CS277498B6 - Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 - Google Patents

Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 Download PDF

Info

Publication number
CS277498B6
CS277498B6 CS903634A CS363490A CS277498B6 CS 277498 B6 CS277498 B6 CS 277498B6 CS 903634 A CS903634 A CS 903634A CS 363490 A CS363490 A CS 363490A CS 277498 B6 CS277498 B6 CS 277498B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carboline
carboxylic acid
substituted
methoxymethyl
ester
Prior art date
Application number
CS903634A
Other languages
English (en)
Other versions
CS363490A3 (en
Inventor
Helmut Dr Bierre
Andreas Dr Huth
Dieter Dr Rahtz
Ralph Dr Schmiechen
Dieter Dr Seidelmann
Wolfgang Dr Kehr
Herbert Hans Dr Schneider
Mogens Dr Engelstoft
Bondo John Dr Hansen
Frank Dr Watjen
Tage Dr Honore
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS363490A3 publication Critical patent/CS363490A3/cs
Publication of CS277498B6 publication Critical patent/CS277498B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Způsob výroby esterů kyselin β-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6 a
Tento vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 5 nebo 6 substituovaných esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových obecného vzorce
OCH^
(I) ve kterém
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a
R3 znamená rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.
Pod atomem halogenu se rozumí například atom fluoru, chloru nebo bromu, přičemž atomy fluoru a chloru mají přednost.
Vhodné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupi* η ny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu R jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, 2-butyl, terč.butyl, přičemž alkylové skupiny s 1 n’ o 2 atomy uhlíku mají přednost.
Substituent R muže být na fenylovem zbytku v poloze 2, 3 nebo 4. Fenylový zbytek může být substituován jednou nebo několikrát, přednostně jednou nebo dvakrát.
Jako rozvetvene alkylové skupiny se 3 az 6 atomy uhlíku R je možno příkladně jmenovat sekundární a terciární alkylové skupiny, jako je isopropyl, terc.butyl, isobutyl,' 2-butyl, neopentyl a jiné.
Zvlášť vhodné jsou rozvětvené alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Jako cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3, které popřípadě mohou být substituované methylem, je možno příkladně jmenovat: cyklopropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl a další.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R1 má shora alk znamená uvedený význam a alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R3 definovaného výše.
Pro přeesterifikaci jsou vhodné všechny použitelné metody, jako například reakce s příslušným alkoholem nebo alkoholátem alkalického kovu, popřípadě se může přidat titantetraisopropylát, jako katalyzátor. Sloučeniny se používají v ekvimolárním poměru nebo se pracuje v přebytku bezvodého příslušného alkoholu. Obvykle se přeesterifikace provádí při teplotách 60 až 120 °C a je ukončena po 2 až 6 hodinách.
Zásadně jsou přeesterifikace také možné s následujícími reagenciemi: trifenylfosfin/ester kyseliny azodikarboxylové, bromtribromid/alkohol nebo soli mědi/alkohol a podobně.
Zavádění terč. butylesterové skupiny se provádí zejména například reakcí kyseliny karboxylové a terč. butoxy-bis-dimethylaminomethanem. Obvykle se reakce provádí pod atmosférou inertního plynu, jako argonu nebo dusíku a za vyloučení vlhkosti při zvýšené teplotě.
Zmýdelnění esterové skupiny se může provádět za kyselých nebo alkalických podmínek. Výhodně se zmýdelňuje za alkalických podmínek tím, že se ester společně se zředěným vodným hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem draselným nebo sodným, v protickém rozpouštědle, jako například v methanolu, ethanolu nebo ethylenglykolu, zahřívá až do teploty varu reakčni směsi.
Při vznikajících racemátech se může provést štěpení racemátů použitelnými metodami.
Výroba výchozích sloučenin je známa nebo se provádí známými postupy.
Estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových 5- nebo 6-substituované byly popsány v mnoha patentech jako například v EP patentu č. 30254, US patentu č. 4 435 403 a německém spisu 33 22 895. Z těchto patentních spisů vyplývá, že estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových ovlivňují centrální nervový systém a jsou vhodné jako psychofarmaka.
Estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových se vhodnými enzymy relativně lehce štěpí v příslušné kyseliny, které nemají žádnou, nebo mají jen malou afinitu k benzodiazepinovým receptorům. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu tuto nevýhodu nemají, ale že mají zvýšenou stabilitu vůči esterázám.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na centrální nervový systém a stabilita vůči esterázám byl stanoven zkouškami o sobě známými metodami.
Jak vyplývá z následující tabulky na příkladu isopropylesteru kyseliny 6-ben zyloxy-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové (B) ve srovnání s ethylesterem kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxy methyl-^-karbolin-3-kyrboxylové (A) ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinky při vazebném testu in vivo, Kamin-testu a při biovyužitelnosti.
ED50 mg/kg in vivo Kamin-test ED50 (mg/kg) I.p. Biovyužitelnost krysy %
A 5,6 12,1 17
B 0,4 > 50 32
Hodnota ED5Q představuje dávku zkoušené substance, která působí redukci specifické vazby flunitrazepamu na benzodiazepinovém receptorů v živém mozku na 50 % kontrolní hodnoty.
Kamin-test byl prováděn metodou Poissiera Jr. a kol., Med. esp., 1, 81 - 84 (1960).
