前記のものを表わし、R⁵は４−メトキシまた
は水素により置換された芳香族基であり、R⁶は水素又は
芳香族基である］のグリシンイミンの相当するエステル
と反応させ、引続き、イミンを加水分解して、一般式I
V: のアミンにし、ホルムアルデヒドまたはグリオキシル酸
で環化し、その際、環化がまた原則的にイミンの酸性分
解とワンショット反応として結合してよく、引続き芳香
族化し、所望によりベンジル基を離脱させ、かつこのよ
うにして得られた遊離ヒドロキシ基を、引続き、一般式
V: ［式中R¹は前記のものを表わし、Ｘはハロゲンまたはト
シルを表わす］の化合物でエーテル化することを特徴と
する、５−または６−置換β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エステルの製法。
【請求項４】一般式I: ［式中R¹は水素、ニトリロ、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わし、 R³は非置換の又はハロゲンで置換されている分枝C_3〜6
アルキル基または非置換の又はメチル置換されているC
_3〜6シクロアルキル基である］で示される、５−または
６−置換β−カルボリン−３−カルボン酸エステルの製
法において、一般式VI: ［式中R¹は前記のものを表わす］の化合物をエステル交
換することを特徴とする、５−または６−置換β−カル
ボリン−３−カルボン酸エステルの製法。
【請求項５】一般式I: ［式中R¹は水素、ニトリロ、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わし、 R³は、非置換の又はハロゲンで置換されている分枝C
_3〜6アルキル基である］で示される、５−または６−置
換β−カルボリン−３−カルボン酸エステルを含有する
ことを特徴とする、精神病薬。