FI64357C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI64357C
FI64357C FI783844A FI783844A FI64357C FI 64357 C FI64357 C FI 64357C FI 783844 A FI783844 A FI 783844A FI 783844 A FI783844 A FI 783844A FI 64357 C FI64357 C FI 64357C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tai
jossa
formula
tarkoittavat
dihydro
Prior art date
Application number
FI783844A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI783844A7 (fi
FI64357B (fi
Inventor
David Robert Brittain
Robin Wood
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of FI783844A7 publication Critical patent/FI783844A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64357B publication Critical patent/FI64357B/fi
Publication of FI64357C publication Critical patent/FI64357C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

R5FH m (11)KU^I.UTUSJULKAISU 64357
Ma lJ ' } UTLÄGGNI NGSSKRIFT O H O D f C (45) Fatentti nyDr.r.:. tty ID 11 1933 (51) Kv.lk.^lnt.CI. 3 c 07 D 237/32
SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh»k*mu* — P»tent«n*öknlng 7838M
(22) H>k«mlspllvt — An«öknlnf*di| li+. 12.78 (23) AlkupUvt — Gtltlghettdai li*. 12.78 (41) Tullut |u!klMk*l — Bllvlt off«ntll| q£ jg
Patentti·)· rekl*t*rlh*llitu* /44) Nlhtftvlktlpanon ja kuu!.|ulkaisun pvm.—
Patent· och registerstyrelaen Ansekan utlagd och utl.skriftan pubticcrad 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkeui —Baglrd prlorittt 29.12.77 Englanti-England. (GB) 5^1^2/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JE, Englanti-England(GB) (72) David Robert Brittain, Macclesfield, Cheshire, Robin Wood, Hyde, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ftalatsin-U-yyli-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya terapeutiskt användbara ftalazin-l+-ylättiksyraderivat *·
Keksintö koskee menetelmää uusien ftalatsin-4-yylietikka-happojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on CH^O.R1 R5
alO A
R Il ^CH2 -
Is X - k2 64357 jossa R^ on hydroksi, bentsyylioksi tai C^_(j-alkoksi, joka voi olla substituoitu N-morfoliino- tai di-C,,-alkyyliaminoryhmällä, ja 2 3 1-4 4 A) R on fluori tai metoksi, R'5 on vety, R4 on kloori, bromi 5 tai jodi ja R on vety tai halogeeni,tai 2 3 5 4 B) R , R ja R tarkoittavat vetyä ja R on bromi tai jodi,tai 2 3 5 C) R on vety tai fluori, R ja R ovat samanlaisia tai eri- 4 laisia ja tarkoittavat halogeenia ja R on vety, tai 2 3 4 D) R on vety tai fluori, R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat halogeenia ja R5 on vety, tai 2 3 5 E) R on vety, R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta fluoria tai klooria ja R^ on kloori, bromi tai jodi, ja R^, R^ ja R® tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C, ,-alkyyliä 6 7 -ΐ-·"4 tai C-L_4~alkoksia tai R ja R muodostavat yhdessä alkyleenidioksi- ryhmän sillä edellytyksellä, että ainakin yksi substituenteista R^, 7 8 R ja R on vety, ja X on happi tai rikki.
Nämä yhdisteet inhiboivat aldoosireduktaasientsyymiä in vivo. Aldoosireduktaasi katalysoi aldoosien, esimerkiksi glukoosin ja galaktoosin muuttumisen vastaaviksi alditoleiksi, esimerkiksi sorbitoliksi ja galatitoliksi. Alditolit läpäisevät huonosti membraa-nin ja kerran muodostuttuaan poistuvat ainoastaan, kun ovat metabo-loituneet edelleen. Siitä on seurauksena, että alditoleilla on taipumus kerääntyä solujen sisälle, missä ne ovat muodostuneet, aiheuttaen täten osmoottisen paineen nousun solun sisällä, mikä puolestaan saattaa hajoittaa soluja tai heikentää niiden toimintaa. Lisäksi nousseet alditolipitoisuudet saattavat tuottaa epänormaaleja määriä metaboliitteja, jotka puolestaan heikentävät tai vaurioittavat solun toimintaa. Kuitenkin aldoosireduktaasi-entsyymilläon suhteellisen alhainen substraatti-affiniteetti, ts. se on tehokas vain suhteellisten suurien aldolaasin konsentraatioiden läsnäollessa. Korkeita al-doosin konsentraatioita on kliinisissä tiloissa, kuten sokeritaudissa (ylimäärin glukoosia) ja galaktosemiassa (ylimäärin galaktoosia). Siksi aldoosireduktaasi-entsyymin inhibiittorit ovat käyttökelpoisia, kun halutaan vähentää tai estää diabeteksen tai galaktosemian perifeerisiä vaikutuksia, jotka osaltaan vaikuttavat vastaavasti sorbitolin tai galaktitolin kerääntymiseen. Sellaisia perifeerisiä vaikutuksia ovat esim. verkkokalvon keltatäplän turvotus, kaihi, verkkokalvosairaus tai huonontunut hermon johtokyky.
3 64357
Tiedetään, että l-bentsyyli-2-oksakinol-4-yylLalkaanihapon johdannaiset ovat aldoosireduktaasientsyymin inhibiittoreita (GB-patenttijulkaisu 1 502 312). Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset 2-bentsyyli-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahapon johdannaiset ovat myös aldoosireduktaasi-entsyymin inhibiittoreita. Tämä havainto on erittäin hämmästyttävä, kun otetaan huomioon 2-okso-kinoliinin ja 1-oksoftalatsiinin rengasjärjestelmien väliset erot. Läheiset ftalatsiinijohdannaiset 2-bentsyyli- ja 2-(2-pyrid-2-yyli-etyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo sekä niiden metyyli- ja etyyliesterit ovat tunnettuja ja niiden vaikutus veren-hyytymisjärjestelmään on tunnettu (Sh. Feldeak et alia, Khim. Farm. Zh., 1970, 4, 22-26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173), mutta kaavan I mukaisista yhdisteistä poiketen mikään tunnetuista ftalat-siinijohdannaisista ei ole aldoosireduktaasin inhibiittori in vivo suun kautta annettuina annoksina, joiden suuruus on 100 mg/kg tai vähemmän.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 1,2-dihydro-l-okso(tai -tiokso)-ftalatsin-4-yyli-etikkahapon johdannaisia, joiden atomit on numeroitu seuraavasti: ch2co2h 5 4 i ΓB II v
8^ 1 II
X
On huomattava, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla tautomeerinen muoto, jonka rakenne on 1 R5 CH.CO.R * ,
Vy1^ rV
B | I I a I ia r ΥΥγ ^ Υγχ r3 R8 x R2 4 64357
Tautomeerit (endo-tautomeerit ja ekso-tautomeerit) ja niiden seokset sisältyvät kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.
o 5
Kun RJ ja R tarkoittavat halogeenia, se on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi ja erityisesti kloori tai bromi.
6 7 8
Kun R , R ja R tarkoittavat halogeenia, se on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi. Kun ne tarkoittavat C1_j^-alkyyliä, se on esimerkiksi metyyliradikaali, ja kun ne tarkoittavat C^_^- alkoksia, se on esimerkiksi metoksi tai etoksi.
Kun R^ tarkoittaa C. .-alkoksia, se on esimerkiksi metoksi 1-4 tai etoksi, ja kun se tarkoittaa C^_^-alkoksia, joka on substituoi-tu N-morfoliino- tai di-C^^-alkyyliaminoryhmällä, se on esimerkiksi 2- (N-morfoliino)-etoksi tai 2-(N,N-dimetyyliamino)-etoksi.
6 7
Kun R ja R muodostavat yhdessä C^_^-alkyleenidioksiryhmän, se on esimerkiksi metyleenidioksi, etyleenidioksi tai isopropyleeni-dioksi.
2 3 4
Erityisen mielenkiintoisia ovat substituenttien R , R , R
5 ja R tietyt yhdistelmät, jolloin rengas A on esimerkiksi 2-fluori- 4-bromi-, 2-fluori-4-kloori-, 2-fluori-4-jodi-, 2-fluori-4,5-di-bromi-, 2-metoksi-4-kloori-, 4-bromi-, 4-jodi-, 3,5-dikloori-, 3- kloori-4-bromi-, 3,4-dikloori-, 3,4-dibromi- tai 3,5-dikloori-4-bromi-fenyyli-radikaali.
6 7 8
Erityisen mielenkiintoisia ovat substituenttien R , R ja R° tietyt yhdistelmät, jolloin rengas B on substituoimaton tai siihen on liittynyt 6-fluori-, 6-kloori-, 6-metyyli-, 7-fluori-, 7-kloori-, 7-metyyli-, 7-metoksi-, 8-fluori-, 8-metyyli- tai 8-etoksi-radikaa-li tai 6,7-dikloori- tai 6,7-metyleenidioksi-diradikaali.
Sopiva kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola, jossa R^ on hydroksi-radikaali, on esimerkiksi alkalimetalli tai maa-alkalimetallisuola, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesium-suola, aluminium- tai ammoniumsuola tai orgaanisen emäksen suola, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, esim. trietanoli-amiinin suola.
Sopiva kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, jossa R^" on C^_4~alkoksi, joka on substituoitu N-morfoliino- tai di-C-^_^-alkyyliaminoryhmällä, on esimerkiksi halogeenivety, kuten kloori-tai bromivety tai sulfaatti.
