JPS63119469A - 糖尿病合併症用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規７タラジンー４−イル酢酸誘導合併症を治
療するための組成物に使用することに関する。

酵素のアルドースリダクターゼはアルドース、例えばグ
ルコース及びガラクトースを相応するシ アル／トール、例えば各々ソルビトール及びガラクチト
ールに接触的に変換するのに重要である。アルジトール
は細胞膜の浸透性に関し劣シかついったん形成されると
更に起る物質代謝によってのみ除去される傾向を有する
。その結果、アルジトールはそれらが形成される細胞内
で蓄積することになシ、それによシ項次細胞の機能を破
壊し又は損い得る内部浸透圧の上昇が起る。

更に、上昇し九アルジトールレベルが、細胞の機能を損
うか又は破壊し得るそれらの代謝童物の異常レベルを惹
起し得る。しかしながら、酵素のアルげ一ス１！ダクタ
ーゼは比較的低い基質親和性を有し、即ち比較的高いア
ルドース濃度の存在において有効であるに過ぎない。そ
のような高濃度のアルドースは糖尿病（過剰グルコース
）及びガラクトース血症（過剰ガラク）　−ス）の臨床
条件で存在する。それ故、酵素のアルドースリダクター
ゼの抑制剤は、特に各々ソルビトール又はがラクチトー
ルの蓄積に起因するにずである糖尿病又はガラクトース
血症の末梢的作用の発現勿低減又は抑制するのに有用で
ある。例えば、そのような末梢的作用は斑点浮腫、白内
障、網膜症又は損なわれた神経伝導である。

従来の我々の研究から、１−ベンジル−２−オキソキノ
ール−４−イルアルカン酸誘導体が酵素のアルドースリ
ダクターゼの抑制剤であることは公知である（英国特許
第１５０２３１２号明細書）。

ところで、以下に記載する特定の２−ベンジル−１−オ
キソフタラジンー４−イル酢酸誘導体が予想外にも酵素
アルドースリダクターゼの抑制剤であることが判明した
。これは、２−オキソキノリン環系と１−オキソキノリ
ン環系との間の多くの相違点から見て特に驚異的である
。関連するフタラジン誘導体、２−ぺ／ジルー及び２−
（２−ざリド−２−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−
１−オキソフタラジン−４−イル酢酸とそのメチル及び
エチルエステルは公知でありかつ血液の凝塊系に対する
その作用は報告された（　Ｓｈ、　Ｆｅ４ｄｅａｋ及び
その他共著、”　Ｋｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、　Ｚｈ、　”
、４．２２〜２６頁、１９７０年；　”　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”、７６．７７１７を頁、１
９７０年）が、以下に定義した本発明による化合物とは
異なり、これらの公知フタラジン誘導体は生体内で経口
投与量１００＃／）［９又にそれ以下でアルドースリダ
クターゼの抑制剤ではない。

本発明により、式： Ｒ４ 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又はＣ１〜４−アルコキシ基
であ夛： ベンゼン環Ａの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は次の
組合せのいずれか１つから選択され：ａ）Ｒ２は弗素で
あり、Ｒ３は水素であシ、Ｒ４は塩素、臭素又は沃素で
ありかつＲ５は水素又はハロゲンである； ｂ）　　Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は水素であシかっＲ４は臭
素又は沃素である： （Ｈ）　　Ｒ２は水素又は弗素であシ　Ｒ３及びＲ５は
同じか又は異なるハロゲンであプかっＲ４は水素である
； ａ）　　Ｒ１は水素又は弗素であり、Ｈａ及びＲ４は１
司しか又に異なるハロゲンであシ、かつＲ６に水素であ
る；及び ８）Ｒ２は水素であり　Ｒ３及びＲδは独立に弗素又は
塩素であシかつＲ４は塩素、臭素又は沃素である； ベンゼン環ＢのＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立に水魚ハロゲ
ン％ｃｌ−４−アルキル基及び０１〜４−アルコキシ基
から選択され、但しＲ６、Ｒ？及びＲ８の少なくとも１
つは水素であり；かつ Ｘは酸素である〕を有するフタラジン−４−イル酢酸誘
導体又はＲ１がヒドロキシ基である１式【有する化合物
の製薬的に許容される塩基付加塩もしくはＲ１がＣ１−
４−アルコキシ基でおる１式を有する化合物の製薬的に
許容される酸付加塩を含有して成る塘尿病合併症用組成
物が得られる。

との１式の化合物は、１．２−ジヒＶロー１−オキソ−
（又は−チオキソ）−７タラジンー４−イル酢酸の誘導
体であり、これは本明細書を通して次のように番号ｒ付
する： 〔式中又は酸素である〕。

１式の化合物は式： の構造を有する互変異性であってよくかつ本発明は１式
の互変異性体（エンド互変異性体）又はＪａ式のそれ（
エキソ互変異性体）もしくはこれらの混合物を包含する
。

Ｒ３又はＲδがハロゲンである場合に、その有利なもの
は、例えば弗素、塩素、臭素、沃素、殊に塩素又は臭素
である。

Ｒ６、Ｒ？又はＲ８がハロゲンである場合に、その有利
なものは、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素であり、そ
れがＣ１〜４−アルキル基である場合に、例えばメチル
基でちゃかつ０１〜４−アルコキシ基である場合には例
えばメトキシ基又はエト午り基である。

Ｒ１がＣ１〜４−アルコキシ基である場合その有利なも
のは、例えばメトキシ基又はエトキシ基でおる。

特に重要であるＲ２　％　Ｒ３％　Ｒ’及びＲ５の有利
な組−合せは、ベンゼン環へが例えば２−フルオル−４
−ブロム−，２−フルオル−４−クロル−５２−フルオ
ル−４−ヨード−１２−フルオル−４，５−ジブロム−
１４−ブロム−１４−ヨード−１６，５−シクロルー、
６−クロル−４−ブロム−１６，４−ジクロル−１５，
４−ジブロム−又は５．５−ジクロル−４−ブロム−フ
ェニル基である場合である。

特に重要であるＢ、６　、Ｒ７及びＲ８の有利な組合せ
は、例えばベンゼン環Ｂが未置換か又は６−フルオル−
１６−クロル−１６−メチル、７−フルオル−１７−ク
ロル−１７−メチル−１７−メドキシー、８−フルオル
−１８−メチル−又は８−エトキシ基もしくは６．７−
ジクロル基【有する場合である。

Ｒ１がヒドロキシ基である１式の化合物の有利な塩基付
加塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩
、例えばナトリウム−、カリウム−、カルシウム−又は
マグネシウム塩、アルミニウムー又にアンモニウム塩、
もしくは製薬的に許容されるカチオンを供給する有機塩
基の塩、例えばトリエタノールアミンの塩である。

物に優れている化合物の群類には式！において、 （１）　　Ｒ１がヒドロキシ基である；（４）　Ｒ２が
フルオルであＪ）、Ｒ３及びＲ６が水素であシかつＲ４
が塩素、臭素又は沃素である；（１）　　Ｒ３及びＲ４
が独立に塩素、臭素又は沃素でありかつＲ２及びＲ５が
水素である； （ＩＶ）　　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素である；又は（
Ｖ）　　Ｘが酸素である：及び 群類（１）〜Ｍの各々において残シのＲ１％１２　、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ’％Ｒｊ！１　、Ｒ？　、Ｈｌｌ及びＸが
前記のものｔ表わすか又は他の群類で定義したものを表
わす化合物並びにＲＬの特性に応じてこの製薬的に許容
される塩が包含される。