Shora jmenované isopropylestery kyseliny β^3ΓΡο1ίη-3-karboxylové mají ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu podstatně horší vázací schopnost na benzodiazepinové receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I ukazují při farmakologickém testu silné psychotropní vlastnosti a zejména silné anxiolytické vlastnosti, přičemž se může zjistit menší sedativní účinek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě svých cenných farmakologických vlastností, zejména svého účinku na centrální nervový systém vhodné jako psychofarmaka v humánní medicíně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat zvláště k léčení úzkosti, epilepsie a poruch spánku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít o sobě známými způsoby v galenice k přípravě farmaceutických přípravků, například pro perorální a parenterální použití.
Jako pomocné látky k přípravě farmaceutických přípravků jsou vhodné takové fyziologicky nezávadné organické a anorganické nosné substance vhodné pro enterální a parenterální použití, které jsou vůči sloučeninám podle vynálezu inertní.
Jako nosné substance je možné příkladně jmenovat vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolmastných kyselin, hydroxymethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat a/nebo se k nim mohou přidávat pomocné látky jako maziva, konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufrovací prostředky a barviva.
Pro parenterální použití jsou vhodné zejména injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji. Mohou se však také jako nosné systémy používat fyziologicky snášenlivé povrchově aktivní pomocné látky jako sole kyseliny žlučové, nebo zvířecí a rostlinné fosfolipy, ale i jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro perorální použití jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako například laktosou, kukuřičným nebo bramborovým škrobem. Použití je možné i v kapalné formě, jako například jako štáva, ke které se popřípadě může přidat sladidlo.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkovači jednotce 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fyziologicky snášenlivém nosiči .
Sloučeniny podle vynálezu se používají v dávce 0,1 až 300 mg/den, zejména 1 až 30 mg/den.
Následující příklady blíže vysvětlují způsob podle vynálezu.
i
Příklad 1
1,4 g (3,6 mmol) ethylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethy Ι-β-karbolin- 3 -karboxylové se ve 100 ml isopropanolu vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 0,7 ml (2,2 mmol) titantetraisopropoxidu. Po odpaření se vyjme do 60 ml kyseliny chlorovodíkové a vytřepe se 250 ml ethylacetátu. Acetátová fáze se promyje malým množstvím vody, suší se, filtruje a opět odpaří. Po chromatografii na silikagelu se směsí methylenchloridu a acetonu v poměru 4:1, jako elučním prostředkem, se získá v 80% výtěžku isopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 až 151 °C.
V podstatě stejným způsobem, pouze za použití odpovídajících alkoholů, se vyrobí:
cyklopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 155 až 157 °C, methylcyklopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 154 až 156 ’C, cyklohexylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 177 ’C,
2-butylester kyseliny 6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 °C, neopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 192 °C, isobutylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 157 až 161 °C,
2-butylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 119 až 123 ‘C.
Příklad 2
78,1 g ethylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje v 1 litru isopropanolu, přidá se 28 ml titantetraisoproxidu a po dobu 4 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá k varu. Po ochlazení, odpaření a chromatografii na silikagelu směsí hexanu a acetonu v poměru 1 : 2 jako elučním prostředkem se oddělí nečistoty. Při přechodu na směs hexanu a acetonu v poměru 1:3 a na směs hexanu a isopropanolu v poměru 3,5 : 1 se isoluje 56,1 g isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 208 až 209 ’C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
isopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 173 až 174 °C, isopropylester kyseliny 5-(3-fluorbenzyloxy)-4-ittethoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 181 až 182 °C, isopropylester kyseliny 5-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 až 146 °C, isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 212 až 213 °C, isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 198 až 199 ’C, isopropylester kyseliny 5-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 170 až 171 °C, isopropylester kyseliny 5-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové.
Způsobem v podstatě analogickým jak je uvedeno svrchu, za použití příslušných alkoholů se vyrobí tyto sloučeniny: cyklohexylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 143 až 145 °C, hexafluorisopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 176 až 177 ’C, methylcyklopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isobutylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, cyklopentylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob výroby esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a
R3 znamená rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
R1 má význam uvedený výše a alk znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R definovaného výše.
2. Způsob podle nároku 1, pro výrobu esterů kyselin 3-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 má význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI, ve v-^erem R ma význam vymezený výše a alk představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R3, který má význam uvedený v nároku 1.
CS903634A 1986-03-20 1986-12-16 Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 CS277498B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863609699 DE3609699A1 (de) 1986-03-20 1986-03-20 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS363490A3 CS363490A3 (en) 1992-11-18
CS277498B6 true CS277498B6 (en) 1993-02-17