5 64357
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa (i) R^ on hydroksi 2 3 3 4 (ii) on fluori, R ja R3 tarkoittavat vetyä ja R4 on kloori, bromi tai jodi 3 4 (iii) R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta klooria, 2 5 bromia tai jodia ja R ja R tarkoittavat vetyä 6 7 0 (iv) R , R ja R tarkoittavat vetyä, tai (v) X on happi; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat: 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa, 2-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsiini-4-yylietikkahappoa ja 2-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylietikkahappoa sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on OUDO.R1
T^iC I
r7/ I lf" VH
R8 O
X 6 7 8 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan sopivan emäksen läsnäollessa reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on S*
Hal.CH2 -^ A Ί-K IV
R^^^R3 64357 jossa Hal on kloori, bromi tai jodi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, tai b) esteri, jonka kaava on ch2oo.r9 ‘Y-Y* l R7'' ''CH., —A V—R4 v
R8 X .»H
2 3 4 5 6 7 8 jossa R,R,R,R,r,r,r ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja 9 R on C^_^-alkoksi tai ryhmä, jonka kaava on R5 _/
-Cdi0—/ A \--R4 VI
Y Y 3
R R
2 3 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi, tai c) yhdiste, jonka kaava on . CO.R1 VIi
R8 O
16 7 8 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen geometrinen isomeeri saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on R5 H_N.NH-CH0 —A R4 M,
R2 R
64357 2 3 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, tai d) diatsoketoni, jonka kaava on cochn2 r6 A.
1· 11 '><, 2 3 4 5 6 7 8 jossa R , R , R , R , R , R ja R° tarkoittavat samaa kuin edellä, hajotetaan katalyyttisesti kaavan Q.H mukaisen yhdisteen läsnäollessa, jossa kaavassaQ on hydroksi tai C^_^-alkoksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi ja R^ on hydroksi tai 4~alkoksi, tai e) malonihappo, jonka kaava on ch(oo2h)2 r5 r x , H8 X 3
' R R^ R
2 3 4 5 6 7 8 jossa R , R , R , R , Rb, R, Rö ja X tarkoittavat F-airiaa kuin edellä, dekarboksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa bentseenirengas B on substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan alkalimetalli-C^_4-alkoksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa bentseenirengas B on substituoitu C^^^-alkoksilla; minkä jälkeen haluttaessa kaavan I mukainen karboksyylihappo, jossa R^" on hydroksi, tai sen happokloridi, happobromidi tai anhydridi esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla kaavan R^.H mukaisella yhdisteellä, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin R^, paitsi hydroksia, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla kaliumpentasulfidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen 8 64357 saamiseksi, jossa X on rikki, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin muodostavan emäksen kanssa, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa on N-morfoliino- tai di-C^_^-alkyyliaminoryhmällä substituoitu C^_4~alkoksi, saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin muodostavan hapon kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa a) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi etanolissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai vedessä, ja reaktiota nopeutetaan lämmittämällä sopivasti lämpötilaan 40-110°C.
Erityisen sopiva emäs on esimerkiksi alkametallihydridikar-bonaatti, hydroksidi tai C^^-alkoksidi, esim. natrium- tai kalium-hydridikarbonaatti, metoksidi tai etoksidi. Käytettäessä hydridiä, vedetön liuotin, esim. dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi on välttämätön, ja käytettäessä alkoksidia on parempi käyttää liuottimena C. .-alkanolia, esim. metanolia tai etanolia.
1-4
Kun menetelmävaihtoehdossa a) käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R1 merkitsee hydroksia, on selvää, että läsnä on oltava ainakin kaksi mooliekvivalenttia emästä, koska ensimmäinen mooliekvivalentti reagoi mainitun yhdisteen karboksyylihappo-radikaa-lin kanssa. Lisäksi sellaisen kaavan III mukaisen yhdisteen ollessa kysymyksessä, on edullista käyttää hydroksyyli-ryhmiä sisältävää liuotinta, jotta vastaavan esterin muodostuminen olisi mahdollisimman vähäistä.
Menetelmävaihtoehdossa b) C^_^-alkoksille erityisen hyvin sopiva merkitys on esim. metoksi tai etoksi ja kaavan IV mukaiselle ryhmälle mikä tahansa edellä esitetty bentseenirenkaan A merkitys, esim. mahdollisesti substituoitu bentsyyliradikaali.
Hydrolyysi voidaan suorittaa hapon tai emäksen läsnäollessa, esim. mineraalihapon, kuten suolahapon, tai alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin tai -k.arbo-·· naatin läsnäollessa. On edullista käyttää aikai imetä ll^ikä^rbonaatt ia, kun bentseenirenkaassa B on labiili substituentti, esim. 8-fluori-radikaali. Hydrolyysi suoritetaan veden ja liuottimen tai laimentimen läsnäollessa, esim. etikkahappoa, metanolia, etanolia tai dioksaania voi myös olla läsnä. Hydrolyysi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, esim. 18-25°C:ssa, mutta sitä nopeutetaan sopivasti esim.
35-110°C:ssa.
9 64357
Menetelmävaihtoehdossa c) reaktio suoritetaan edullisesti vesipitoisessa laimentimessa tai 1iuottimessa, esim. vesipitoisessa dioksaanissa, etanolissa tai dimetyyliformamidissa, ja emäksen, esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan myös sopivasti kuumentamalla esim. 40-110°C:ssa.
Menetelmävaihtoehdossa d) Q on esim. metoksi tai etoksi. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. kolloidista hopeaa tai hopea-bentsoaattia, ja sitä käytetään mieluummin emäksen esim. trietyyli-amiinin, pyridiinin tai S-kollidiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti laimentimen tai liuottimen, esim. veden, C^^-alka-nolin, esim. metanolin tai etanolin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin läsnäollessa, ja sopivasti käyttämällä ylimäärin kaavan Q.H mukaista yhdistettä mahdollisesti tetrahydrofuraanin tai dioksaanin kanssa.
Reaktiota nopeutetaan sopivasti kuumentamalla esim. lämpötilaan 40-110°C.
Menetelmävaihtoehdossa e) dekarboksylointi voidaan suorittaa joko yksinomaan termisin keinoin, esim. kuumentamalla lämpötilaan 50-150°C mahdollisesti liuottimen tai laimentimen, esim. etyleeni-glykolin tai difenyylieetterin läsnäollessa, tai käsittelemällä, mahdollisesti samalla kuumentaen, hapolla, esim. rikkihapolla tai suolahapolla lämpötilassa 20-150°C sopivasti liuottimessa tai laimentimessa esim. vedessä, etanolissa tai etikkahapossa.
Menetelmävaihtoehdossa f) renkaan B halogeenisubstituentti voi esim. olla fluori ja aikalimetalli-C^_^-alkoksidi, natriummetoksid" tai -etoksidi.
Reaktio suoritetaan mieluummin liuottimessa tai laim-^timessa, esim. ylimäärässä vastaavaa C^_4~alkanolia, kuten metallissa tai etanolissa, ja sitä voidaan nopeuttaa kuumentama]la esim. 40-110°C:ssa tai sopivasti reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Esteröinti ja suolojen muodostus suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa X on rikki, voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, reagoimaan esim. kaliumpentasulfidin kanssa.
Lähtöaineita voidaan valmistaa heterosyklisten yhdisteiden normaaleilla valmistusmenetelmillä, joita N.R.Patel on kuvannut kirjassa "The Chemistry of Heterocyclic compounds" osa 27, Interscience, New York. Sellaiset menettelytavat ovat tyypillisiä valmistettaessa kaavan IX mukaisia diatsoketoneja, joita tarvitaan menetelmävaihtoehdossa d), ja joka on esitetty reaktiokaaviossa 1.
10 64357
Reaktiokaavio 1 C0oEt it
Ne Me Me Me
(iii) Me XU
^ C02H
f^Y^0 _A I
^^ACo2h k/yjl) ™ 0
A
(iv) (vi)
ch3 ^9°2H
ϊ—<f*^> π V=/ J 0 XI (vii) Ψ CO.Hal QT Ί,^ϊ—/^> jm o
Cviii) CO.CH.N2 Θφ-·-Φ ix n 11 64357
Reaktiokaaviossa 1 on esitetty seuraavat reagenssit:
(i) n-Bu.Li, Et20 tai (MeOCH^, -10-0°C
(ii) dietyylioksalaatti, 0-5°C
(iii) H+/H20/dioksaanif 90-100°C
(iv) K2C03/KMn04/H20, 100°C
(v) Η2ΝΙ-ΪΗ2.Η20, 90 - 100°C
(vi) kuten valmistusmenetelmä (a) (vii) SO.(Hal.)2, (Hal = Cl tai Br) tai (COC1)2 (viii) ylimäärin CH9N_/Et_0 Z £ 2 8
Selvyyden vuoksi ei ole esitetty yksityisiä radikaaleja R -R . Monissa tapauksissa on sopivaa muuttaa kaavan XIV mukainen happo metyylieste-rikseen, esimerkiksi sen natriumsuolan ja metyylijodidin. välisellä reaktiolla, jolloin muodostuu dimetyyliformamidia, ennenkuin alkyloi-daan bentsyylihalogenidilla /vaihe (vi)^. Tätä muunnosta kuvataan esimerkeissä 8, 9 ja 31-34 ja se vaatii suoritettavaksi tavanomaisen hydrolyysin vastaavaksi hapoksi alkyloinnin jälkeen ja ennen vaihetta (vii).