更に、１式においてＲ１がヒドロキシ基であシ、ベンゼ
ン環Ａが４−７”ロムフェニル、２−フルオル−４−ブ
ロム７エエル、２−フルオル−４−クロルフェニル、２
−フルオル−４−ヨートフエニ／Ｉｓ、５−１’ロルー
４−ブロムフェニル、３．４−ジクロルフェニル、５．
４−ジブロムフェニル及ヒ３　、５−ジブロムフェニル
よシ選択され、ベンゼン環Ｂが未置換であるか又は６−
又は７−位に弗素、塩素、メトキシ基又はメチル基【有
し、かつＸが酸素である化合物又はその製薬的に許容さ
れる塩が優れている。

本発明による化合物の詳細は後記の実施例に記載する。

そのうち次のものが優れている：２−（２−フルオル−
４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒｒロー１−オΦソ
フタラジンー４−イル酢酸、２−（２−フルオル−４−
ヨードペンシル）−１，２−ジヒドロ−１−オ午ソ７タ
ラジンー４−イル酢酸及び２−（３−クロル−４−７”
ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタ
ラジン−４−イル酢酸並びにこの製薬的に許容される塩
基付加塩。

本発明による化合物は、化学的に類縁の化合物の生皮に
関して当業界で十分に知られている有礪化学の一般的方
法により製造することができる。該方法を次に記載する
が、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ３％　Ｒ’　％
　Ｒフ　ＲＦ、Ｘ及びへ７　ｔ”　７環Ａ及びＢは特に
示さない限シ前記のもの七表わす： （＆）　　式： ％式％ の化合物？適当な塩基の存在で式： Ｒδ 〔式中Ｈａ１は塩素、臭素又は沃素である〕のハロゲン
化物と反応させる。

この方法は溶剤又は稀釈剤、例えばエタノール、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は水中で実施
すると有利であｐかつ有利に例えば４０〜１１０℃の範
囲で加熱することによシ促進される。

特に好適な塩基は例えばアルカリ土属水素化物、−水酸
化物又は−Ｃｘ−４−フルコギシド、例えば水素化す）
　ＩＪウム又は−カリウム、水酸化ナトリウム又に−カ
リウム、ナトリウム又はカリウムのメトキシド又はエト
キシドであシ、水素化物？使う場合には非水性溶剤、例
えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが
必要であ＃）かつアルコキシドを使う場合にはＣ１〜４
−アルカノール、例えばメタノール又はエタノールを溶
剤として使うと有利である。

１式においてＲ１がヒドロキシ基である化合物上この方
法で使う場合、少なくとも２そル当量の塩基が存在する
必要がある。それというのも最初の１モル当量はその化
合物のカルボン醗基と反応するからである。更に、その
ような１式の化合物に関しては本方法に対してヒげロキ
シル含有溶剤？使用して相応するエステルの付随生成？
最少にすると有利である。

（１））　　Ｒ１がヒドロキシ基である■弐の化合物に
関しては、式： 〔式中Ｒ９はｃｌ−４−アルコキシ基又は式：Ｒ”　　
　　　Ｒ３ の基である〕のエステルを加水分解する。

Ｃ工〜４−アルコキシ基の特に好適なものは、例えばメ
トー＋シ基又はエト＝？シ基でちり、Ｗ式の基に関して
は前記のベンゼン環Ａに挙げたもの、例えば場合により
置換されているベンジル基である。

加水分解は酸又は塩基の存在で、例えば鉱醜例えば塩酸
、又はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化
ナトリウム又は−カリウムもしくは炭酸ナトリウム又は
−カリウムの存在で実施することができる。アルカリ金
属炭酸塩は、ベンゼン環Ｂが安定な置換基、例えば８−
フルオル基を有する場合に優れている。加水分解は水の
存在で実施しかつ溶剤又は稀釈剤、例えば酢酸、メタノ
ール、エタノール又はジオキサンが存在していてもよい
。加水分解【室温で、例えば１８〜２５°Ｃで実施する
ことができるが、例えば５５〜１１０℃で加熱すること
により促進すると有利である。

（０）　　式： の化合物又はその幾何異性体を式： のヒドラジンと反応させる。

この方法は、水性の稀釈剤又は溶剤、例えば水性ジオキ
サン、エタノール又はジメチルホルムアミド中でρ１つ
塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は−カリウムの存在
で実施すると有利である。この方法もま九例えば４０〜
１１０°Ｃに加熱することにより実施すると有利である
。

（（１）　Ｒ１カヒドｏ争シ基又はｃｌ−４−アルコキ
シ基である１式の化合物に関しては、式二Ｒ”　　　Ｒ
３ のジアゾケトンを式：　Ｑ−ＨＣ式中Ｑはヒドロキシ基
又はＣ１−４−アルコキシ基、例えばメトキン基又はエ
トキシ基である〕の化合物の存在で接触分解する。

必要な触媒は、例えばコロイド銀又は安私香酸銀により
供給することができかつ塩基、例えばトリエチルアミン
、ぎリジン又は８−コリジンの存在で使用すると有利で
ある。この方法迄稀釈剤又は溶剤、例えば水、ｃｌ−ａ
−アルカノール、例えばメタノール又はエタノール、テ
トラヒドロフラン又はジオキサンの存在で実施すると有
利であシかつ過剰の式：　Ｑ−Ｈの化合物上場合によシ
テトラヒドロ７ラン又はジオキサンと一緒に便用して実
施すると有利である。

有利には、この方法は加熱により、例えば範囲４０〜１
１０℃の温度に加熱することにより促進する。

（ｅ）　　ベンゼン［ＢがＣ１〜４−アルコキシ基を有
する１式の化合物に関しては、ベンゼン環Ｂがハロゲン
、例えば弗素を有する１式の化合物ｔアルカリ金属０１
−１−アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又は
−エトキシドと反応させる。

反応を溶剤又は稀釈剤、例えば過剰の相応するＣ工〜４
−アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で
実施すると有利であシかつ例えば４０〜１１０℃に又は
殊に反応混合物の沸点に加熱することによシ促進するこ
とができる。

その後　Ｒ１がヒドロキシ基以外のものである１式の化
合物に関しては、Ｒ１がヒドロキシ基である１式の相応
する化合物（即ち相応する１式の酢酸）又はその反応性
誘導体、例えば相応する酸塩化物、−臭化物又は無水物
上十分に知られているエステル化法及び条件上適用して
式：Ｈｌｏ・Ｈ〔式中Ｒ１０は０１〜４−アルコ中シ基
？表わす〕の適当な化合物と反応させる。

一般に、出発物質は、例えばＮ、Ｒ，パーチル（Ｆａｔ
ａｌ　）著、′ケミストリー・オデ・ヘテロシフリック
・コンパウンダ（Ｃｈｅｍｉｇｔｒｙ　０ｆＨｓｔｅｒ
ｏａｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎａｓ　）”、２７巻（
工ｎｔａｒｅａｉｅｎａｅ発行、ニューヨーク在）に記
載されているような当業界で周知のへテロ環化学の標単
的方法によシ生成することができる。