Family

ID=6297016

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS903634A CS277498B6 (en) 1986-03-20 1986-12-16 Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6
CS869386A CS277411B6 (en) 1986-03-20 1986-12-16 Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS869386A CS277411B6 (en) 1986-03-20 1986-12-16 Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5414002A (cs)
EP (1) EP0239667B1 (cs)
JP (1) JPH0670053B2 (cs)
AT (1) ATE63119T1 (cs)
AU (1) AU596385B2 (cs)
CA (1) CA1332837C (cs)
CS (2) CS277498B6 (cs)
DD (1) DD260068A5 (cs)
DE (2) DE3609699A1 (cs)
DK (1) DK168953B1 (cs)
ES (1) ES2039346T3 (cs)
FI (2) FI864498A0 (cs)
GR (1) GR3002085T3 (cs)
HU (1) HU195218B (cs)
IE (1) IE59344B1 (cs)
IL (1) IL80667A (cs)
MX (1) MX9203701A (cs)
NO (2) NO864362D0 (cs)
NZ (1) NZ218482A (cs)
PH (1) PH25100A (cs)
PT (1) PT83763B (cs)
RU (2) RU1771475C (cs)
UA (2) UA13475A (cs)
ZA (1) ZA872072B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4122722A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von indol-derivaten
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US20030045541A1 (en) * 2001-07-23 2003-03-06 Christopher Bruckner GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity
DE10136842A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-13 Schering Ag GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL80667A (en) 1991-04-15
RU2034845C1 (ru) 1995-05-10
ATE63119T1 (de) 1991-05-15
FI865058A (fi) 1987-09-21
DE3609699A1 (de) 1987-09-24
HUT41787A (en) 1987-05-28
FI865058A0 (fi) 1986-12-11
RU1771475C (ru) 1992-10-23
CS363490A3 (en) 1992-11-18
ZA872072B (en) 1987-09-14
NZ218482A (en) 1990-01-29
GR3002085T3 (en) 1992-12-30
DK168953B1 (da) 1994-07-18
NO163737B (no) 1990-04-02
JPH0670053B2 (ja) 1994-09-07
DK536386D0 (da) 1986-11-10
CS938686A3 (en) 1992-11-18
DK536386A (da) 1987-09-21
AU6516886A (en) 1987-09-24
EP0239667B1 (de) 1991-05-02
DE3679059D1 (de) 1991-06-06
JPS62221684A (ja) 1987-09-29
UA13475A (uk) 1997-04-25
HU195218B (en) 1988-04-28
PT83763B (pt) 1989-07-31
FI83321C (fi) 1991-06-25
FI83321B (fi) 1991-03-15
US5700808A (en) 1997-12-23
US5414002A (en) 1995-05-09
IE59344B1 (en) 1994-02-09
NO865121D0 (no) 1986-12-17
IL80667A0 (en) 1987-02-27
AU596385B2 (en) 1990-05-03
MX9203701A (es) 1992-09-01
NO865121L (no) 1987-09-21
ES2039346T3 (es) 1993-10-01
UA26390A (uk) 1999-08-30
EP0239667A1 (de) 1987-10-07
PT83763A (de) 1986-12-01
DD260068A5 (de) 1988-09-14
NO864362D0 (no) 1986-10-31
FI864498A0 (fi) 1986-11-05
NO163737C (no) 1990-07-11
CA1332837C (en) 1994-11-01
PH25100A (en) 1991-02-19
IE863094L (en) 1987-09-20
CS277411B6 (en) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910003428B1 (ko) 메발로노락톡의 이미다졸 유도체를 제조하는 방법
JPS63119469A (ja) 糖尿病合併症用組成物
EP0399856B1 (fr) Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant
JPH0471920B2 (cs)
FR2796644A1 (fr) Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU198060B (en) Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires
CS277498B6 (en) Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6
EP0476544B1 (en) Pyrazoloquinoline derivatives
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4395417A (en) Antihyperlipidemic compositions
EP0409410A1 (en) Indenoindole compounds
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2691459A1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénothiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
USRE32868E (en) Antihyperlipidemic compositions
JPH01258667A (ja) 高脂血症治療用組成物
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US4168312A (en) Quinolone derivatives
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2062407A1 (fr) Derives du benzopyrane leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20061216