On huomattava, että riippuen bentseenirenkaaseen B liitettävistä substituenteista joko 2-asyylitolueeni XI- tai 2-fenyylioksat-soliini XII johdannaiset saattavat olla sopivammat lähtöaineet. Samoin tulee ottaa huomioon, että saattaa olla hyvä välttää reaktio-kaavion 1 useiden välivaiheiden, esimerkiksi vaiheissa (i) ja (ii) vastaavasti tuotettujen litium- ja oksalaatti-johdannaiSten, eristämistä ja puhdistamista. Samoin, kun menetellään edelläesitetyr menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti, on sopivaa valmistaa d^-tso-ketoni IX in situ happohalogenidistä XIII.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet menetelmävr-ihtoehdossa a) voidaan saada menetelmävaihtoehtoa c) vastaavalla tavalla, ts. siten, että kaavan VII mukainen yhdiste reagoi hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten, jos halutaan kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R^ on jokin muu kuin hydroksiradikaali, muutetaan ftalatsin-4-yyli-etikkahappotuote, joka on joko vapaana happona tai happokloridina, sopivasti esteriksi tavanomaisilla, yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Jotkut kaavan VII mukaisista lähtöaineista voidaan saada mukavasti seuraavan kaavan mukaisesta, vastaavasta substituoidusta ftaalihappo-anhydridistä; 12 64357
Β Π ° XV
r/ i il 8 0 R
kondensoimalla se etikkahappoanhydridin kanssa esim. natrium- tai kaliumasetaatin ja ylimääräisen, kiehuvan etikkahappoanhydridin läsnäollessa. Kuitenkin voidaan saada niitä kaikkia kaavan XV mukaisen, sopivan ftaalihappoanhydridin ja (karboksimetyleeni) trifenyylifosforaanin välisellä Wittigin reaktiolla, joka tapahtuu sopivassa liuottimessa, esim. 1,2-dimetoksietaanissa tai tetra-hydrofuraanissa, reaktiota kiihdytetään sopivasti kuumentamalla, esim. reaktioseoksen kiehumispisteessä. Joissakin tapauksissa Wittigin reaktion tuote saattaa olla geometrinen isomeeri, jonka kaava on
i^.CO
r6 r7AJL/ pikemmin kuin kaavan VII mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti saattaa muodostua molempien geometristen isomeerien seos. Menetelmä-vaihtoehdossa c) voidaan käyttää jompaa kumpaa isomeeriä tai niiden seosta. Tulisi ottaa huomioon, että kun R° ja toinen R :stä ja R :sta merkitsee vetyä, Wittigin reaktio tuottaa asemaisomeerejä riippuen siitä, kumpi ftaalihappoanhydridi XV:n kahdesta karbonyyliradikaalista g reagoi. Kun R on muu kuin vety, toinen asemaisomeeri on vallitseva, g ts. se joka on muodostunut R :sta kauimpana sijaitsevan karbonyyli-radikaalin reaktion avulla.
Kaavan X mukaiset malonihappolähtöaineet voidaan saada sopivasti kaavan XVI mukaisten diestereiden hydrolyysillä, jota emäs katalysoi, esim. käyttämällä vettä ja etanolia sisältävää natrium-
II
64357 hydroksidia sekä 20-100°C:n lämpötilaa, jonka jälkeen reaktioseos tehdään happameksi 20-25°C:ssa mieluummin kuin korkeammissa lämpötiloissa, jotka aiheuttavat dekarboksyloinnin em. menetelmävaihto-ehdon e) mukaisesti. Tarvittavat kaavan XVI mukaiset di-esteri-lähtö-aineet voidaan saada, siten että kaavan XVIII mukainen dialkyylifta-lideenimalonaatti saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen sopivan hydratsiinin kanssa, alk.O.CO CO.O.alk. alk.O.CO CO.O.alk 5 6 V' f l r4 I b l! q 7111 ^ | B l| Ϊ |i Γ
r7/ Γ <5 f8 II ^ iT R
r8 R8 O R
XVII XVI
jolloin käytetään samankaltaisia olosuhteita kuin on kuvattu mene-telmävaihtoehdon c) yhteydessä. Kaavan XVII mukaiset.ftaiideeni-malonaatit voidaan saada dialkyylimalonaatin ja kaavan XV mukailen sopivan ftaalihappoanhydridin välisen reaktion avulla, "6tikkahappo-anhydridin ja emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa.
Edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, sopivan emäksen tai hapon kanssa tapahtuvan reaktion avulla, joka tuottaa vastaavasti, farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin tai anionin. Aldoosireduktaasi-entsyymiä inhiboiva ominaisuus voidaan osoittaa normaalilla laboratoriokokeella. Rotille aiheutetaan sokeritauti antamalla niille streptötsotosiinia, ja sen jälkeen annetaan niille koeyhdistettä 5 päivän ajan. Tämän jälkeen eläimet tapetaan, ja niiltä poistetaan silmälinssit ja lonkkahermot. Normaalin menettelyn jälkeen määri- 14 64357 tetään kunkin kudoksen jäännössorbitolipitoisuudet kaasu-neste-kroraatografiän avulla polytrimetyylisilyyli-johdannaisiksi muuttamisen jälkeen. Aldoosireduktaasin inhibitio in vivo määritetään sitten vertailemalla kudosten jäännössorbitolipitoisuuksia koe-yhdistettä saaneiden, sokeritautia potevien rottien ryhmään sekä sokeritautia potevien, ei koeyhdistettä saaneiden rottien ryhmän ja normaalin, ei koeyhdistettä saaneiden rottien ryhmän välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää muunneltua koetta, jossa streptotsotosiinin indusoimaa sokeritautia poteville rotille annetaan koeyhdistettä päivittäin kahden päivän ajan. Kahden - neljän tunnin kuluttua lopullisesta annoksesta eläimet tapetaan ja niiltä poistetaan lonkkahermot ja määritetään jäännössorbitolipitoisuudet ylläkuvatulla tavalla.
Kummassakin näistä kokeista aktiiviset yhdisteet vähentävät jäännössorbitolipitoisuuksia niin, että ne vastaavat normaalien, ei lääkettä saaneiden rottien sorbitolipitoisuuksia. Kuitenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, suun kautta annettavana annoksena, joka on suuruudeltaan 100 mg/1 kg tai vähemmän, aikaansaavat yleensä entsyymin aldoosireduktaasin huomattavan inhiboitumisen. Viiden päivän ajan suun kautta annettuna annoksena, jonka suuruus oli 10 mg/kg, 2-(2-fluori-4-bromi-bentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalat-sin-4-yylietikkahappoa sai aikaan lonkkahermossa jäännössorbitoli-pitoisuuden, joka oli noin 60 % kontrollina käytettyjen, diabetesta potevien rottien sorbitolipitoisuudesta. Ei havaittu selviä myrkyllisiä tai muita ei-toivottuja vaikutuksia, kun kaavan I mukaisia yhdisteitä käytettiin yllä mainituissa kokeissa 100 mg/kg:n konsentraatiossa.
Aldoosireduktaasientsyymiä inhiboiva ominaisuus voidaan^··-"' ' osoittaa myös in vitro. Puhdistettu aldoosireduktaasi eristetään tunnetulla tavalla härän silmän linsseistä. Normaaleja, spektro-fotometrisiä menetelmiä käyttäen määritetään sitten koeyhdisteen aiheuttama inhibitio entsyymin kyvyssä in vitro pelkistää al-dooseja polyhydrisiksi alkoholeiksi ja erityisesti glukoosia sorbitoliksi. Tässä kokeessa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R·*· on hydroksiryhmä, inhiboivat huomattavasti aldoosireduktaasia
II
15 64357 o _ c.
konsentraatioalueella, joka on 10 -10 M tai sitä alhaisempi.
Täten 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin- 4-yylietikkahapon Ki on 2,0 x 10~® M.
Kun kaavan mukaista yhdistettä käytetään inhiboimaan al-doosireduktaasientsyymi lämminverisillä eläimillä, sitä voidaan antaa suun kautta 2-50 mg/kg:n päivittäisenä annoksena, joka vastaa ihmisen päivittäistä annosta 20-750 mg tarvittaessa jaettuina annoksina annettuna.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa farmaseuttisten koostumusten muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Erityisen edullisia farmaseuttisia koostumuksia ovat suun kautta annettaviksi sopivat koostumukset, kuten tabletit, kapselit, suspensiot tai liuokset, joita voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä ja jotka sisältävät, jos niin halutaan, tavanomaisia laimentimia, kantajia tai muita täyteaineita. Muita edullisia koostumuksia ovat ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun sopivat koostumukset, esim. steriilit ruiskutettavat vettä sisältävät tai vedettömät liuokset ja suspensiot ja peräsuolen kautta annettavat koostumukset, esim. peräpuikot. Annos-muodot sisältävät yleensä 10-250 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhtä suuren määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annosyksikköä kohti.
Koostumukset voivat sisältää myös yhden tai useampia muita aineita, jotka ovat käyttökelpoisia diabeteksen ja-galak-tosemian hoidossa, esim. veren sokeria alentavaa ainetta, kuten tolbutamidia.
Useilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on aldoosireduk-taasia inhiboivien ominaisuuksien lisäksi tulehdusta estäviä/ puuduttavia ominaisuuksia, samantyyppisiä kuten on ei-steroidi-tyyppisillä, tulehdusta estävillä aineilla kuten esim. indome-tasiinilla, naprokseenilla ja ketoprofeenilla. Siksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla lisäksi käyttöä hoidettaessa tuskallisia tulehduksen aiheuttamia nivelsairauksia kuten rheumatoid arthritis, osteoarthritista ja niveljäykistymän aiheuttavaa nikamatulehdusta. Ne voidaan annostella suun kautta päivit- 16 64357 täisen annoksen suuruuden ollessa 10-50 mg/kg. Tulehdusta estävät ominaisuudet voidaan osoittaa tunnetuilla, rotilla tehtävillä standardilaboratoriokokeilla. Täten esimerkiksi 2-(2-fluori-4-bromi-bentsyyli)-1,2-dihydro- 1-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo ja 2-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikka-happo molemmat inhiboivat karageenin aiheuttamaa pöhöä kokeessa, jonka ovat kehittäneet Winter et ai /Proceedings of the Society of Ecperimental Biology (New York), 1962 111, 554,7» jolloin ei ollut havaittavissa toksisuutta.