この方法ｋ　（ｄ）法で必要な■式のジアゾケトンの生
成に使われるものによシ代表されておりかつ次の反応経
過に示す。その際に使用される反応成分は次の通シであ
る： （１）　　ｎ−Ｅｕ−Ｌｉ　、　Ｅｔ２０又は（Ｍ８０
ＣＨ２）２、−１０〜０°Ｃ （ｎ）　　シュウ酸ジエチル、０〜５°Ｃ（Ｉｌｌ）　
　　Ｈ”／’Ｈ２０／シオキ”Ｊ”　７、　９０〜１０
０°Ｃ（ＩＶ）　　Ｋ２Ｃ０４ｎ０４／′Ｈ２０，１０
０°Ｃ（Ｖ）　　Ｈ２ＮＮＩ（２−Ｒ２０、９０〜１０
０°Ｃ（Ｖｌ）　　（ａ）法と同じ Ｍｌ　　８０−　（Ｈａｌ）２　、（Ｈａ１＝　Ｃ２又
はＢｒ）又は（Ｃｏ　Ｃ２）　２（Ｉｌｉ）　　過剰の
１Ｍ２Ｎ２　／　ｇｔ２ｏ、なお図式中基Ｒ１〜Ｒ８は
簡便にするために記載していない。

Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　日多くの
場合、Ｘ■式の酸ｔ１ベンジルハロゲン化物（工程（１
→）でアルキル化する的にそのナトリウム塩ｒジメチル
ホルムアミｒ中で沃化メチルと反応させることによりそ
のメチルエステルに変換すると有利である。この別法に
ついては例８．９及び２７〜６０に記載し、これはアル
キル化後に相応する酸への通常の加水分解を必然的に伴
いかつ工程（ｖｌ）の曲に実施する。

ベンゼン環Ｂに導入される置換基の特性に応り、て、２
−７シルトルエンη又Ｈ２−フェニルオキ丈ゾリン■の
誘導体が最も好適な出発物質であることは明らかでちる
。同様に、前記の反応経過において数個の中間体、例え
ば各々工程（１）及び（Ｕ）により生成されるリチオ−
及びオキサレート誘導体の単離及び精製上回避すると有
利であることも明らかである。同様に、前記の（（転）
法ｒ実施する場合、ジアゾケトン［１−その場で酸ハロ
ダン化物Ｘ■から生成すると有利である。

（ａ）法に関する１式を有する出発物質は、ＴＯ）法と
同様にして、即ち１式の化合物をヒドラジン水化物と反
応させかつその後Ｈ１がヒドロキク基以外のものである
夏式の化合物が必要である場合には遊離酸又は酸塩化・
′吻としての７タラジンー４−イル酢酸生成物を知られ
ている常法により過当なエステルに変換することによシ
得られる。

■式ｒ有する出発物質の若干のものに、式：ｔ有する、
相応して置換されている無水フタル酸を無水酢酸と例え
ば酢酸す）　ＩＪウム又は−カリウムの存在でかつ過剰
の沸騰無水酢酸中で縮合することによシ得ると有利であ
る。しかしながらそれらはすべて、適当なＷ式の無水フ
タル酸ト（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホ
ラン七適当な溶剤、例えば１．２−ジメト中シエタン又
はテトラヒドロフラン中でウイツチヒ反応を行なうこと
によシ得られ、その反応は有利に加熱、例えば反応混合
物の沸点で促進される。若干の場合、ウイツチヒ反応か
らの生成物は式： ■式の幾何異性体であってよい。場合により、両方の幾
何異性体の混合物が形成されることもある。（０）法で
、異性体か又はその混合物上使用することができる。Ｒ
８及び、Ｒ？とＲ６の一方が水素である場合、ウィッチ
ヒ反応が無水７タル酸の２つのカルボニル基のいずれが
反応するかに応じて位置異性体を生成するこ七にも注目
すべきである６Ｒｓが水素以外のものである場合には、
１つの位置異性体、即ちＲ８から最も遠いカルボニル基
の反応によシ形成されるものが主となる。

前記のような製薬的に許容される塩は、常法によシ製薬
的に許容されるカチオン又はアニオンを各々供給する適
当な塩基又は酸と反応させることにより生成することが
できる。

酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性は次の標
準的な実験室試験で認められる。つまシ、ラットｒスト
レゾトデトシンの投与によシ糖尿病にし、その後試験化
合物ｔ５日間毎日投与する。その後、動物を殺しかつ水
晶体及び坐骨神経を剥離する。標準処理後に各組織中の
残留ソルビトールレベルｔ１ポリトリメチルシリル誘導
体に変換した後に気液クロマトグラフィーによシ測定す
る。生体内のアルドースリダクターゼの抑制は、投与し
九塘尿病ラット群からの組織中の残留ツルートールレベ
ルを未投与の糖尿病ラット群及び未投与の正常ラット群
のそれらと比較して評価する。

場合により、ストレプトシトシン誘発性糖尿病ラットに
毎日試験化合物ｔ２日間投与する変形試験上適用するこ
とができる。最終投与から２〜４時間後に、動物を殺し
、坐骨神経を剥離しかつ前記のように残留ソルビトール
レペ、Ｉｔ／’２評価する。

これらのいずれの試験でも活性化合物は残留ソルビトー
ルレベルを、正常な未投与のラットと同じレベルに低減
する。しかしながら、一般に１式の化合物によシ経ロ投
与量１００ｖ／に９またはそれ以下で酵素のアルドース
リダクターゼが十分に抑制される。それ故、詳−すれば
２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１゜２−
ジヒドロ−１−オキソ７タラジンー４−イル酢酸は１０
Ｑ／に９で５日間経口投与することにより対照の未投与
の糖尿病ラットの場合の約６０係の坐骨神経中の残留ン
ルピトールレベルにした。明白な毒性作用又は他の不所
望な作用は前記の試験において１００■／ゆの１式の化
合物で検出されなかった。２−（２−フルオル−４−１
”ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジンー４−イル酢酸によるラット及びマウス（アルダ
リイ・パーク種）におけるＬＤ５ｏは次の通りであつ九
： 塩マウス：経口的Ｌｒ）ｎｏ　２７５２Ｗ／に９雌マウ
ス：経口的ＬＤ５ｇ　＞　２７５０１ｖ／’に９雌雄ラ
ット：経口的ＬＤ５０＞　５０００ｒｎｙ／に！ｇこの
Ｌｒ）５ｏは試験化合物？経口的に一回投与してから１
４日間生存した動物数として評価した。

酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性は試験管
内でも認められる。即ち精製アルドースリダクターゼを
公知方法で牛の水晶体から単離する。プルドースｒ多価
アルコールに還元する、特にグルコースをソルビトール
に還元する試験管内のこの酵素の能力に対する試験化合
物による抑制率【標準的な分光光度法七使って測定する
。この試験においてＨｌがヒドロキン基である１式の化
合物は濃度範囲１０−８〜１０−６モル又はそれ以下で
酵素のアルドースリダクターゼ七十分に阻止することが
認められる。従って、詳きすれば２−（２−フルオル−
４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
７タ２ジン−４−イル酢酸はに４２．ＯＸ　１０”−８
七ルを有する。

１式の化合物上使用して温血動物の酵素アルドースリダ
クターゼに対して作用させる際に、主に経口的に一日用
量２〜ｓｏ＃、’ｋｙで投与することができ、これはヒ
トの場合には１人当シ範囲２０〜７５０〜の全一日用量
に相当し、必要な場合には分けて投与する。

本発明によ９１式の化合物又はその製薬的に許容される
稀釈剤又は賦形剤と一緒に含有して成る製薬的組成物が
得られる。

特に優れている製薬的組成物は、経口投与に好適な形状
のもの、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液又は溶液であ
り、それは常法によシ得られかつ所望の場合には常用の
稀釈剤、担体又は他の賦形剤を調合することができる。

他の優れている組成物は、腸管外投与に好適な形状、例
えば滅菌注射用の水性又は非水性の溶液又は懸濁液及び
直腸投与、例えば生薬である。一般に投薬形は用量単位
当シＩ式の化合物１０〜２５０■を含有するか又は当量
のその製薬的に許容される塩を含有する。

本発明による組成物は、糠尿病又はガラクトース血症の
治療に有効作用を有する他の薬剤１種又は数種、例えば
トルブタミドのような血糖降下剤を含有していてもよい
。

本発明による数種の化合物はアルドースリダクターゼ抑
制特性と共に、インドメタシン、ナゾロΦセン及びケト
ゾロフェンのような非ステロイド系抗炎剤が有している
型の抗炎／鎮痛特性を有している。それ故、本発明によ
る化合物は類リウマチ関節炎、骨関節炎及び強直性を椎
炎のような疼痛性炎症を伴う疾患の治療に有用である。

これに関しては、本発明による化合物を範囲１０−５０
１１９／に９の一日用量で主に経口的に投与する。抗炎
特性は、ラットの十分に知られている標単的な実験室試
験で確認される。

例、ｔｔｆ、２−　（２−フルオル−４−ブロムベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４１
ルｉ［及び２−　（５−クロル−４−ブロムベンジル）
−１，２−ジヒＶロー１−オキソフタラジン−４−イル
酢酸は、ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ　）及びその他によ
シ開示された試験〔Ｐｒｏｃｅｓｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　８ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
　Ｂｉｏｌｏｇｙ”、１１１巻、５５４頁、１９６２年
、にューヨーク在）〕において著しい毒性の徴候を示さ
ずにカラヤーニン（ｃａｒａｇｓｅｎｉｎ　）誘発浮ｒ
＠　ｋ十分に抑制する。

次に１式の化合物の製造及び本発明による薬剤の調製及
び組成物の作用効果について実施例につき詳説するが、
これに限定されるものではない。

（１）すべての蒸発は、特に記載のない限シ真空中での
回転蒸発によシ実施した： （ＩＩ）　’すべての操作は、特に記載のない限シ室温
で行なった。室温とは範囲１８〜２６℃である： （Ｍｌ）　　石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）は”
ベトロール（６０〜８０）”と記載しかつ他の石油エー
テル７ラクシヨンはそれに準じる：（１ｖ）酢酸の融点
は多くの場合分解を伴なう：（ｖ）すべての１式の化合
物及び単離した中間体の特性は微量分析、ＮＭＲ及びＩ
Ｒ−分光検査法によシ測定した： （ｖｌ）記載した収率は例示であり、必ずしも達成され
る最大値ではない。

例　　１ １，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢
酸（２，０９）をメタノール（５Ｑｍ）中の水酸化ナト
リウム（０，９９）の溶液に加えた。僅かに加熱すると
澄明な溶液が得られ、これを臭化４−ブロムベンジル（
２，６Ｆ　）で処理した。その後、混合物を還流下に３
時間加熱しかつ蒸発させた。残置を水（６０１１１７）
で処理しかつ得られた溶液をエーテル（３ＸＳＯ１ｄ）
で抽出した。水相を濃塩酸で４２の酸性にしかつ酸混合
物を酢酸エチル（１５０＃！ｊ）で抽出した。

抽出物を水（５０ｍ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
かつ蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルとベトロー
ル（６０〜８０）との１：４ｖ／ｖ−混合物から再結晶
させると２−（４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒＶ
ロー１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（０，６ｇ）
　、融点１７９〜１８１℃が得られた。

例　　２ ジメチルホルムアミド（１２５１ｄ）中のエチル１，２
−ジヒＶロー１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
トエチル（１１，５Ｎ　’）と水素化ナトリウム（２，
７ｇ；鉱油中の５０　％　Ｗ／Ｗ　−分散液）の混合物
を６０℃で窒素下に１時間攪拌した。得られた溶液を室
温に冷却しかつ次に４−ブロム−６−クロルペンジルデ
ロミド（１５，０、Ｆ　）を加え、混合物を６０°０で
２時間攪拌した。２５℃に冷却後、反応混合物を水（５
００ｒｎＪ）中に注加した。得られた水性混合物を酢酸
エチル（４００／１１７）で抽出した。抽出物を水で洗
い、乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４）かつ蒸発させると固体が得
られ、これをプロパン−２−オールから結晶させるとエ
チル２−（６−クロル−４−ブロムベンジル）−１，２
−ジヒｒロー１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（７，３９）、融点１４２〜１４５℃が得られた。

例６〜４ 例２に記載した方法と同様にして次の式：％式％ 〔式中ｆｉＢは未置換である〕の化合物がエチル１．２
−ジヒＰロー２−オキソフタラジン−４−イルアセテー
トと式： の適当な臭化物から得られた。

Ｃ％：［化３．　４−ジクロルベンジルを出発物質とし
て使った。

例　　５ 水酸化カリウム（７，０Ｉｉ）を含有するエタノール（
７０ゴ）中のエチル２−（６−クロル−４−ブロムベン
ジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルアセテートの溶液を６０分間還流加熱した。その
後、溶液を水（２５０ａ（）中に注ぎかつ水溶液をエー
テル（２Ｘ１５０ｆｎＡりで抽出した。水相を濃塩酸で
ＰＨ２の酸性にした。このようにして沈殿した固体を分
離し、水で洗い、真空中で乾燥させかつトルエン、プロ
パン−２−オール及びベトロール（６０〜８０）の６　
：　２　：　５　ｖ／ｖ／ｙ−混合物から再結晶させる
と２−（６−クロル−４−ブロムベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（３，
９、ｆ　）、融点１８６°Ｃが得られた。

例６〜７ 例５に記載した方法と同様にして、次の式：○ 〔環Ｂは未置換である〕の化合物が１式の適当なエチル
エステルの加水分解により得られた。

０注：この化合物は多形で結晶可能である。

即ち融点１８４〜１８５℃（少量の水を含むメタノール
から）の形及び融点１８０〜１８２°Ｃ（無水メタノー
ルから２回の結晶により）の形例　　８ ジメチルホルムアミド（ｏ、１ｍｔ＞を含む塩化チオニ
ル（１０Ｍ）中の２−（３，４−ジクロル−ベンジル）
−７−メドキシー１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルカルボン酸（１，９，９）の攪拌混合物
を還流下に６時間加熱した。得られた溶液を蒸発させた
。残渣を無水トルエン中に溶解しかつ溶液を蒸発させた
。

この方法を６回実施して２−（３，４−ジクロルベンシ
ル）−７−メドキシー１．２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボン酸クロリドを実質的に定量
的収率で固体として得、これは満足すべきＩＲ−スペク
トルを有していた。

無水テトラヒドロフラン（５０ｆｆｉｌ中の前記の酸塩
化物の溶液を０°Ｃに冷却せる無水エーテル（２００／
ｄ）中のジアゾメタンの攪拌溶液（Ｊ、Ａ、Ｍｏｏｒｅ
著、”　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ″、４１
巻、１６頁（１９６１年）に記載されているようにして
ビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−二トロ）テレフタラミド（１
０ｇ）から得られた〕をこ滴加した。添加が終結した後
で、更に混合物を攪拌しかつ２時間で室温に上昇させた
。その後、混合物を濾過により分離した。得られた残渣
を無水テトラヒドロフラン（２０ｆｉｌ）で洗いかつ合
した洗浄物と濾液を蒸発させると２−（３゜４−ジクロ
ルベンジル）−４−（α−ジアゾ）アセチル−７−メド
キシー１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジンが固体
として生成した。