Keksintöä valaisevat seuraavat esimerkit, joissa (i) kaikki haihdutukset suoritettiin pyöröhaihdutuksella tyhjössä, jos toisin ei ole mainittu; (ii) kaikki työvaiheet suoritettiin huoneen lämpötilassa, jollei toisin mainittu, huoneen lämpötila-alueen ollessa 18-26°C; (iii) "petroli (60-80)":11a tarkoitetaan petrolieetteriä (kp. 60-80°C); (iv) etikkahappojen sulamispisteisiin liittyy usein hajoaminen; (v) kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja eristettyjä välituotteita karakterisoitiin mikroanalyysin ja NMR- ja IR-spektros-kopian avulla; ja (vi) saannot on esitetty keksintöä valaisemaan, eivätkä ne välttämättä edusta suurinta saatavissa olevaa määrää.
Esimerkki 1 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa (2,0 ςί lisättiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (0,9 g) etanolissa (50 ml). Saatiin kirkas liuos lievästi lämmittämä)iä, ja liuos käsiteltiin 4-bromibentsyylibromidilla (2,6 g). Sen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajaft, ja sitten se haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (60 ml), ja saatua liuosta uutettiin eetterillä (3 x 60 ml). Vesifaasi tehtiin sitten happameksi, ph 2:ksi, konsentroidulla suolahapolla, ja hapanta seosta uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Uuutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolin (60-80) seoksesta (1:4 tilav./tilav.), jolloin saatiin 2-(4-bro-mibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa (0,6 g), sp. 179-181°C.
17 64357
Esimerkki 2
Etyyli 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatin (11,5 g) ja natriumhydroksidin (2,7 g; 50 % paino/paino dispersio mineraaliöljyssä) seosta dimetyyliformamidissa (125 ml) sekoitettiin 60°C:ssa yhden tunnin ajan typen alla.
Saatu liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja lisättiin sitten 4-bromi-3-klooribentsyylibromidia (15,0 g),ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa kahden tunnin ajan 25°C:n lämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml).
Saatu vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml). Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin propanolista 2-(3-kloori-4-bromi-bentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatin (7,3 g), sp. 142-145°C saamiseksi.
Esimerkit 3-4
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän tapaisella menetelmällä saatiin seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä: CH-CO Et i - ch2-/^) o N-' joiden kaavassa rengas B on substituoitumaton, etyyli-1,2-dihydro- 2-oksoftalatsin-4-yyliasetaatista ja seuraavan kaavan mukaisesta, sopivasta bromidista:
Br CH2 Ό XIX
18 64357
Esimerkki Bentseenirenkaan Saanto sp. Toistokiteytykseen A substituentit % (°C) käytetty liuotin
3 x 3,4-dikloori 40 139-141 i-PrOH
4 2-fluori-4- 60 114 EtOH
bromi x Huomautus: 3,4-diklooribentsyylikloridia käytetty lähtöaineena. Esimerkki 5
Etyyli 2-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yyliasetaatin (7,0 g) liuosta etanolissa (70 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (7,0 g),kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min:n ajan. Liuos kaadettiin sitten veteen (250 ml) ja vesiliuos uutettiin eetterillä (2x150 ml). Vesifaasin pH säädettiin 2:ksi väke-vöidyllä suolahapolla. Täten saostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä ja toistokiteytettiin sitten tolueeniin, propan-2-olin ja petrolin (60-80) seoksesta (6:2:3 tilav./tilav./tilav.), jolloin saatiin 2-(3-kloori-4-bromibentsyy-li)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo (3,9 g), sp.
186°C.
Esimerkit 6-7 Käyttämällä esimerkissä 5 kuvattua menetelmää saatiin seu-raavan kaavan mukaisia yhdisteitä: ch2co2h
B I 1 /-V
o jossa B-rengas on substituoitumaton, siten että hydrolysoitiin kaavan (1) mukaisia sopivia etyyliestereitä.
19 ___ 64357
Esimerkki Substituentit bentsee- Saanto Sp. Toistokiteytykseen nirenkaassa A % °C käytetyt liuotti met
6 3,4-dikloori 60 175-176 tolueeni-i-PrOH
X (2:1) 7 2-fluori-4- 64 184-185 metanoli bromi x Huomautus: Tämä yhdiste voi kiteytyä polymorfisissä muodoissa, ts. muodossa, jonka sp. on 184-185°C (jonkin verran vettä sisältävästä metanolista), ja muodossa, jonka sp. on 180-182°C (kuivasta metanolista suoritetun kahden kiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 8 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-metoksi-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylikarboksyylihapon (1,9 g) seosta tionyylikloridissa (10 ml), joka sisälsi dimetyyliformamidia (0,1 ml),kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan samalla sekoittaen, sen jälkeen saatu liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin, ja liuos haihdutettiin. Tämä menettely toistettiin kolme kertaa, jolloin saatiin 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-metoksi-l,2-dihydro- 1-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihapon kloridi olennaisesti kvantitatiivisena saantona, kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä IR-spektri.
Yllämainitun happokloridin liuosta kuivassa tetrahydrd-furaanissa (50 ml) lisättiin pisaroittaan diatsometaanin liuokseen kuivassa 0°C:een jäähdytetyssä eetterissä (200 ml), liuosta samalla sekoittaen /saatu J.A. Mooren kuvaamalla tavalla (Organic Syntheses 1961, 41, 16) bis-(N-metyyli-N-nitroso)tereftalamidista (10 g)J.
Kun lisäys päättyi, sekoittamista jatkettiin, ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana. Sen jälkeen seos suodatettiin. Saatu jäännös pestiin kuivalla tetrahydrofuraanilla (20 ml), ja yhdistetyt pesuliuokset sekä suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(3,4-diklooribentsyyli)-4-( 06 -diatso)asetyyli-7-metoksi-1,2-dihydro-l-oksoftalatsiini kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman puhdistusta ja karakterisointia.
20 64357
Hopeabentsoaatin (0,2 g) liuosta trietyyliaminissa (1 ml) lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli yllä mainittua 4-(Qö-diatso)asetyylijohdannaista absoluuttisessa etanolissa (50 ml) ja tetrahydrofuraanissa (30 ml) ja jota kuumennettiin palautusjähdyttäen. (Kunkin lisäyksen jälkeen tapahtui kuohumista ja tämän annettiin lakata ennen lisäyksen jatkamista). Kun lisäys päättyi, reaktioseos-ta sekoitettiin edelleen j a kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 min:n ajan, ja seos suodatettiin, kun se oli vielä kuumaa. Suodos haihdutettiin, ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Etyyliase-tattiliuos pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihapon avulla sekä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin nousevaa kon-sentraatiota tolueenissa. Täten saatiin sopivista fraktioista /piihappolevyillä suoritetun ohutlevykromatografiän perusteella, käyttämällä etyyliasetaatti-tolueenia (1:3 tilav./tilav.) eluenttina/ etyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-metoksi-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yyliasetaatti (0,9 g), sp. 129-130°C.
Välttämättömät lähtöaineet saatiin seuraavasti: (a) 7-metoksi-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyyli-hapon (10,0 g), natriumvetykarbonaatin (15,0 g) ja metyylijodidia (15,0 ml) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (200 ml) sekoitettiin huoneen lämmössä 16 tunnin ajan.
Seos kaadettiin sitten veteen (600 ml). Saostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin ensin vedellä sitten kylmällä metanolilla ja sen jälkeen toistokiteytettiin metanolista, jolloin saatiin metyyli-7-metoksi-l,2-dihydro-l-oksaftalatsin-4-yylikarboksylaatti (8,6 g), sp. 222-225°C.
(b) Metyyliesterin (8,29 g) liuos, joka saatiin yllä esitetyn (a)-kohdan mukaisesti, käsiteltiin natriumhydridillä (1,75 g, 50 % paino/paino dispersio mineraaliöljyssä. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa yhden tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 3,4-diklooribentsyylikloridia (7,0 g). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen seos kaadettiin veteen (600 ml). Muodostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä ja kiteytettiin sitten seoksesta, jossa oli propan-2-olia ja petrolia (60-80) tilavuussuhteissa 1:3, jolloin saatiin metyyli 2-(3,4-diklooribent- 21 64357 yyli)-7-metoksi-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksylaatti (9,0 g) , sp. 144-146°C.
(c) Yllä esitetyn kohdan (b) mukaisesti saadun metyylies-terin (9,0 g) liuos etanolissa (100 ml) ja kaliumhydroksidia (10,0 g) sisältävässä vedessä (100 ml) palautusjäähdytettiin 4 tunnin ajan. Saatu liuos laimennettiin sitten vedellä (200 ml) ja sen pH säädettiin 2:ksi konsentroidulla suolahapolla. Tällöin saostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä ja toistokiteytettiin propanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta (1:1 tilav./tilav.), jolloin saatiin 2-(3,4-dikloori-bentsyyli)-7-metoksi-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyyli-happoa (6,1 g), sp. 238-240°C. /Huomautus: 7-metoksi-l,2-dihydro- l-oksof talatsin-4-yylikarboksyylihappo saatiin kiinteänä aineena, sp. 229-230°C. Vaughan et ai. menetelmällä (J. Amer.Chem.Soc.
1946, 68, 1314),7.
Esimerkki 9
Esimerkissä 8 kuvatun menetelmän kaltaisella menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-kloori- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihappoa (A) saatiin 8 %:n saantona etyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-kloori-l,2-di-hydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri.
Välttämätön, lähtöaineena käytetty karboksyylihappojohdannainen (A) saatiin käyttämällä esimerkissä 8 kuvattua lähtöaineen valmistusmenetelmää (a)-(c), mutta aloittamalla valmistus 7-kloori- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihaposta (B). Välttämättömillä välivaiheilla on seuraavat sulamispisteet.
vaiheesta (a): metyyli 7-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yvir-karboksylaatti, sp. 255-257°C (toistokiteytetty metanolin jp di-metyy lif ormaimidin seoksesta, 2:1 tilav ./tilav.) ; vaiheesta (b): metyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksylaatti, sp. 178-180°C /toistokiteytetty propan-2-olin ja petrolin (60-80) seoksesta (1:3 tilav./tilav. )J\ vaiheesta (c): 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihappo, sp. 260-262°C, toistokitey-tetty metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta (1:1 tilav./tilav.).