これを精製せずかつ特徴を測定せずに使用した。

トリエチルアミン（１ｍｌ）中の安息香酸銀（０２ｇ）
の溶液を、還流下に加熱した無水エタノール（５０ｆｉ
／）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ　）中の前記の４
−（α−ジアゾ）アセチル誘導体の溶液に徐々に滴加し
た（各添加後に、起泡が起り、これが静まった後で更に
溶液を加えた）。添加が完結した後で、反応混合物を更
に攪拌しかつ３０分間還流下に加熱し、次に熱時に濾過
した。濾液を蒸発させかつ得られた残渣を酢酸エチル（
２００＋ｄ）中に溶解した。酢酸エチル溶液を水（３Ｘ
１００１ｄ）で洗い、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発
させた。残渣を、溶離液としてトルエン中の徐々に高ま
る濃度の酢酸エチルを用いてシリカデル（１００ｇ）上
でクロマトグラフィー処理することにより精製した。

このようにして適当なフラクション（溶離剤として酢酸
エチル／トルエン（１：３Ｖ／Ｖ）を用いてシリカプレ
ート上で薄層クロマトグラフィー処理（ＴＬＣ）により
判定される）からエチル２−（３，４−ジクロルベンジ
ル）−７−メドキシー１，２−ジヒドロ−オキソフタラ
ジン−４−イルアセテート（（：１．９９　’）、融点
１２９〜１６０℃が得られた。

必要な出発物質は次のようにして得られた：（ａ）　　
無水ジメチルホルムアミ）’　（２００ｍｌ　）中の７
−メドキシー１，２−ジヒｒロー１−オキソフタラジン
−４−イルカルざ／酸（１０，０ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（１５，０ｇ）及び沃化メチル（１５，ＯＩＩｔｇ
）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（６
００＋ｄ）中に注加した。

沈殿した固体を分離し、初めに水で、次に冷いメタノー
ルで洗い、その後メタノールから再結晶させるとメチル
７−メドキシー１，２−ジヒドロー１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルボキシレート（８，６ｇ）　、融点２
２２〜２２５℃が得られた。

（ｂ）　　無水ジメチルホルムアミド（２００ｆｄ）中
の前記の（ａ）で得られたメチルエステル（８，２９１
）の溶液を水素化ナトリウム（１，７５ｇ、鉱油中の５
０＊ｗ／ｗ−分散液）で処理した。混合物を６０°Ｃで
１時間攪拌し、室温に冷却しかつ［化３，４−ジクロル
ベンジル（７，０９）　ヲ加えた。その結果得られた混
合物を室温で２時間攪拌し、その抜水（６００＋１１７
）中に注いだ。

形成された固体を分離し、水で洗い、真空中で乾燥させ
かつゾロパ／−２−オールとベトロール（６０〜８０）
の１　：　３ｖ／ｖ−混合物から再結晶させてメチル２
−（３，４−ジクロルベンジル）−７−メドキシー１，
２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルが
キシン−ト（９，０９）、融点１４４〜１４６℃を生成
した。

（ｃ）　　水酸化カリウム（１０，０，ｌｉ’）を含有
す−るエタノール（１００！ｊ）及び水（１００＃Ｉｎ
中の前記（ｂ）で得られたメチルエステル（９，０、Ｆ
　）の溶液を還流下に４時間加熱した。その後、得られ
た溶液を水（２００１ｄ）で稀釈しかつ濃塩酸でｐＨ２
の酸性にした。このようにして沈殿した固体を分離し、
水で洗浄し、真空中で乾燥させかつゾロパン−２−オー
ル及びジメチルホルムアミドの１’　：　１　ｖ／ｖ−
混合物から再結晶させると２−（３，４−ジクロルベン
ジル）−７−メドキシー１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルカルボン酸（６，１Ｆ）、融点２
３８〜２４０℃が得られた〔注：　’Ｖａｕｇｈａｎ及
びその他（’　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　’、６８巻、１６１４頁、１９４６年）による方法
で、７−メドキシー１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸は融点２２９〜２５０℃の
固体として得られた〕。

例　　９ 例８に記載した方法と同様にして、但し２−１．４−ジ
クロルベンジル）−７−クロル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルカルボ／酸（Ａ）から出
発すると満足すべきＮＭＲ−スペクトルを有する固体と
してエチル２−＜５．４−ジクロルベンジル）−７−ク
ロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテートが収率８％で得られた。

必要な出発カルボン酸誘導体（Ａ）は、７−クロル−１
，２−ジヒＶロー１−オキソフタラジン−４−イルカル
ボン酸（Ｂ）から出発して、例８の出発物質に関して記
載した方法（ａ）〜（Ｃ）と同様にして得られた。必要
な中間体は次の融点を有していた： 工程（ａ）から：メチル７−クロルー１，２−ジヒｒロ
ー１−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート、
融点２５５〜２５７°Ｃ（２：ＩＶ／Ｖ−メタノール／
ジメチルホルムアミドから再結晶）； 工程（ｋ））から−メチル２−（５，４−ジクロルベン
ジル）−７−クロル−１，２−ジヒｒロー１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボキシレート、融点１７８〜１
８０°Ｃ（１：３ｖ／ｖ−ゾロパン−２−オール／ベト
ロール（６０〜８０）から再結晶〕； 工程（ｃ）から：２−１．４−ジクロルベンジル）−７
−クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−
４−イルカルボン酸、融点２６０〜２６２°Ｃ（１：　
Ｉ　Ｖ／Ｖ−メタノール／ジメチルホルムアミＰから再
結晶）； 〔注＝４−クロルー２−メチルアセトフェノンから出発
して、Ｖａｕｇｈａｎ及びその他（′Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、”、６８巻、１６１
４頁、１９４６年）による方法と同様にしてカル１トン
酸（Ｂ）は融点２４１〜２４６℃の固体として得られた
〕０ 例１０〜１１ 適当なエチルエステルから出発して、例５に記載した方
法と同様にして次の酸が得られた：例１０：２−（り、
４−ジクロルベンジル）−７−メドキシー１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸、融点１９
８〜２００℃（プロパン−２−オールから再結晶）、収
率５０％： 例１１：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−クロ
ル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イ
ル酢酸、融点２０６〜２０５°Ｃ（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ−
プロパン−２−オール／ベトロール（６０〜８０）から
再結晶〕、収率４３４０例１２〜１６ 例２に記載した方法と同様にして、適宜な臭化ベンジル
又は塩化ベンジルを使って次のエステルが得られた： 例１２：エチル２−（２−フルオル−４−クロルベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテート、融点１０２°Ｃ〔ベトロール（６０〜
８０）から、次にエタノールから再結晶〕、収率４５チ
；例１６：エチル２−（２−フルオル−４−ヨードベン
ジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルアセテート、融点１１３°Ｃ〔ベトロール（６０
−８０）から再結晶；収率５吐１゜ 例１４及び１５ 例５に記載した方法と同様にして、但し適当なエチルエ
ステルを用いて出発する際に次の酸が得られた： 例１４：２−（２−フルオル−４−クロルベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢
酸、融点１９６〜１９４°Ｃ（３：　１　ｖ／ｖ−エタ
ノール／水から再結晶）、収率６５％： 例１５：２−（２−フルオル−４−ヨードベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢
酸、融点１８９℃（６：１ｖ／ｖ−エタノール／水から
再結晶）、収率５５チ； 例１６ ３−クロル−４−ブロムベンジルヒドラゾン（２，５ｇ
）をジオキサン（５０ｄ）及び水（２５ｔｎｌ　）中の
６・−オキソ−Δ１α−フタラン酢酸（フタリデン酢酸
としても知られている；１．９２９）及び炭酸水素ナト
リウム（２，ＯＦ　）の攪拌混合物に加えた。その後、
混合物を還流下に６時間加熱し、室温に冷却しかつ水（
２００１７１７）中に江別した。水溶液をエーテル（３
Ｘ１００ｍ＆　）で抽出しかつ水相を濃塩酸でｐＨ２に
酸性化した。沈殿した固体を捕集し、水で十分に洗い、
真空中で乾燥させ、トルエン／イソプロパツール／ベト
ロール（６０〜８０）（Ｓ：２：３ｖ／ｖ／ｖ　）の混
合物から２回再結晶させると、２−（６−クロル−４−
ブロムベンジル）−１゜２−ジヒｒロー１−オキソフタ
ラジン−４−イル酢酸（０，２３、！ｉ’　）、融点１
８４〜１８６℃が得られた。