22 64357 /Huomautus: karboksyylihappo (B) saatiin kiinteänä aineena, sp. 241-243°C, Vaughanin et ai. menetelmän kaltaisella menetelmällä (J.Amer.Chem.Soc. 1946, 68, 1314), mutta aloittamalla 4-kloori-2-metyyliasetofenonista/.
Esimerkit 10-11 Käyttämällä esimerkissä 5 kuvatun menetelmän tapaista menetelmää, mutta aloittamalla sopivasta etyyliesteristä, saadaan seu-raavat hapot: (Esimerkki 10): 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-metoksi-l,2-dihydro- 1-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 198-200°C (toistokiteytetty propan-2-olista); saanto 50 %; (Esimerkki 11): 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-klcori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 203-205°C /toistokiteytetty propan-2-olin ja petrolin (60-80)Jseoksesta (1:1 tilav./tilav.), saanto 43 %.
Esimerki 12-13 Käyttämällä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän kaltaista valmistustapaa, käyttämällä sopivaa bentsyylibromidia tai -kloridia, saatiin seuraavat esterit: (Esimerkki 12): etyyli 2-(2-fluori-4-klooribentsyyli)-1,2-dihydro- 1-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti, sp. 102°C, /" toistokiteytetty petrolista (60-80), sitten etanolista/; saanto 45 %; (Esimerkki 13): etyyli 2-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2-dihydrö- 1-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti, sp. 113°C , /toistokiteytetty petrolista (60-80); saanto 50 %/.
Esimerkit 14-16 Käyttämällä esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kaltaista valmistustapaa, mutta lähtöaineena sopivaa etyyliesteriä, saatiin seuraavat hapot: (Esimerkki 14): 2-(2-fluori-4-klooribentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 193-194°C (toistokiteytetty etanolin ja veden seoksesta (3:1 tilav./tilav.); saanto 63 %; (Esimerkki 15): 2-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 189°C (toistokiteytetty etanolin ja veden seoksesta (3:1 tilav./tilav.), saanto 55 %; (Esimerkki 16)X: 2-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-tiok- softalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 197-199°C (toistokiteytetty propan-2-olista); saanto 25 %.
^Hydrolyysi on suoritettu vettä ja metanolia sisältävällä natriumhydroksidiliuoksella palautusjäähdyttäen 10 min:n ajan/.
Il 23 64357
Esimerkki 17
Etyyli 2-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yyliasetaatin (1,8 g) ja fosforipentasulfidin (2,5 g) seosta, joka oli ksyleenissä (100 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja seos suodatettiin kromatografiaan käytettävän piihapon (20 g) läpi, suodos haihdutettiin, ja jäännöksenä saatu kiinteä aine toistokiteytettiin etanolista, jolloin saatiin etyyli 2-(3-kloori- 4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-tioksoftalatsin-4-yyliasetaattia (1,1 g), sp. 124-126°C.
Esimerkki 18 3-kloori-4-bromibentsyylihydratsiinia (2,5 g) lisättiin 3-okso- Δ l,c6-ftalaanietikkahapon (tunnetaan myös ftalideenietikka-happona) (1,92 g) ja natriumvetykarbonaatin (2,0 g) seokseen di-oksaanissa (50 ml) ja vedessä (25 ml), samalla sekoittaen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (200 ml). Vesiliuos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja vesifaasin pH säädettiin 2:ksi konsentroidulla suolahapolla. Saostunut kiinteä aine kerättiin, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin tyhjössä, ja sitten toistokiteytettiin kahdesti tolueenin, isopropanolia ja petrolia (60-80) seoksesta (6:2:3 tilav./tilav./tilav.), jolloin saatiin 2-(3-kloo-ri-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappo (0,23 g), sp. 184-186°C.
Esimerki 19-23 Käyttämällä samanlaista valmistustapaa kuin esimerkissä 2, mutta kaavan XIX mukaista sopivaa bentsyylibromidia, saatiin seuraa-vat kaavan XVIII mukaiset yhdisteet, joissa rengas B on substitu-oimaton: 24 64357
Esi- Bentseeniren- Saantc Sp. Toistokiteytyk- merkki kaan A m ,% > seen käytetyt _substituentit W ( CJ liuottimet
19 3,4-dibromi M 1^0-1^2 i-PrOH
20 2- fluori-^,5~ 21 129-130 EtOAc dibromi 21 3,5-dikloori 36 100-101 EtOAc
22 3,5- dikloori- 19 146-1^7 EtOH
4-bromi
23 ?-metoksi-4- 22 138 i-PrOH
kloori 2H U- jodi I13 106-107 .i-PrOH/petroli 1:3 (60-80)
Esimerkit 25-26
Etyyli 4-metyyli-3-okso-Δl06-ftalaaniasetaattia (2,29 g) kuumennettiin ja sekoitettiin palautusjäähdyttäen tolueenissa (200 ml), samalla kun pisaroittain lisättiin 3,4-diklooribentsyyli-hydratsiinin (1,9 g) liuosta, joka oli tolueenissa (50 ml). keosta kuumennettiin edelleen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös toistokiteytettiin isopropanolin ja petrolin (60-80) seoksesta (1:2 tilav./tilav.), jolloin saatiin etyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-8-raetyyli-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (esimerkki 25) (1,4 g), sp. 134-137°C.
Samalla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena etyyli 4-fluori-3-okso- Δ loC -ftalaaniasetaattia saatiin etyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-8-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyli-asetaatti (esimerkki 26), sp. 177-178°C, /toistokiteytetty isopro-panoli/petrolista (60-80), 1:2 tilav./tilav./, saanto oli 37 %.
25 6 4 3 5 7
Samalla tavalla, käyttämällä lähtöaineena 5-metyyli- ja 6-metyyli-3-okso-AloO-ftalaaniasetaatin seosta saatiin suhteessa 1:1 seosta, jossa oli etyyli 6-metyyli- ja 7-metyyli-2-(3,4-di-klooribentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (esimerkki 27), sp. 120-122°C (toistokiteytys isopropanolista), saanto 33 %.
Tarvittavat lähtöaineet saatiin seuraavasti: 3-fluoriftaalihappoanhydridin (7,35 g) ja (karbetoksimety-leeni)trifenyylifosforaanin (17,5 g) liuosta kuivassa 1,2-dimetoksi-etaanissa (200 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä16 tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös adsorboitiin kromatografiässä käytettävään piihappo-geeliin (20 g). Tämä piihappogeeli pantiin sitten samaa piihappo-geeliä (300 g) sisältävään pylvääseen, ja pylväs eluoitiin toluee-nilla. Eluaattia tarkkailtiin ohutlevykromatografiän (TLC) avulla (Si02~geeli: eluentti 9:1 tilav./tilav. tolueeni/etyyliasetaatti) ja ensimmäiset, UV:ssä näkyvää ainetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu kiinteä aine toisto-kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin etyyli 4-fluori-3-okso-Al^C-ftalaaniasetaattia (2,3 g), sp. 101-103°C, tarvitaan esimerkissä 26.
Samalla tavalla saatiin etyyli 4-metyyli-3-okso- Δ 1oC-ftalaaniasetaattia (tarvitaan esimerkissä 25) kiinteänä aineena, sp. 84-86°C, saanto oli 56 % isopropanolista suoritetun toistoki-teytyksen jälkeen, kun 3-metyyliftaalihappoanhydridi oli lähtöaineena.
Samalla tavalla saatiin suhteessa 1:1 etyyli 5-metyyli- ja 6-metyyli-3-okso- Δ 1 oC-f talaaniasetaatin seosta (tarvitaan esimerkissä 27) 40 %:n saantona, kiinteänä aineena, sp. 84-86°C (toistokiteytetty isopropanolista, 4-metyyliftaalihappoanhydridi lähtöaineena.
Esimerkit 28-30 Käyttämällä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän tapaista vah-vistustapaa saatiin sopivasti substituoidusta 1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yyliasetaatista ja 2-fluori-4-bromibentsyylihydratsii-nista seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 28:
Etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-8-fluori-1,2-dihydro- l-oksof talatsin-4-yyliasetaatti, sp. 128-130°C /t°ist°kiteytetty isopropanoli/petrolista (60-80) (1:3 tilav./tilav. )J, saanto 36 %.
64 35 7 26
Esimerkki 29;
Etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-8-metyyli-l,2-dihydro- l-oksof talatsin-4-yyliasetaatti , sp. 12Q-122°C /toistokiteytetty isopropanoli/petrolista (60-80) (1:3 tilav./tilav.)_/, saanto 43 %; ja
Esimerkki 30:
Etyyli 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli)-6,7-metyleenidioksi- 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti, sp. 163-165°C (tois-tokiteytetty etyyliasetaatista), saanto 56 %.
Välttämättömät lähtöaineet saatiin seuraavalla tavalla: (i) Etyyli 8-metyyli-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyli-asetaatti (esimerkkiä 29 varten)
Etyyli 4-metyyli-3-okso- Δ 1ΰ(,-ftalaaniasetaatin (3,5 g) liuosta etanolissa (100 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen, samalla kun liuokseen lisättiin pisaroittain hydrat-siinihydraattia (15 ml:aa 1 M liuosta etanolissa). Kun lisäys päättyi, seosta sekoitettiin edelleen ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja seoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saostunut kiinteä aine kerättiin ja pestiin hyvin petrolilla (60-80) ja toistokiteytettiin isopropanoli/petrolista (60-80), jolloin saatiin etyyli 8-metyyli-l,2-dihydro-l-oksoftalat-sin-4-yyliasetaatti (1,0 g), sp. 197-199°C.
(ii) Etyyli 8-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalaisin-4-yyli-asetaatti (esimerkki 28:aa varten) Tämä esteri saatiin kiinteänä aineena, sp. 207-210°C (toistokiteytetty etyyliasetaatista), saanto oli 51 %, kun se valmistettiin (i)-kohdassa kuvatun menetelmän mukaan etyyli 4-fluo-ri-3-okso-A lo^-ftalaaniasetaatista ja hydratsiini hydraat.ista.
(iii) Etyyli 6,7-metyleenidioksi-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin- 4-yyliasetaatti (esimerkki 30:ntä varten) Tämä esteri saatiin kiinteänä aineena, sp. 226-228°C, etyyli 5,6-metyleenidioksi-3-okso-A 1(X-f talaaniasetaatista (A) ja hydratsiinihydraatista, jolloin saanto oli 70 %. Ftalaaniasetaatti (A) itse saatiin kiinteänä aineena, sp. 189-191°C (toistokiteytetty etanolista), saannon ollessa 64 %, 4,5-metyleenidioksiftaalihappo-anhydridistä yhdenmukaisesti esimerkeissä 25-27 kuvattujen, vastaavien välivaiheiden valmistusmenetelmän kanssa. /Tämä menetelmä perus- n 27 64357 tuu Knightin ja Porterin menetelmään, Tetrahedron letters 1977, 4543-4547/.
Esimerkit 31-34
Esimerkissä 8 kuvatun valmistustavan kanssa yhdenmukaisesti saatiin seuraavat kaavan XVIII mukaiset esterit sopivista lähtöaineista:
Esimerkki Renkaan B Renkaan A n Toisto- substitu- subs ti tu- ' ' kiteytyksen entit entit liuottimet
31 7-fluori 3/!- di- 26 l60-]6? i-PrOH
kloori 32 ' 6 j7- di- 3,^-di- 70* 20k-205 CHCl-^/EtOAc kloori kloori (1 : 7)
33 6-kloori 3,l!~di- 10 l1* 5-1^6 EtCH
kloori
3¾ 6- fluori 2-fluori- βθ* 121-123 EtCH
____‘'l-brani |___ / x Huomautus: Diatsometaani tuotetta bis(N-metyyli-N-nitrosoYtereftal- amidista Mooren ja Reeden parannetulla menetelmällä (Organic Syntheses, koottu nidos 5, ss. 351-355).
Välttämättömät lähtöaineet ftalatsin-4-yylikarboksyylihapot saatetaan saada seuraavasti: (i) 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-fluori-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylikarboksyylihappo 7-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihappo (saatu kiinteänä aineena, sp. 241-243°C, 52 %:n suuruisena saantona, samantapaisella menetelmällä kuin Vaughamin et ai. julkaisema menetelmä, J.Amer.Chem.Soc. 1946, 68, 1314) muutettiin natriumsuo-lakseen, ja sen annettiin reagoida jodimetaanin kanssa esimerkin 8, osassa (a) kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin vastaava metyyliesteri kiinteänä aineena, sp. 234-237°C /toistokitey-tetty metanoli/dimetyyliformamidista (DMF) (3:1 tilav./tilav.)/, saanto 68 %. Sen jälkeen tämä esteri alkyloitiin 3,4-dikloori- 28 64357 bentsyylikloridilla esimerkin 8, osassa (b) kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin metyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksylaatti, sp. 147-149°C /toistokiteytetty tolueeni/petrolista (60-80) (1:1 tilav./ti- lav.)^7, saanto 68 %. Sitten tämä esteri hydrolysoitiin käyttäen vettä sisältävää kaliumkarbonaattia ja dioksaania, myöhemmin esitetyn esimerkin 36 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyli-karboksyylihappo kiinteänä aineena, sp. 222-224°C (toistokiteytetty isopropanolista), saanto 87 %.
(ii) 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2-dihydro-l-oksof talatsin-4-yylikarboksyylihappo Tämä happo saatiin yhdenmukaisesti edellä osassa (i) kuvatun tavan mukaisesti, ja asiaankuuluvat välivaiheet, sulamispisteet, liuottimet ja saannot olivat seuraavat: 6,7-dikloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyyli-happo: sp. 294-296°C, toistokiteytetty dimetyyliformamidista), saanto 42 %; vastaava metyyliesteri; sp. 234-236°C (toistokiteytetty dimetyyliformamidista), saanto 51 %j metyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2-dihydro- l-oksof talatsin-4-yylikarboksylaatti : sp. 155-156°C (toistokiteytetty dimetyyliformamidista), saanto 85 %? 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylikarboksyylihappo: sp. 240-242°C (toistokiteytetty etanolista), saanto 62 %.
(iii) 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylikarboksyylihappo
Heksaanissa oleva butyylilitiumin liuos (165 ml, 1,6 M liuosta) lisättiin hitaasti, 2-(4-kloorifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia (50,0 g; valmistettu Meyersin et ai. menete.l;<iallä, J.Org.Chem., 1974, 39, 2787) liuokseen natriumilla kuivatussa eetterissä (600 ml), samalla liuosta sekoittaen ja pitämällä lämpötila (-5)-(0)°C:ssa ja toimimalla kuivan argonkehän alla. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa 30 min ajan, sen jälkeen kun lisäys oli päättynyt, ja sitten liuos lisättiin hitaasti kuivan dietyyli-oksalaatin (326 ml) eetteri (500 ml)-liuokseen, samalla sekoittaen ja pitäen lämpötila 0°C:ssa sekä reaktioseos kuivassa argonkehässä.
Il 29 64357
Reaktioseosta sekoitettiin edelleen, sen jälkeen kun lisäys oli täydellinen, ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yhden tunnin aikana. Haihtuva seos pestiin sitten vedellä (2 x 150 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa (10 mmHg), kunnes kaikki ylimääräinen dietyylioksalaatti oli poistettu. Jäännös liuotettiin dioksaaniin (500 ml), ja liuos lisättiin 5N suolahappoon (500 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan, se haihdutettiin puoleen tilavuuteen, ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä hydratsiinihydraattia, ja liuosta kuumennettiin 90°C:ssa 30 min. ajan, jonka jälkeen pH säädettiin 4:ksi konsentroidulla suolahapolla. Seosta jäähdytettiin, ja eronnut kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kuivattiin tyhjössä fos-foripentoksidin päällä, jolloin saatiin 6-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksyylihappoa (21,0 g).
Tämä happo lietettiin dimetyylisulfoksidiin (250 ml) ja seosta käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla (21,0 g) ja jodilla substituoidulla metaanilla (40 ml). Yhdistettyä seosta sekoitettiin yön yli, ja se laimennettiin sitten vedellä (250 ml). Saostunut kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja toistokitey-tettiin isopropanolin ja dimetyylisulfoksidin seoksesta (2:1 tilav./tilav.), jolloin saatiin metyyli-6-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksylaattia (17,0 g), sp. 248-250°C.
Tämä esteri reagoi sitten 3,4-diklooribentsyylikloridin kanssa, edellä osassa (i) ja (ii) kuvatun tavan kanssa yhdenmukaisesti. Tällöin saatiin metyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6-kloorj - 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarboksylaatti, sp. 168-170^ (toistokiteytetty tolueenista), saanto 45 %. Tämä esteri hydrolysoitiin, kuten on kuvattu edellä olevassa kohdassa (.v) , jolloin saatiin 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-l-oksofta-latsin-4-yylikarboksyylihappo, sp. 222-223°C (toistokiteytetty etanolista), saanto 60 %.
(iv) 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-6-fluori-1,2-dihydro-l-oksof talatsin-4-yylikarboksyylihappo Tämä happo saatiin yhdenmukaisella tavalla kuin edellä on osassa (iii) kuvattu, ja asiaankuuluvat välivaiheet, sulamispisteet, liuottimet ja saannot ovat seuraavat: 30 64357 metyyli 6-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylikarbok-sylaatti: sp. 221-223°C (toistokiteytetty metanolin ja dimetyyli-sulfoksidin seoksesta, 2:1 tilav./tilav.), saanto 15 %; metyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-6-fluori-1,2-dihydro- 1- oksaftalatsin-4-yylikarboksylaatti: sp. 131-134°C (toistokiteytetty metanolista), saanto 51 %; 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-6-fluori-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylikarboksyylihappo: sp. 210-211°C, (toistokiteytetty isopropanolista), saanto 70 %.
Esimerkki 35 Käyttäen esimerkissä 17 kuvatun menetelmän kaltaista valmistustapaa saatiin etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-di-hydro-l-tioksoftalatsin-4-yyliasetaattia, sp. 97-99°C (toistokiteytetty etanolista), saanto 22 %, kun liitetään rikkiä etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliase-taattiin.
Esimerkit 36-39
Kaliumkarbonaatin (1,5 g), veden (16 ml), dioksaanin (50 ml) ja etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-8-fluori-1,2-dihyd-ro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatin (1,0 g) seosta kuumennettiin palautus jäähdytettiin 24 tunnin ajan, ja sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen (100 ml), ja liuos pestiin eetterillä (2 x 100 ml). Vesifaasin pH säädettiin 2:ksi lisäämällä konsentroitua suolahappoa. Muodostunut kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja toistokiteytettiin tolueeni/isopropanoli/petroli (60-80)-seoksesta (7:1:5 tilav./tilav./tilav.), jolloin saatiin 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli)-8-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin- 4-yylietikkahappoa (esimerkki 36) (0,5 g), sp. 173-175°C.
Käyttäen analogista menetelmää ja sopivia etyyliestereitä lähtöaineina saatiin seuraavat etikkahapon johdannaiset.
Esimerkki 37: 2-(3,4-diklooribentsyyli)-7-fluori-1,2-dihydro-l-oksoftalat-sin-4-yylietikkahappo, sp. 201-202°C (toistokiteytetty etyyliase-taatti/petroli (60-80)-seoksesta 1:2 tilav./tilav.) , saanto 90 %.