例１２〜２１ 刈Ｘ式を有する適当なペンジルプロパＰを使って例２に
記載の方法と同様Ｅこして、］ｌｊＢが未置換であるＸ
ＶＩｆｉの化合物が得られた：例２２〜２４ エチル４−メチル−１−３−オキソ−Δ１α−フタラン
アセテート（２，２９ｇ）をトルエン（２０ＱｍＪ）中
で、トルエｙ　（５［］　ｔｎｌ　）中ノロ。

４−ジクロルベンジルヒドラジン（１，９９）の溶液を
満願する間遠流下に加熱しかつ攪拌した。

更に混合物を３時間還流下に加熱し、冷却しかつ蒸発さ
せた。固体残渣を１　：　２　ｖ／ｖ−インプロパツー
ル／ベトロール（６０〜８０）から再結晶させるとエチ
ル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８−メチル−１
，２−ジヒドロ−１−オキンフタラゾンー４−イルアセ
テート（例２２ン（１，４、Ｆ　）、融点１６４〜１６
７℃が得られた。

同様の方法で、しかしエチル４−フルオル−３−オキソ
−Δ１α−フタランアセテートから出発してエチル２−
（３，４−ジクロルベンジル）−８−フルオル−１，２
−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（例２３）、融点１７７〜１７８℃が得られた〔１：
　２　ｖ／ｖ−インゾロパノール／ベトロール（＜Ｓ。

〜８０）から再結晶〕、収率６７チ。

同様に、５−メチル−及び６−メチル−６−オキソ−Δ
１α−フタランアセテートの１：１−混合物から出発し
てエチル６−メチル−及び７−メチル−２−＜５．４−
ジクロルベンジル）−１，２−ジヒＹロー１−オキソフ
タラジン−４−イルアセテートの１：１−混合物（例２
４）、融点１２０〜１２２°Ｃ（イソゾロパノールから
再結晶）が収率６３％で得られた。

必要な出発物質は次のようにして得られた：無水１，２
−ジメトキシエタン（２００，７１）中の無水６−フル
オルフタルｆｉ（７，３５，ｌｉ’）と（カルベトキシ
メチレン）トリフェニルホスホラン（１７，５，９）の
溶液を窒素雰囲気中で１６時間還流下に攪拌しかつ加熱
した。その後、溶剤を蒸発させかつ残渣をクロマトグラ
フィー用シリカゾル（２０ｇ）に吸着させた。このシリ
カゾルを同一シリカデル（３００／）のカラムの頭頂に
加えかつカラムをトルエンにより溶離した。溶出液をＴ
ＬＣにより（５ｉ０２ダル：溶離液９　：　１ｖ／ｖ　
−トルエン／酢酸エチル）追跡しかつＵＶ可視物質を含
有する最初のフラクションを一緒にしかつ蒸発させた。

得られた残留固体をインプロパツールから再結晶させる
と、エチル４−フルオル−３−オキソ−Δ１α−フタラ
ンアセテート（２，３９）　、融点１０１〜１０３℃が
得られ、これを例２６で使用した。

同様にして、無水６−メチルフタル酸から出発してエチ
ル４−メチル−６−オキソ−Δ１α−フタランアセトー
ト（ＰＩ　２２で使用）がイソゾロパノールから再結晶
させた後に収率５６％で固体として（融点８４〜８６°
０）得られた。

同様に、エチル５−メチル−及び６−メチル−３−オキ
ソ−Δ１α−フタランアセテートの混合物（例２４に使
用）が無水４−メチルフタル酸から出発して収率４０チ
で固体、融点８４〜８６°Ｃ（イソゾロパノールから再
結晶）として得られた。

例２５及び２９ 例２に記載した方法を使って、次の化合物が適当な置換
１，２−ジヒｒロー１−オキソフタラジン−４−イルア
セテートと２−フルオル−４−プロムベンゾルヒｒラジ
ンから得られた：例２６：エチル２−（２−フルオル−
４−ブロムベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテート、融点
１２８〜１６０°０　（１：　５　ｖ／ｖ−インゾロパ
ノール／ベトロール（６０〜８０）から再結晶〕、収率
６６チ； 例２６：エチル２−（２−フルオル−４−ブロムベンジ
ル）−８−メチル−１，２−ゾヒーロー１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート、融点１２０〜１２２℃Ｃ
１：　３　ｖ／ｖ−インプロパツール／ベトロール（６
０〜８０）から再結晶〕、収率４６チ 必要な出発物質は次のようにして得られた：２６に使用
） エタノール（１００ｍ）中のエチル４−メチル−６−オ
キソ−Δ１α−フタランアセテート（３，５！りの溶液
を、ヒドラジン水化物（エタノール中の１モル溶液１５
ｍ１）を満願する間遠流下に攪拌しかつ加熱した。添加
が完結した後、更番こ混合物を還流下に６時間攪拌しか
つ加熱し、次に室温に冷却させた。沈殿した固体を捕集
しかつベトロール（６０〜８０）で十分に洗いかつイン
ゾロパノール／ベトロール（６０〜８０）から再結晶さ
せるとエチル８−メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソフタラゾン−４−イルアセテート（１０，９）、融点
１９７〜１９９℃が得られた。

（例２５に使用） このエステルは、前記の（１）の方法を使ってエチル４
−フルオル−６−オキソ−Δ１α−フタランアセテート
とヒｒラジン水化物から収率５１チで融点２０２〜２１
０℃（酢酸エチルから再結晶）の固体として得られた。

例２７〜６０ 例８に記載した方法と同様にして次のＸＶＩ式のエステ
ルが適尚な出発物質から得られた：噛：モア及びリード
（Ｍｏｏｒ　ａｎｄ　Ｒｅｅｄ　）による改良法（Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ″、合本第５巻、３５
１〜３５５頁）によりビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ
）テレフタラミーから発生せるジアゾメタン 必要なフタラジン−４−イル−カルざン陵出発物質は次
のようにして得られるニ ア−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルがン酸（ｖａｎｇｈａｎ及びその他共
著、”　Ｊ　、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１
６８巻、１３１４頁、１９４６年と同じ方法により収率
５２％で融点２４１〜２４６℃の固体として得られる）
をそのナトリウム塩に変゛換しかつ例８の（ａ）項に記
載した方法によりヨーｒメタンと反応させることにより
相応するメチルエステルが収率６８％で融点２６４〜２
６７℃Ｃ３：　１　ｖ／ｖ−メタノール／ジメチルホル
ムア−１：　１−Ｉ（ＤＭＦ　）からの再結晶〕の固体
として得られた、このエステルを例８の（ｂ）項に記載
した方法により塩化６，４−ジクロルベンジルによりア
ルキル化することにより収率６８チでメチル２−（３，
４−ジクロルベンジル）−７−フルオル−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレー
ト、融点１４７〜１４９℃（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　−トル
エン／ベトロール（６０〜８０）からの再結晶〕が得ら
れた。このエステルを後記の例６１の方法を用いて水性
炭酸カリウムとジオキサンとの混合物で加水分解すると
、２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フルオル−
１，２−ゾヒｒロー１−オキソフタラゾ／−４−イルカ
ルボン酸が収率８７チで融点２２２〜２２４　’Ｃ（イ
ンプロパツールからの再結晶）の固体として得られた。

この酸は前記の（１）と同じ方法で得られ、相応する中
間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであった： ６．７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキツフタ
ラゾン−４−イルカルざン酸：融点２９４〜２８６°Ｑ
　（ＤＭＦからの再結晶）、収率４２チ；相応するメチ
ルエステル：融点２６４〜２６６°Ｑ　（ＤＭＦからの
再結晶）、収率５１％；メチル２−（３，４−ジクロル
ベンジル）−６゜７−ジクロル−１，２−ジヒＶロー１
−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート：融点
１５５〜１５６°（！　（ＤＭＦからの再結晶）、収率
８５％； ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−ジクロル
−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
カルボン酸；融点２４０〜２４２°Ｃ（エタノールから
の再結晶）、収率６２％。

ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（１，６モルー溶液
１６５ｄ）を−５〜０℃に維持されているナトリウム無
水エーテル（６００ｄ）中の２−（４−クロルフェニル
）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（５００ｇ：
　Ｍｅｙｅｒｓ及びその他共著、”　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、　”、６９巻、２７８７頁、１９７４年の方法に
より生成）の攪拌溶液に徐々にかつ無水アルゴン雰凹気
下憂こ加えた。添加が完結した後この温度で６０分間攪
拌し、次に溶液を０℃に保持してエーテル（５０ｏｍｘ
）中の無水シュウ酸ジエチル（６２６ｄ）の攪拌溶液に
徐々に加えた。変換の間、アルゴン雰囲気の適用により
空気及び水を排除した。更に、添加の終結後反応混合物
を攪拌しかつ１時間で室温まで高めた。その後、エーテ
ル状混合物を水（２Ｘ１５０＃ＬＡ’）で洗い、乾燥さ
せ（Ｍｇ８０４　）かつ低圧（１０ｍｍＨｇ　）下に蒸
発させてシュウ酸ジエチルを除去した。残渣をジオキサ
ン（５００ｍＪ）中に溶解しかつその溶液を５Ｎ−塩酸
（５００１Ｍ）に加えた。混合物を還流下に１８時間加
熱し、半容量まで蒸発させかつ残渣溶液を濾過した。濾
液をヒドラジン水化物の添加によりｐＨ８に調節しかつ
濃塩酸で−４の酸性にした。混合物を冷却しかつ分離し
た固体を濾過により捕集し、水（２Ｘ５００１１１１−
？）で洗浄しかつ真空中五酸化リン上で乾燥させるると
６−クロル−１，２−ジヒＶロー１−オキソフタラジン
−４−イルカルボン酸（２１，０９）が得られた。

この酸をｐＭＦ（２５０ｄ）中に懸濁させかつ混合物を
炭酸水素ナトリウム（２１，０，９）及びヨー−メタン
（４０１りで処理した。合した混合物を一晩攪拌し、次
に水（２５０１ｄ）で稀釈した。沈殿した固体を捕集し
、水（２Ｘ２００ｍｌ　）で洗いかつ２　：　１　ｖ／
ｖ−インゾロパノール／　ＤＭＦから再結晶させるとメ
チル６−クロル−１，２−ジヒｒロー１−オキソフタラ
ジン−４−イルカルボキシレート（１７，０ｇ）、融点
２４８〜２５０℃が得られた。

その後で、このエステルを前記の（１）及び（１）に記
載した方法と同様にして塩化６，４−ジクロルベンジル
と反応させた。メチル２−（３，４−ジクロルベンジル
）−６−クロル−１，２−ジヒＰロー１−オキソフタラ
ジン−４−イルカルボキシレート、融点１６８〜１７０
°０（トルエンから再結晶）が収率４５チで得られた。

このエステルを前記（１）で記載したように加水分解す
ると２−（３，４−ジクロルベンジル）−６−クロル−
１，２−ジヒげロー１−オキソフタラジン−４−イルカ
ルボン酸、融点２２２〜２２６°Ｃ（エタノールからの
再結晶）が収率６０１ｔで得られた。

この酸は前記の（Ｉｌｌ）と同様の方法で得られ、相法
する中間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであった： メチル６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボキシレート：融点２２１〜２
２３°Ｏ（２：　Ｉ　Ｖ／Ｖ−メタノール／　［’）Ｍ
Ｆから再結晶）、収率１５チ；メチル２−（２−フルオ
ル−４−ブロムベンジル）−６−フルオル−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレ
ート；融点１６１〜１３４℃（メタノールから再結晶）
、収率５１チ； ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−６−フル
オル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルカルボン酸：融点２１０〜２１１°Ｃ（イソプロパ
ツールから再結晶）、収率７０％。

例３１〜３４ 炭酸カリウム（１，５ｇ）、水（１６ゴ）、ジオキサン
（５０ｍｌ）及びエチル２−（２−フルオル−４−ブロ
ムベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルアセテート（１，０９）の
混合物を還流下に２４時間加熱し、蒸発させた。残渣を
水（１００１ｄ）中に溶かしかつ溶液をエーテル（２Ｘ
１００ｍ）で洗った。水相を濃塩酸の添加によりｐＨ２
の酸性にした。形成された固体を濾過により捕集し、水
で洗浄しかつトルエン／イソプロペノール／ベトロール
（６０〜８０）の７　：　１：　５　ｖ／ｖ／ｖ−混合
物から再結晶させると２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン−４−イル酢酸（例５１　）　（０，５
！ｉ）、融点１７６〜１７５°Ｃが得られた。

同じ方法を用いかつ適当なエチルエステルから出発して
、次の酢酸誘導体が得られた：例３２：２−（３，４−
ジクロルベンジル）−７−フルオル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸、融点２０１〜
　′２０２°Ｃ（１：　２　ｖ／ｖ−酢酸エチル／ベト
ロール（６０〜８０）から再結晶）、収率９０％：例３
３：２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−ジク
ロル−１，２−ジヒｒロー１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸、融点２０４〜２０５°０　（５：　１　ｖ／
ｖ−メタノ−／Ｌ／　／　ＤＭＦから再結晶）、収率７
６チ； 例３４：２−１．４−ジクロルベンジル）−６−クロル
−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
酢酸、融点２０８〜２０９°Ｃ（インプロパツールから
再結晶）、収率５５％。

例３５〜４４ 例５に記載の方法と同様にして、豆式の次の酢酸誘導体
が相応するエチルエステルを水酸化カリウムで加水分解
することにより得られた：０６−メチル及び７−メチル
訪導体の１：２−混合物 ”’ＮＭＲによりエキソ互変異性体 例４５ エチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８−フルオ
ル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イ
ルアセテート（１，８，Ｆ）を無水エタノールＣ１５０
１ｎｌ）中のナトリウム（１，！Ｍ）の溶液に加えた。

得られた溶液を還流下に６時間加熱しかつ蒸発させた。

水（１００ゴ）を残渣に加えかつ得られた固体を濾過に
より捕集しかつ乾燥させると、エチル２−（３゜４−ジ
クロルベンジル）−８−エトキシ−１゜２−ゾヒげロー
１−オキソフタラジン−４−イルアセテート（０，５／
　）が得られた。

例４６ ［化７セチル＜１部ｍｔ＞を攪拌メタノール（１５０ｆ
ｆｉ／）に加えてメタノール及び酢酸メチル中の塩化水
素の溶液を生成した。２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸（２，１！ｌ）をこの溶液に加えかつ混
合物を還流下に１８時間加熱し、その後室温に冷起した
。

晶出した固体を濾取しかつメタノールから再結晶させる
とメチル２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒＰロー１−オキソフタラジン−４−イルア
セテート（１，４，９）、融点１５１〜１５３℃が得ら
れた。

例４７ ナトリウムメトキシＶ（メタノール中の１．０モルの溶
液２５ゴ）の溶液をメタノール（、３００ｄ）中の２−
（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（９，８７
１りの溶液に加えかつこの混合物をその沸点まで加熱し
た。メタノールを沸騰除去して混合物の容量を約１００
ｄにした。インゾロパノール（１５０ｍ）を加え、次に
ベトロールを加えて混合物を丁度不透明であるようにし
た。混合物を室温に冷却させた。形成した固体を、濾取
し、トルエン（２×４００　ａｔ　）　テ蒸発すセ、エ
ーテル（３００ａｕ）で洗浄することによりナトリウム
２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−
ゾヒｒロー１−オキソフタラジン−４−イルアセテ−）
　（６，５ｇ）、融点２４４〜２４７°Ｃが得られた。

例４８（すべての部は重量部である） ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（５０
部〕、ラクトース（２７部）及びトウモロコシ澱粉（２
０部）の混合物を完全に攪拌しかつトウモロコシ澱粉（
２部）と水（４０部）から形成したペーストを加えかつ
完全に混合した。生成物を１６メツシユの篩を通し、そ
の後６０°Ｃで乾燥させかつ２ｏメツシユの篩を通した
。ステアリン酸マグネシウム（１部）を得られた顆粒に
加えかつ全体を常法に圧縮し、活性成分１０，２０．５
０及び１００ｍ１を含有しかつ治療に際して経口投与に
好適な錠剤に成形した。

同じ方法を用いて、但し活性成分を例えば前記の実施例
のいずれか１つに記載したような本発明による任意の他
の化合物又はその塩に代えて、活性成分１０，２０，５
０及び１００■を含有する錠剤が得られる。

例４９ この実施例により１式を有する代表的なフタラジ／−４
−イル酢酸の酵素アルドースリダクターゼの抑制剤とし
ての生体内活性を示す。

（ａ）　　雄ラット〔１１０〜１３０ｇ、アルダーリイ
・パーク（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　、”１種、特
別な病原体を有していない〕を公知方法でストレプトシ
トシンを投与することにより糖尿病にしかつ６匹の群に
試験化合物を５日間毎日経口投与した。

動物を殺しかつその水晶体及び坐骨神経を創出した。こ
の組織試料の重量を測定しかつ炭水化物を、内部標準と
して役立つようｌこ公知量のα−メチルＤ−マンノシげ
を加えた水と沸騰させることにより抽出した。蛋白質を
サモイギ（Ｓａｍｏｙｇｉ著、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　”、４１巻、６６７頁、１９４５年〕の方法Ｅ
こより除去しかつ蛋白質不音溶液を凍結乾燥した。残渣
炭水化物をベントリー及びその他（Ｂｅｎｔ１８７　ｅ
ｔ　ａｌｉａ共著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　”　、１１巻、１４頁、１
９６３年）の方法を適用して相応するポリトリメチルジ
ノル誘導体に変換しかつ残留ソルビトールレベルヲ２．
５％５ｇ−５２カラムの気液クロマトグラフィーにより
１８５°Ｃで測定した。生体内のアルドースリダクター
ゼの抑制は投与した糖尿病ラット群からの組織中の残留
ソルビトールレベルを未投与の糖尿病ラット群のそれと
を比較評価した。

この試験を″′５日間試験”とする。

場合により、この方法を変更することができる。ストレ
プトシトシン誘発場尿病ラット６匹の群に毎日試験化合
物を２日間投与した。最終投与から２〜４時間後、動物
を殺しかつ坐骨神経を切除し、残留ツルげトールレベル
について前記のように評価した。

この試験を″２日間試験”とする。

これらの方法のいずれかを用いると、代表的な１式の化
合物は坐骨神経ソルビトールレベルに対して次の作用効
果を有していた： 注＝４＃坐骨神経ソルビトールレベルを対照の未投与糖
尿病うツｈ（ｐ＜０．１）のそれと比較した減少チ ＋Ｘ：Ｓ 比較する際に、公知の化合物１−ベンジル−１，２−ジ
ヒｒロー１−オキソフタラジン−４−イル酢酸囚及び１
−（２−ピリド−２−イルエチル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（ロ）は坐骨神
経ソルビトールレベルに関して各々の場合に未投与の糖
尿病対照動物のレベルと比較して次の効果を示す二人：
５日間試験において２００Ｉｎ９／にノで７％減少（不
十分）； Ｂ：２日間試験において１００１ｎ９／Ｘ：Ｖで１４チ
上昇（不十分）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はヒドロキシ基又はＣ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ基であり； ベンゼン環Ａの置換基Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾
   ５は次の組合せのいずれか１つから選択され： ａ）Ｒ＾２は弗素であり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４
   は塩素、臭素又は沃素であり、かつＲ＾５は水素又はハ
   ロゲンである； ｂ）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は水素でありかつＲ＾４
   は臭素又は沃素である； ｃ）Ｒ＾２は水素又は弗素であり、Ｒ＾３及びＲ＾５は
   同じか又は異なるハロゲンでありかつＲ＾４は水素であ
   る； ｄ）Ｒ＾２は水素又は弗素であり、Ｒ＾３及びＲ＾４は
   同じか又は異なるハロゲンでありかつＲ＾５は水素であ
   る；及び ｅ）Ｒ＾２は水素であり、Ｒ＾３及びＲ＾５は各々独立
   に弗素又は塩素でありかつＲ＾４は塩素、臭素又は沃素
   である； ベンゼン環ＢのＲ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は各々独立に
   水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基及びＣ＿
   １＿〜＿４−アルコキシ基から選択され、但しが、Ｒ＾
   ７及びＲ＾８少なくとも１つは水素であり；かつ Ｘは酸素である〕を有する化合物又はその製薬的に許容
   される塩を含有して成る糖尿病合併症用組成物。 ２、 I 式においてＲ＿１がヒドロキシ基であり、ベン
   ゼン環Ａが４−ブロムフェニル、２−フルオル−４−ブ
   ロムフェニル、２−フルオル−４−クロルフェニル、２
   −フルオル−４−ヨードフェニル、６−クロル−４−ブ
   ロムフェニル、３，４−ジクロルフェニル、３，４−ジ
   ブロムフェニル及び３，５−ジブロムフェニルより選択
   され、ベンゼン環Ｂが未置換であるか又は６−又は７−
   位に弗素、塩素、メトキシ基又はメチル基を有し、かつ
   Ｘが酸素である化合物又はその製薬的に許容される塩を
   含有して成る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，
   ２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジン−４−イル酢酸
   又はその製薬的に許容される塩ケ含有して成る特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の組成物。 ４、製薬的に許容される稀釈剤又は賦形剤を一緒に含有
   して成る特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれ
   か１項記載の組成物。 ５、錠剤、カプセル剤、懸濁液又は溶液のような経口投
   与に好適な形状である特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれか１項記載の組成物。