Esimerkki 38; 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylietikkahappo, sp. 204-205°C (toistokiteytetty metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta, 5:1 tilav./tilav.), saanto 76 %; 31 64357
Esimerkki 39 2-(3,4-diklooribentsyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-l-oksoftalat-sin-4-yylietikkahappo, sp. 208 - 209°C (toistokiteytetty isopro-panolista), saanto 55 %.
Esimerkit 40-52 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 5 on kuvattu saatiin kaavan XX mukaiset, seuraavat etikkahappojohdannaiset hydrolysoimalla vastaavia etyyliestereitä kaliumhydroksidillä.
32 64357
Esimerk- Renkaan B Renkaan A Saan te Sulamis- lOistokiteytyksen ki substitu- substitu- piste liuottimet entti entti ^o^ ^0 - 4-jodi 6 il 178-IRQ i -PK'M/roOroli (60-80) (1:7)
'11 - 3,4-di- 6l l37-l8'j i-PrOH
bromi
,J2 - 2-fluori- 71 187-186 i -PrOM
4,5-di-brani
il 3 - 3,5-di- 60 219-720 i-PrOH
kloori- 4-brami
‘‘•I _ 2-metoksi-· 55 Ib 2-Id i-PrCH
4-kloori i*5 8-fluori 3,4-di 68 ]i|3-1 il 9 KlOAc/dlueeni kloori (1:2) i, . . .x 3,4-di- 6-metyyli ' .
+ kl0°ri il 3 l82-ld 1-PrOH
7-metyyli 3,4-di-kloori il7 8-metyyli 2-fluori- 37 195-197 :-PiOll/relr^li 4-brami (60-80)* il:2)
il8 8-metyyli 3,4-di- i|J| 203-205 ; -PrOIi/notmH
kloori f60-80)' (1:2)
in 6,7-metyy- 2-fluori- 70 205-710 '-PrCH
leenidi- · 4-brami oksi
50 6-fluori 2-fluori- -p rs ; — pr0H
4-brani xx rA 8-etoksi 3,4-di- 65 204_206 x 6-metyyli- ja 7-metyylijohdannaisten seos 1:2 xx ekso-tautomeeri NMRrllä määritettynä.
33 64357
Samalla tavalla saatiin 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-tioksoftalatsin-4-yylietikkahappo (esimerkki 52) kiinteänä aineena, sp. 194-196°C (toistokiteytetty metanolista), saanto 30 %, kun hydrolysoitiin vastaava etyyliesteri vettä ja metanolia sisältävällä natriumhydroksidin liuoksella.
Esimerkki 53
Etyyli 2-(3,4-diklooribentsyyli)-8-fluori-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti (1,8 g) lisättiin kuivassa etanolissa (150 ml) olevaan natriumin (1,5 g) liuokseen. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjähdyttäen 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se haihdutettiin. Lisättiin vettä (100 ml) jäännökseen, ja saatu kiinteä aine koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin etyyli 2(3,4-diklooribentsyyli) -8-etoksi-l,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti (0,5 g).
Esimerkki 54
Asetyylikloridia (10 ml) lisättiin 150 ml:aan metanolia, jota samalla sekoitettiin, ja saatiin kloorivedyn metanoli- ja metyyliasetaattiliuos. Tähän liuokseen lisättiin 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa (2,1 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.
Esimerkit 55-57 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin- 4-yyliasetyylikloridin (1,65 g) /valmistettu in situ kuumentamalla vastaavaa happoa (1,6 g) palautusjäähdyttäen oksalyylikloridin (2,5 ml) ja dimetyylisulfoksidin (0,1 ml) kanssa kuivassa bentsee-nissä (30 ml) kolmen tunnin ajan ja haihduttamalla seos atseotroop-pisesti kuivan tolueenin kanssa/ liuos valmistettiin metyleeniklo-ridiin (20 ml). Tämä liuos lisättiin sitten pisaroittain N-(2-hyd-roksietyyli)morfoliinin (1,5 g) ja trietyyliamiinin (2 ml) mety-leenikloridi (100 ml)-liuokseen, joka jäähdytettiin jäiden avulla ja jota sekoitettiin. Sekoitetun seoksen annettiin sitten saavuttaa huoneen lämpötila 18 tunnin kuluessa, seos pestiin seuraavaksi vedellä (2 x 100 ml) ja uutettiin sitten 2N:lla suolahapolla (2 x 50 ml). Happamet uutteet pestiin eetterillä (2 x 100 ml), ja eetteriuutteet hylättiin. Vesifaasin pH säädettiin 10:ksi kalium-karbonaatilla, ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml).
64357 34 Nämä uutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytyi petrolista (80-100) tuottaen 2-(N-morfoliino)etyyli 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatin (esimerkki 55) (0,5 g), sp. 99-100°C.
Samalla tavalla, käyttämällä vastaavasti lähtöaineena 2-(N,N-dimetyyliamino)etanolia ja bentsyylialkoholia, saatiin seu-raavat yhdisteet:
Esimerkki 56: 2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli)- 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaatti, sp. 75-77°C /toisto-kiteytetty petrolista (80-100),7, saanto 16 %; ja
Esimerkki 57:
Bentsyyli 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yyliasetaatti, sp. 105-107°C /toistokiteytetty petrolista (80-100),7, saanto 50 %; tämä esteri eristettiin CK^C^-alku-faasista.
Esimerkki 58
Natriummetoksidin (25 ml l.OM metanoliliuosta) lisättiin 2- (2-fluori-4-bromibentsyyli) -1,2-dihydro-l-oksof ta'1 ats in-4-yyli-etikkahapon (9,87 g) metanoli (300 ml)-liuokseen, ja seos kuumennettiin kiehumapisteeseensä. Metanolin annettiin sitten poistua kiehumalla, kunnes seoksen tilavuus oli noin 100 ml. Sitten lisättiin isopropanolia (150 ml), sen jälkeen petrolia (60-80), kunnes seos oli juuri samea.
Seoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, haihdutettiin tolueenin kanssa (2 x 400 ml) ja pestiin sitten eetterillä (300 ml), jolloin saatiin natrium 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro- l-oksof talatsin-4-yyliasetaattia 6,5 g, sp. 244-247°C.
Esimerkki 59 2-fluori-4-bromibentsyylihydratsiinia (3,5 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-okso-^ 1 ,<?C-ftalaanietikka-happoa (1,92 g) ja natriumvetykarbonaattia (2,0 g) dioksaanissa (40 ml) ja vedessä (15 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia, minkä jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä 35 64357 dioksaanin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös kaadettiin veteen (200 ml) ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Suodos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin tyhjössä ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa metanolista, jolloin saatiin 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-1,2-dihydro-l-oksof talatsin-4-yylietikkahappoa (0,24 g), s.p. 182-184°C.
Lähtöaineena käytetty hydratsiinijohdannainen saatiin seu-raavalla tavalla: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli hydratsiini-hydraattia (75 ml) etanolissa (400 ml) ja jota kuumennettiin paluujäähdyttäen, lisättiin tiputtamalla kahden tunnin aikana liuos, jossa oli 2-fluori-4-bromibentsyylibromidia (40 g) 1,2-dimetoksi-etaanissa (100 ml). Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin ja kuumennettiin paluujäähdyttäen vielä yhden tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin metyleeni-kloridilla (2 x 300 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (3 x 200 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2-fluori-4-bromibentsyylihydrat-siinia (15,0 g), s.p. 94-97°C paineessa 0,3 mmHg, mikä oli riittävä puhtaus seuraavia reaktioita varten.
Esimerkki 60 2'-fluori-4'-bromibentsyyli-2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (0,9 g) liuotettiin etanoliin (40 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (2,0 g), ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 90 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja vettä (100 ml) lisättiin. Muodostunut kirkas liuos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa (0,35 g), s.p. 181-183°C (sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen kaksi kertaa metanolista).
Lähtöaine saatiin seuraavalla tavalla: 1,2-dihydro-l-okso-ftalatsin-4-yylietikkahappoa (2,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (4,0) dimetyyliformamidissa (50 ml).
2-fluori-4-bromibentsyylibromidia (6,0 g) lisättiin sen jälkeen 36 64357 liuokseen ja seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 15 tuntia. Saatu liuos kaadettiin veteen (400 ml). Saostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin tyhjössä ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Saatu liuos suodatettiin pylväässä, jossa oli kuivaa kromatograafista piihappogeeliä (50 g) ja fraktiot otettiin talteen. Lisää etyyliasetaattia johdettiin pylvään lävitse ja ne fraktiot, jotka sisälsivät ei-polarisen pääkomponentin /todettu ohutkerroskromatografiällä(Si02:tolueeni/EtOAc; 3:1 ti-lav./tilav. )J7» yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa propan-2-olista, jolloin saatiin 2'-fluori-4'-bromibentsyyli-2-(2-fluori-4-bromibentsyyli)- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (1,1 g), s.p. 125-127°C (pehmenee 85°C:ssa).
Esimerkki 61 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yylietikkahappoa (2,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (0,9 g) metanolissa (70 ml), joka sisälsi vettä (10 ml). Seosta lämmitettiin kunnes saatiin kirkas liuos, minkä jälkeen sitä käsiteltiin 4-bromi-2-fluori-bentsyylibromidilla (3,0 g) ja kuumennettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin eetterillä (3 x 80 ml). Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 väkevällä suolahapolla. Sacs-tunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kaksi kertaa vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2- (4-bromi-2-f luoribentsyyli) -1,2-dihydro-l-oksoftalatsin- 4-yylietikkahappoa (0,45 g), s.p. 183-185°C. Huom.: Tämä yhdiste voi kiteytyä polymorfisena, s.o. muoto, s.p. 184-185°C (metanolista, joka sisältää vettä ja muoto, s.p. 180-182°C) (kaksi kiteytystä kuivasta etanolista).
Esimerkki 62
Natriumhydridiä (0,5 g; 50 % paino/paino dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli- 1.2- dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (2,32 g) dimetyyli-formamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, jolloin kuohuminen oli päättynyt. Liuos, jossa oli 3,4-diklooribentsyylikloridia (2,0 g) dimetyyliformamidissa (5 ml) li 37 64357 lisättiin ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (400 ml). Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, ilmakuivattiin ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa propan-2-olista, jolloin saatiin etyyli-2-(3,4-diklooribentsyyli)- 1,2-dihydro-l-oksoftalatsin-4-yyliasetaattia (2,1 g), s.p. 139-141°C.
f

Claims (3)

  1. 38 64357 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ftalatsin-4-yylietikkahappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
FI783844A 1977-12-29 1978-12-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat FI64357C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5414277 1977-12-29
GB5414277 1977-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783844A7 FI783844A7 (fi) 1979-06-30
FI64357B FI64357B (fi) 1983-07-29
FI64357C true FI64357C (fi) 1983-11-10

Family

ID=10470067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783844A FI64357C (fi) 1977-12-29 1978-12-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4251528A (fi)
EP (1) EP0002895B1 (fi)
JP (2) JPS5495582A (fi)
AT (1) AT365581B (fi)
AU (1) AU516264B2 (fi)
BG (1) BG34336A3 (fi)
CA (1) CA1107732A (fi)
CS (1) CS241015B2 (fi)
CY (1) CY1219A (fi)
DD (1) DD141021A5 (fi)
DE (1) DE2861170D1 (fi)
DK (1) DK151253C (fi)
ES (1) ES476496A1 (fi)
FI (1) FI64357C (fi)
GR (1) GR65303B (fi)
HK (1) HK22484A (fi)
HU (1) HU182585B (fi)
IE (1) IE47592B1 (fi)
IL (1) IL56099A0 (fi)
IN (1) IN150196B (fi)
IT (1) IT1110885B (fi)
MY (1) MY8500359A (fi)
NO (1) NO154346C (fi)
NZ (1) NZ189034A (fi)
PH (1) PH15435A (fi)
PL (1) PL118443B1 (fi)
PT (1) PT68956A (fi)
SG (1) SG68683G (fi)
SU (3) SU1087075A3 (fi)
YU (3) YU41607B (fi)
ZW (1) ZW24978A1 (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
CA1143733A (en) * 1979-07-31 1983-03-29 Masao Yoshida Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
DE3684410D1 (de) * 1985-11-07 1992-04-23 Pfizer Heterocyclische oxophthalazinylessigsaeure.
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
US5011840A (en) * 1986-11-24 1991-04-30 Pfizer Inc. Imidazolidinedione derivatives in diabetes treatment
GB8704569D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Ici America Inc Therapeutic agent
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
DK607188A (da) * 1987-11-02 1989-06-22 Merck & Co Inc Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse
IL88150A0 (en) * 1987-11-02 1989-06-30 Merck & Co Inc Pharmaceutical tablet compositions containing phthalizine acetic acid compounds
US4880928A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-((4-bromo-2-fluorophenyl)methyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazine-acetic acid
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4940791A (en) * 1988-02-29 1990-07-10 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
EP0397930A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-22 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
JP2789134B2 (ja) * 1992-09-28 1998-08-20 ファイザー・インク． 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類
US5668279A (en) * 1992-11-02 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists
CH683965A5 (it) * 1993-02-19 1994-06-30 Limad Marketing Exp & Imp Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici.
JPH09506068A (ja) * 1993-07-26 1997-06-17 藤沢薬品工業株式会社 悪液質治療のためのオキソフタラジン類
AU6473898A (en) * 1997-03-21 1998-10-20 Regents Of The University Of California, The Methods for modulating neurotrophic factor-associated activity using aldose reductase inhibitors
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
PT1213020E (pt) * 1997-04-15 2009-04-24 Csir Compostos e composições farmacêuticas com actividade supressora do apetite
SK7522001A3 (en) * 1998-03-31 2002-02-05 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
CZ20031387A3 (cs) * 2000-11-30 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy
ES2240657T3 (es) 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
ATE352551T1 (de) * 2001-03-30 2007-02-15 Pfizer Prod Inc Pyridazinon aldose reductase inhibitoren
EP1392310A1 (en) * 2001-04-30 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
AU761191B2 (en) 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
WO2003092696A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
CN1684685A (zh) * 2002-07-26 2005-10-19 药物研发有限责任公司 取代的吲哚基链烷酸衍生物和含有其的治疗糖尿病并发症用配制剂
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
JP4838582B2 (ja) * 2004-12-27 2011-12-14 岐阜プラスチック工業株式会社 台車用本体
EP2368560A1 (en) 2007-03-12 2011-09-28 Zadec ApS An anti-diabetic extract of rooibos
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
WO2014093988A2 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Phusis Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inhibiting cnksr1
US10227356B2 (en) 2015-04-20 2019-03-12 Phusis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for inhibiting CNKSR1
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
JP6936290B2 (ja) * 2018-10-04 2021-09-15 日東電工株式会社 耐熱離型シート及び熱圧着方法
JP6751974B1 (ja) * 2019-10-16 2020-09-09 株式会社コバヤシ 離型フィルム及び離型フィルムの製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833579A (en) * 1935-11-11 1974-09-03 Inoue Michiro 4-carbamoyl phthalazones
JPS5116430B2 (fi) * 1971-08-05 1976-05-24
GB1398549A (en) * 1972-11-06 1975-06-25 Boots Co Ltd Phthalazine derivatives and their use in pharmaceutical compo sitions
AR205004A1 (es) * 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona
DE2451117A1 (de) * 1973-10-31 1975-05-22 Boots Co Ltd Therapeutisch wirksame verbindungen
IE43079B1 (en) * 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
JPS5214788A (en) * 1975-07-21 1977-02-03 Fuji Photo Film Co Ltd Process for preparing phthalazinone and its derivatives
NL7702763A (nl) * 1976-03-18 1977-09-20 Takio Shimamoto En Masayuki Is Werkwijze voor de bereiding van thromboxaan- -antagonisten en van preparaten die deze stof- fen bevatten.
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4293553A (en) * 1978-08-11 1981-10-06 Masayuki Ishikawa 1-Phthalazone derivatives, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT68956A (en) 1979-01-01
HK22484A (en) 1984-03-23
IT7852480A0 (it) 1978-12-28
ES476496A1 (es) 1979-04-16
AT365581B (de) 1982-01-25
IT1110885B (it) 1986-01-06
IE47592B1 (en) 1984-05-02
HU182585B (en) 1984-02-28
DE2861170D1 (en) 1981-12-24
YU312778A (en) 1983-01-21
DK541878A (da) 1979-06-30
NO154346B (no) 1986-05-26
CS241015B2 (en) 1986-03-13
YU232082A (en) 1983-01-21
SG68683G (en) 1984-08-03
JPS6326110B2 (fi) 1988-05-27
SU1272984A3 (ru) 1986-11-23
JPH0262532B2 (fi) 1990-12-26
PL118443B1 (en) 1981-10-31
GR65303B (en) 1980-08-01
JPS63119469A (ja) 1988-05-24
YU42807B (en) 1988-12-31
IN150196B (fi) 1982-08-14
JPS5495582A (en) 1979-07-28
MY8500359A (en) 1985-12-31
ZW24978A1 (en) 1980-10-22
CA1107732A (en) 1981-08-25
IE782337L (en) 1979-06-29
SU1087075A3 (ru) 1984-04-15
NO784397L (no) 1979-07-02
CY1219A (en) 1984-04-06
SU1072803A3 (ru) 1984-02-07
FI783844A7 (fi) 1979-06-30
DK151253B (da) 1987-11-16
ATA937678A (de) 1981-06-15
NZ189034A (en) 1981-11-19
BG34336A3 (bg) 1983-08-15
AU516264B2 (en) 1981-05-28
US4393062A (en) 1983-07-12
EP0002895A1 (en) 1979-07-11
AU4204078A (en) 1979-07-05
NO154346C (no) 1986-09-03
IL56099A0 (en) 1979-01-31
FI64357B (fi) 1983-07-29
YU232182A (en) 1983-01-21
EP0002895B1 (en) 1981-10-14
YU42054B (en) 1988-04-30
US4251528A (en) 1981-02-17
DD141021A5 (de) 1980-04-09
DK151253C (da) 1988-05-16
YU41607B (en) 1987-12-31
PH15435A (en) 1983-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64357C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
EP0065392B1 (en) Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
US3951999A (en) Anti-inflammatory 1,2-benzisoxazole derivatives
IL45585A (en) 6,11-dihydrodibenz(b,e)oxepin-acetic acids and derivative
IE49541B1 (en) 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof
KR920000956B1 (ko) 아줄렌 유도체의 제조방법
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
HU181450B (en) Process for preparing aurone derivatives
NO160133B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylfenyleddiksyrer, estere og salter derav.
WO1990001481A1 (en) Therapeutic agents
EP0168181B1 (en) Cyclic amides
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
US4226860A (en) Spiroindolones
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
HU194254B (en) Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives
KR820001929B1 (ko) 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법
KR820001931B1 (ko) 프탈라진-4-일 아세트산 유도체의 제조방법
US3835152A (en) 3-cyano-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro carbazole
CA1042006A (en) Isoxazole derivatives
JPS5924992B2 (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法
JPH02108684A (ja) ベンゾピラン誘導体の製造法
PL118444B1 (en) Process for preparing novel derivatives of phtalazinyl-4-acetic acidh-uksusnojj kisloty
HU208975B (en) Process for producing imidazo/5,1-b/ quinazolin-9-one derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as thrombocyta aggregation inhibiting pharmaceutical compositions comprising such active ingredients

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD